數(shù)字化個性化骨增量在口腔種植中的研究進展*

孫曉迪 張 健

種植區(qū)骨量不足是影響種植修復效果的關(guān)鍵因素。據(jù)統(tǒng)計,＞50%的種植患者需要在種植體植入前和種植體植入過程中進行骨增量手術(shù)［1-3］。目前臨床中常用的骨增量方法有多種,包括引導骨再生（GBR）、骨劈開、上頜竇提升、牽張成骨、塊狀骨移植等［4］。然而,傳統(tǒng)的骨增量手術(shù)主要依靠術(shù)者經(jīng)驗完成,操作復雜,不易控制,難以保證較高的精度。

近年來,數(shù)字化技術(shù)在生物醫(yī)學領(lǐng)域開辟了新的應用,在口腔種植領(lǐng)域中已廣泛應用于患者信息采集、術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中導板（導航）引導種植體植入、數(shù)字化修復設計及制作等過程。然而,種植過程中的數(shù)字化骨增量的應用相對薄弱,精準的數(shù)字化、個性化骨重建已成為臨床治療的新目標。數(shù)字化、個性化骨增量即利用錐形束計算機斷層掃描技術(shù)（CBCT）重建骨缺損的三維影像,將其導入計算機輔助設計（CAD）軟件進行術(shù)前骨增量移植物的虛擬重建,最后將設計好的虛擬移植物利用3D打印技術(shù)或CAD/CAM切削技術(shù)制作完成并用于臨床［5,6］。本文就數(shù)字化在個性化骨重建方面的研究進展做一綜述。

1.數(shù)字化、個性化骨增量的必要性和優(yōu)勢

傳統(tǒng)的骨增量手術(shù)需要術(shù)者具有較高的臨床技能和豐富的經(jīng)驗,操作復雜,不易控制,難以保證較高的精度［7］。GBR是骨增量中最常用的術(shù)式,但是常常因為屏障膜的剛性和空間維持力不足導致骨移植物的塌陷,影響骨增量的效果［4,8］。自體骨移植是骨增量的金標準,然而手術(shù)需要開辟第二術(shù)區(qū)、需要手動修整骨塊、需要顆粒狀移植物填充間隙,導致手術(shù)耗時長,患者較強的不適高感,且高度依賴臨床醫(yī)生的技能和經(jīng)驗,并發(fā)癥風險［6］。據(jù)統(tǒng)計30%的并發(fā)癥（包括供骨區(qū)的疼痛、感染、血腫等）的發(fā)生與自體骨移植有關(guān)［9］。CBCT、數(shù)字化制造等技術(shù)的發(fā)展使得數(shù)字化工作流程逐步成為口腔種植臨床的常規(guī)。術(shù)前做好個性化骨移植物的準備，可以減少手術(shù)時間、提高骨增量的精準性，這一優(yōu)勢具有很強的吸引力，并有潛力成為種植臨床實踐的一部分。

隨著數(shù)字化技術(shù)的發(fā)展，將現(xiàn)代圖像采集技術(shù)與三維重建軟件相結(jié)合，利用CAD/CAM和3D打印技術(shù)進行牙槽骨的個性化重建和骨移植物的加工制作，可以為患者和臨床醫(yī)生帶來以下優(yōu)勢［10］;1）詳細的術(shù)前規(guī)劃及預期結(jié)果的虛擬評估；2）具有最佳匹配性、精確性及穩(wěn)定性的個性化骨移植物；3）縮短手術(shù)時間，降低并發(fā)癥；4）減少患者不適感，提高患者整體體驗；5）臨床醫(yī)生可根據(jù)患者具體情況，個性化選擇骨移植物材料。

2.數(shù)字化、個性化骨移植物可選的材料

2.1 可降解的聚合物 用于臨床的可降解聚合物分為天然聚合物和人工合成聚合物。天然聚合物主要包括膠原蛋白（及其水解產(chǎn)物明膠)、殼聚糖、海藻酸鹽［11］。合成聚合物主要包括聚己內(nèi)酯（PCL)、聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA）及其共聚物聚乳酸-羥基乙酸（PLGA)［9,11］。

天然聚合物因具有良好的生物相容性、良好的親水性、可增強周圍環(huán)境內(nèi)細胞的相互作用及細胞識別性能，成為臨床中廣泛使用的生物材料［12］。盡管這些天然聚合物具有良好的生物學特性，但是它們?nèi)狈ι锘钚浴C械強度低、降解速度快使其在骨組織工程中的應用受到限制［13,14］。為了克服以上不足，根據(jù)使用區(qū)域承重的不同，它們通常與生物活性材料（如生物陶瓷）或者其他機械強度高的材料聯(lián)合應用［15］。PCL具有良好的生物相容性、機械穩(wěn)定性、降解速度慢，是目前臨床中應用最廣泛的合成聚合物。然而，PCL本質(zhì)上是疏水性的，這導致它具有較差的細胞親和力。因此，PCL通常與生物陶瓷結(jié)合使用，生物陶瓷增強了構(gòu)建物的生物活性［11］。

2.2 生物陶瓷 生物陶瓷是具有良好的生物相容性和降解性的無機生物材料，其中包括磷酸鈣生物陶瓷和生物活性玻璃［11］。磷酸鈣生物陶瓷主要包括羥基磷灰石（HA）、磷酸三鈣（TCP）和雙相磷酸鈣（BCP，即70%β-TCP和30% HA），它們具有良好的可塑性、生物相容性、生物活性、親水性及與天然無機骨相似的骨傳導性甚至潛在的骨誘導性，作為骨填充材料在牙科領(lǐng)域的應用已經(jīng)得到了很好的證明［16］?？谇慌R床中應用的特殊類型的生物活性玻璃稱為45S5生物玻璃，具有與骨小梁和皮質(zhì)骨相似的抗壓強度，其暴露于體液時表面形成一層可與骨形成良好結(jié)合的磷酸鈣，并且在細胞遷移和增殖方面也顯示出良好的性能［9,17,18］。

2.3 天然骨 無論是在宏觀還是微觀層面上，最具活力和生物活性的支架材料都是含有天然骨骼成分尤其是人類骨骼成分的天然無機骨基質(zhì)［9］?？焖俪尚图夹g(shù)在這類支架的構(gòu)建中產(chǎn)生了飛躍［9］。

2.4 金屬 金屬生物材料以其優(yōu)異的力學性能被廣泛應用于牙科和骨科領(lǐng)域。在這類生物材料中，鈦和鈦合金因其高度的生物相容性、適當?shù)臋C械支撐和彈性成為骨重建中應用最多的金屬材料［19］。然而，鈦和鈦合金的生物不可降解性導致在骨增量中需要二次手術(shù)取出，降低了患者滿意度，增加了醫(yī)療成本。

3.數(shù)字化、個性化骨增量現(xiàn)狀

數(shù)字化加工制造的技術(shù)分為兩種類型：減法制造和加法制造。應用于數(shù)字化骨移植物制造的技術(shù)主要是CAD/CAM和3D打印。CAD/CAM是一種減法技術(shù)，即從初始塊狀物減去材料得到所需形狀的產(chǎn)品。3D打印是一種加法技術(shù)，即將原材料以一層一層地疊加的方式構(gòu)建出所需形狀的產(chǎn)品。目前，在骨移植物制造領(lǐng)域二者的研究及應用現(xiàn)狀如下：

3.1 CAD/CAM在個性化骨增量中的應用CAD/CAM技術(shù)可實現(xiàn)骨移植物形狀和表面形貌的定制，但其內(nèi)部結(jié)構(gòu)不能定制，浪費材料較多，其優(yōu)勢在于材料應用上較為廣泛，包括同種異體骨、異種骨和異質(zhì)骨［10］。

早在1994年，Eufinger等利用CAD/CAM技術(shù)研磨了帶齒的干骨塊，制作了用于onlay植骨的塊狀骨模型［20］。該研究是CAD/CAM技術(shù)用于個性化骨重建的初始，其目的是體外評估需要移植骨塊的大小及形態(tài)。2013年，Schlee 等研磨同種異體的脛骨頭用于患者下頜后牙區(qū)的個性化骨增量，6個月后成功植入種植體［21］。天然骨中除了同種異體骨以外，異種骨（如牛源）在CAD/CAM個性化骨增量中也取得了良好的臨床效果［22］。在異質(zhì)骨方面，F(xiàn)igliuzzi［23］和Mangano［24］用CAD/CAM技術(shù)研磨珊瑚來源的多孔羥基磷灰石塊，分別用于下頜后牙區(qū)和上頜竇的個性化骨增量，明顯縮短了手術(shù)時間。Mangano也研磨了雙相磷酸鈣塊用于下頜前牙區(qū)個性化骨增量，術(shù)中用富含生長因子的血小板（PRGF）促進骨形成［25］。一年后，該病例進行組織學檢查顯示成熟的骨改建、新形成的骨小梁和殘存的雙相磷酸鈣顆粒［25］。同樣，CAD/CAM研磨雙相磷酸鈣塊制作個性化水平和/或垂直骨移植物用于15個病例，8個月后評估顯示垂直和水平骨增加分別是2.1±0.9 mm和3.0±1.0 mm［6］。

目前，CAD/CAM技術(shù)制造的個性化骨移植物已經(jīng)用于臨床病例，并取得了成功的結(jié)果。CAD/CAM技術(shù)生產(chǎn)的同種異體塊移植物已在美國上市，但是目前估計需要6周的交付時間，且與其他商用的非個性化骨移植物相比，成本要高得多［10］。同時，移植物的長期穩(wěn)定性也需進一步的觀察。

3.2 3D打印在個性化骨增量中的應用 在個性化骨移植物制作方面，3D打印技術(shù)的應用主要有3種方式：1）輔助制作個性化骨移植物；2）制作骨移植物的個性化屏障膜；3）直接制作個性化骨移植物。3D打印技術(shù)與CAD/CAM技術(shù)相比，其優(yōu)勢在于可定制移植物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，可調(diào)整材料比例及結(jié)構(gòu)優(yōu)化移植物的物理及生物性能，且浪費材料最?。?0］。

3.2.1 3D打印骨缺損模型 在傳統(tǒng)的塊狀骨移植過程中，修整骨塊的外形使其適應受骨區(qū)輪廓需要花費大量的時間。若術(shù)前預制好骨塊外形，術(shù)中臨床醫(yī)生只需將無菌骨塊固定于受骨區(qū)域即可。Jacotti［26］和Venet［27］利用3D打印技術(shù)制作了骨缺損部位模型，術(shù)前手動研磨同種異質(zhì)骨塊，使其外形匹配模型缺損區(qū)輪廓。該技術(shù)減少了手術(shù)時間，獲得了良好的臨床效果。

3.2.2 3D打印骨重建導板 在傳統(tǒng)的自體塊狀骨移植過程中（包括大面積的頜骨重建），取出的骨塊與缺損區(qū)難以達到預期的匹配，需要手動調(diào)整骨塊大小及形態(tài)，導致手術(shù)時間延長，手術(shù)精準性及治療效果不理想。利用數(shù)字化的術(shù)前虛擬設計及3D打印技術(shù)可以根據(jù)缺損區(qū)的需要制作取骨/截骨導板，從而精準地獲取所需骨塊。Schepers等［28］利用虛擬設計及3D打印技術(shù)，術(shù)前設計截骨導板用于腓骨供區(qū)骨塊的精準獲取，實現(xiàn)了頜骨缺損的骨重建。

3.2.3 3D打印個性化鈦網(wǎng) 鈦網(wǎng)具有良好的生物相容性和空間維持能力在種植領(lǐng)域的骨增量手術(shù)中得到青睞，但是傳統(tǒng)的鈦網(wǎng)需要術(shù)中修整、彎曲以適應骨增量的輪廓，這延長了手術(shù)時間。同時，傳統(tǒng)鈦網(wǎng)無法完全貼合牙槽骨形態(tài)，易導致粘膜損傷、鈦網(wǎng)暴露等并發(fā)癥。Sumida等比較了個性化鈦網(wǎng)與傳統(tǒng)鈦網(wǎng)作為屏障膜用于骨增量手術(shù)的效果，結(jié)果顯示個性化鈦網(wǎng)明顯縮短了手術(shù)時間、降低了鈦網(wǎng)暴露風險［29］。

3.2.4 3D打印個性化骨移植物 目前，3D打印個性化骨移植物的研究僅限于動物研究。Mangano等［30］以雙相磷酸鈣為原料通過3D打印技術(shù)制作了羊的個性化上頜竇骨移植物，植入后的第45天、90天時進行分析。結(jié)果表明，骨移植物與竇腔完全融合，新骨隨著時間從移植物邊緣向中心增加。另一項動物研究比較了自體骨塊與3D打印無水磷酸氫鈣塊的垂直骨增量效果，發(fā)現(xiàn)二者在骨高度增加方面無顯著性差異，但是3D打印骨塊殘余骨體積較多［31］。后續(xù)比較了3 mm與4 mm高度的3D打印骨塊，結(jié)果顯示分別有40%和37%的骨形成，50%和55%的骨殘留［32］。Bae 等將PCL、TCP、BMP-2（骨形成蛋白2）等多種材料混合，通過3D打印制作的骨移植物植入動物骨缺損區(qū)，得到了良好的成骨效果［33］。這些研究說明3D打印的個性化骨移植物有潛力替代自體骨塊移植，但要轉(zhuǎn)化為臨床現(xiàn)實還有許多工作要做。

4.展望

在種植外科中，成功的骨增量需要移植物與受骨區(qū)間無縫接觸、良好的穩(wěn)定性及血管化［6,23,34］。個性化骨增量對患者和醫(yī)生有強烈的吸引力，它可以與受骨區(qū)達到完美擬合，獲得良好的吻合度和穩(wěn)定性。但是，較差的血管生成可能導致局部壞死和失敗，移植物越大，血管生成越困難。目前，個性化骨增量的研究處于初級階段，促進血管化問題將成為未來的挑戰(zhàn)。通過優(yōu)化生物材料的性能、植入生長因子/干細胞/干細胞來源的外泌體等組織工程技術(shù)或許將為解決這一問題提供可能。由于個性化骨增量顯著的潛在優(yōu)勢和良好的臨床前景，可以預見，隨著研究的深入，數(shù)字化、個性化移植物將被廣泛用于臨床，將成為骨增量的未來。