利培酮在治療精神分裂癥中的研究進展

任政羽，何雨晨，薛慧琴，劉 爽

（天津大學醫(yī)學工程與轉化醫(yī)學研究院，天津 300072）

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是精神科最常見的精神疾病之一，截止目前該病的病因尚不明確，多在青壯年緩慢或亞急性起病，臨床上常表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動的不協(xié)調，發(fā)病率約占世界人口1%。

精神分裂癥的核心癥狀群主要包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能障礙。當前，臨床上對精神分裂癥幾種核心癥狀的治療手段仍以藥物治療為主。自從1952年第一種抗精神病藥物氯丙嗪問世以來，一大批藥物陸續(xù)被研制并成功投入到臨床治療中。其中最具代表性的包括第一代抗精神病藥物和第二代抗精神病藥物兩類，其中：①第一代抗精神病藥物，又稱經(jīng)典抗精神病藥物（typical antipsychotics），主要包括：氯丙嗪（chlorpromazine）、奮乃靜（perphenazine）、氟哌啶醇（haloperidol）和氟哌利多（droperidol）等，這類藥物的特點在于通過阻斷多巴胺D2受體來發(fā)揮治療效果；②第二代抗精神病藥物，又稱非經(jīng)典抗精神病藥物（atypica antipsychotics），主要包括：氯氮平（clozapine）、利培酮（risperidone）、 奧 氮 平 （olanzapine） 和 阿 立 哌 唑（aripiprazole）等，此類藥物則通過阻斷5-羥色胺受體和多巴胺受體進行治療。盡管兩類藥物均可以在一定程度上達到治療效果，但仍存在一些差別，例如第一代藥物主要針對改善精神分裂癥的陽性癥狀，對陰性癥狀幾乎不起作用，且存在較大的副作用；而第二代藥物對于精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有較好的療效，副作用也較小，因此臨床上得到了廣泛的臨床應用。

在數(shù)量眾多的抗精神病藥物中，利培酮對精神分裂癥陽性、陰性癥狀及認知障礙的治療效果已在臨床上得到廣泛證實。由于其獨特的中樞藥理作用，以及較少的錐體外系副反應、良好的耐受性、明確的合宜劑量等優(yōu)點，該藥物近年來逐漸成為臨床上應用最廣泛的抗精神病藥物之一。本文就利培酮單獨用藥和聯(lián)合用藥綜述利培酮在治療精神分裂癥中的研究進展，供臨床參考。

1 抗精神分裂癥藥物使用現(xiàn)狀

目前，藥物治療主要包括單藥治療和聯(lián)合用藥兩種方式，臨床上仍以單藥治療為主要治療方式。2004年美國心理學會（The American Psychological Association，APA）出版的第2版精神分裂癥治療指南中明確指出：無論是處于精神分裂癥的急性期還是穩(wěn)定期，都推薦使用一種藥物進行治療，特殊情況下可以合并其他藥物治療，例如患者存在強迫行為或情緒低落時可以服用抗抑郁藥。隨后，世界生物精神病學會（World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP，2013）和英國衛(wèi)生和臨床技術優(yōu)化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE，2014）也提倡對于精神分裂癥患者給予單一用藥治療。

然而，在很多情況下，精神分裂癥患者僅接受一種藥物治療并不能起到良好的效果。在治療精神分裂癥陰性癥狀方面，尚未發(fā)現(xiàn)一種藥物的療效特別顯著，因此聯(lián)合用藥已成為近年來臨床研究的重點，越來越多的醫(yī)生傾向于給患者同時開具不同的藥物，以謀求治療效果的最大化。相比于單一用藥，聯(lián)合用藥可以在一定程度上降低單一藥物的使用劑量，其副作用也隨之降低。通常的使用方式是將第一代與第二代藥物，或高效價與低效價藥物聯(lián)合使用?？紤]到兩種效價藥物的特點正好相反，即低效價藥物對D2受體的阻斷作用較差，因此需要較高劑量，而且鎮(zhèn)靜作用較大；而高效價藥物對D2受體有很強的阻斷作用，所需劑量較少，且鎮(zhèn)靜作用較小，但是會產生較嚴重的錐體外系副反應（extrapyramidal symptoms，EPS），因此，通過將低效價藥物（氯丙嗪、氯氮平等）與高效價藥物（利培酮等）聯(lián)合使用，能夠達到提高療效，降低不良反應的效果，有助于患者康復。近年來，聯(lián)合用藥已經(jīng)得到了廣泛重視。有研究表明，臨床上有70%的患者采取聯(lián)合用藥［1］。

利培酮是繼氯氮平之后第二個被美國食品和藥物管理局批準用于治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥物，屬于苯丙異噁唑衍生物類化合物，對5-羥色胺2A受體和多巴胺受體有拮抗作用，能夠降低5-羥色胺活性，增加多巴胺在腦內的傳遞。其是臨床使用最廣泛的非典型抗精神病藥物之一。

2 利培酮單藥治療精神分裂癥

2.1利培酮的常用方式——口服自利培酮誕生以來，國內外對利培酮做了大量臨床研究，其療效及安全性已經(jīng)被廣泛證實。1997年Rossi等［2］的研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受了4周利培酮治療，并進行了為期6個月的隨訪后，其陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評定的陰性和陽性癥狀均得到明顯改善。

然而，除了陽性癥狀和陰性癥狀外，認知功能障礙在精神分裂癥患者的臨床評估和治療中同樣占有重要地位，研究表明，精神分裂癥患者在社會認知方面存在一定障礙［3］。該障礙主要涉及執(zhí)行功能、知覺和運動加工、注意力、警覺、言語學習、記憶等方面。其中，執(zhí)行功能是一種高級認知功能，包括注意調節(jié)、問題解決、工作記憶、認知靈活性等。為了探究精神分裂癥患者的人際交往能力，研究者通過互動探戈游戲等社會行為測量對比了利培酮和三氟拉嗪的治療效果，在研究中將24例精神分裂癥患者隨機分為實驗組（n=12）和對照組（n=12），實驗周期3個月，實驗組接受利培酮治療（4.42 mg/d），對照組接受三氟拉嗪治療（9.83 mg/d），兩組被試進行兩兩配對的探戈游戲，這是一種標準化的二元益智游戲，用于引出表面有效的社會行為，這些行為可以在合作互動的背景下得到可靠測量，游戲結束后立即測量他們對游戲伙伴的人際信任和社交拒絕，結果顯示：對照組更容易違反游戲規(guī)則，合作行為較少，人際信任水平較低，實驗組在總體癥狀水平、執(zhí)行功能、社會支持、合作行為和人際信任等方面都得到顯著改善，藥物安全性良好［4］。為了進一步探究利培酮對精神分裂癥患者認知功能的影響，有研究者[5］曾對比利培酮和典型抗精神病藥物的治療效果，將56例精神分裂癥患者分為實驗組（n=28）和其他藥物組（n=28），將健康被試定為正常對照組（n=28），治療周期12周，實驗組接受利培酮治療［平均劑量（4±1.5）mg/d］，典型藥物組分別接受氟哌啶醇（n=12）、氟奮乃靜（n=8）、氯丙嗪（n=6）、三氟拉嗪（n=2）治療，平均氯丙嗪當量為（502.0±198.3） mg/d； 用 陽 性 和 陰 性 癥 狀 量 表（PANSS）、人際知覺任務-15（IPT-15）和威斯康星卡片分類測驗（WCST）在基線、治療4周和12周后對患者進行評分，結果顯示利培酮和典型抗精神病藥物均能導致執(zhí)行功能的改善，但服用利培酮的患者改善更加顯著，被試對藥物未見明顯不良反應。此外，該研究還證實了，單一服用利培酮對患者社會認知功能的改善作用。

2.2利培酮的新型應用方式——長效注射為了達到良好的藥物治療效果，患者有時需要連續(xù)口服抗精神病藥物來防止復發(fā)，但是在使用藥物時可能會面臨藥物依從性較差的問題。有研究發(fā)現(xiàn)在首月治療中，60%～85%的患者的藥物依從性較好，到治療第6個月時，應答率則下降到50%（Llorca P，2008）。由此，藥物的長效注射方法（long-acting injection，LAI）便應運而生，這是克服藥物依從性差的潛在解決方案，該方法與口服抗精神病藥物（oral antipsychotics，OAP）等效物具有相同特性，且具有更令人滿意的生物利用度和較的低不良反應風險。

臨床上，利培酮長效注射（risperidone long-acting injection，RLAI）已經(jīng)取得了良好治療效果。在近期的一項研究中，研究者比較了口服抗精神病藥物與利培酮長效注射的治療效果，對21例精神分裂癥患者進行利培酮長效注射（實驗組），并對比11例口服抗精神病藥物的患者（對照組），實驗組的被試分別注射利培酮（100 mg/d）、奧氮平帕莫酸（535 mg/d）、帕利哌酮棕櫚酸（115 mg/d），對照組被試口服藥物，其中：帕利哌酮（n=2，6 mg/d）、利培酮（n=2，6 mg/d）、氨磺必利（n=1，800 mg/d）、氯氮平（n=1，150 mg/d）、齊拉西酮（n=1，120 mg/d）、舒必利（n=1，600 mg/d）、阿立哌唑（n=1，30 mg/d）、氟哌啶醇（n=1，10 mg/d）、喹硫平（n=1，400 mg/d）；對兩組被試進行長達1年的隨訪，在基線、6個月和12個月時用PANSS量表進行評估，結果發(fā)現(xiàn)利培酮長效注射的效果優(yōu)于口服抗精神病藥物，且安全性較好，能提高患者的依從性并降低再住院率[6]。另外，研究人員［7］發(fā)現(xiàn)利培酮長效注射可以有效治療多巴胺超敏性精神?。╠opamine hypersensitivity psychosis，DSP）——這是患者停止服藥后可能出現(xiàn)的一種反彈性精神病。在進一步的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了利培酮長效注射對精神分裂癥認知障礙有一定治療效果，這項研究將被試分為實驗組（n=16）和對照組（n=14），實驗組被試入組前均口服利培酮至少3個月，之后轉換為長效注射，初始注射劑量為25 mg/d，之后根據(jù)臨床癥狀調整，對照組被試始終口服利培酮（12 mg/d）；在轉換前和轉換24周后，被試接受精神分裂癥認知簡評（BACS-J）和陽性與陰性癥狀量表（PANSS）測試，從結果來看，利培酮長效注射更能改善患者的言語能力——特別是言語記憶能力，實驗也表明利培酮長效注射安全可靠［8］?？傊?，利培酮長效注射有望成為治療精神分裂癥的一種有效方法。

2.3 利培酮與其他抗精神病藥物的比較 除了利培酮藥物的應用方式，臨床上還對比了其與不同藥物之間的療效。氯氮平作為非典型抗精神病藥物的代表，有研究對比分析其與利培酮對精神分裂癥的治療效果，將70例被試隨機分為實驗組（n=38）和對照組（n=32），實驗組給予利培酮治療（初始劑量1 mg/d，根據(jù)需要增加，范圍4～6 mg/d），對照組給予氯氮平治療（100mg/d，根據(jù)需要增加，范圍350～550 mg/d），實驗周期10周，通過陽性和陰性癥狀量表（PANSS）和卡爾加里精神分裂癥抑郁量表（CDSS）評定療效，結果表明利培酮能夠有效改善患者的臨床癥狀，其臨床有效率顯著高于氯氮平，且利培酮組的炎癥因子水平下降程度相對更佳，兩組患者在治療前均進行藥物耐受性試驗，未觀察到任何過敏反應［9］。除了氯氮平，也有研究對比分析了阿立哌唑和奧氮平與利培酮對首發(fā)精神分裂癥（first episode schizophrenia，F(xiàn)ES）患者的治療效果，將 498 例患者分為實驗組（n=165）和對照組（n=333），實驗組接受利培酮治療（3～6 mg/d），一部分對照組接受奧氮平治療（10～25 mg/d），另一部分對照組接受阿立哌唑治療（15～30 mg/d），實驗為期8周，結果表明以上3種藥物都可以改善首發(fā)患者的癥狀，然而利培酮的治療效果更好，其在PANSS總分上優(yōu)于奧氮平和阿立哌唑，在陽性癥狀上優(yōu)于阿立哌唑，幾種藥物安全性和依從性均良好［10］。

2.4 利培酮治療效果的腦影像觀察 在近些年對利培酮療效的研究中，有一些研究者利用腦影像技術對服用利培酮的精神分裂癥患者進行觀察。在精神分裂癥的一系列癥狀中，特別是陽性和陰性癥狀，可能會受到默認模式網(wǎng)絡（DMN）的連接或活動受損的影響。默認模式網(wǎng)絡通常由一組大腦區(qū)域組成，如后內側皮質（PMC）、腹側扣帶回/內側前額葉皮質（MPFC）、角回和內側顳葉皮質，這些區(qū)域與自我參照和反思活動有關，如內部言語、心理成像和心理理論等后內側皮質是默認模式網(wǎng)絡的重要節(jié)點。從解剖學上講，后內側皮質由楔前、扣帶后皮質（PCC）和脾后皮質（RSC）組成，其中扣帶回皮質和多巴胺有密切聯(lián)系，可能是利培酮治療的一個靶點。

研究者對42例精神分裂癥患者進行8周的利培酮治療，初始日劑量為1～2 mg，采用慢滴定法。第1周后，每隔1周增加一次劑量，直到患者好轉。對于第4周后反應不好的受試者，允許他們達到最大劑量6 mg/d。每周進行臨床訪談，評價利培酮的療效和安全性。治療8周后無嚴重不良反應發(fā)生。在基線時評估患者的癥狀嚴重程度，并使用PANSS進行隨訪，結果發(fā)現(xiàn)，后扣帶回皮質（PCC），與雙側丘腦和左側舌回（LG）的功能連接增強。相關分析顯示PCC-LG連接性縱向變化與癥狀改善呈正相關。后內側皮質（PMC）對抗精神病藥物治療的反應是異質性的，表明利培酮恢復了精神分裂癥患者扣帶后皮質（PCC）的功能連通性[11]。

關于利培酮用于治療精神分裂癥的腦部作用機理，目前尚未得到一致性結論。有研究者提出了精神分裂癥的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived nutrient factor，BDNF）假說，認為 BDNF 在神經(jīng)生長、分化、修復中起了重要作用，這可能與精神分裂癥患者臨床癥狀中神經(jīng)元發(fā)育異常有關［12］，而抗精神病藥物可以在一定程度上促進BDNF因子的水平，例如利培酮及帕利哌酮均可以影響B(tài)DNF因子。為了驗證這兩種藥物的作用機制，有研究曾比較過利培酮及帕利哌酮治療前后患者的BDNF水平、N 400潛伏期以及PANSS評分，研究將被試分為利培酮組和帕拉哌酮組，分別治療12周，所有被試在治療第1天和第12周接受BDNF水平、N 400和陽性陰性綜合征（PANSS）評估，其中接受BDNF水平的測量時，由肘部抽取10 ml空腹靜脈血，將血樣以3 000 r/min離心20 min，收集血清并儲存在-20℃下進行測量，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測BDNF水平，最低靈敏度為0.1 μg/L，采用同批試劑盒檢測；測量N 400時，采用ERP儀器，所有參與者必須保持清醒，根據(jù)國際10/20系統(tǒng)，記錄電極被連接到前部（FZ）、中部（CZ）和頂葉（PZ）區(qū)域，兩葉上的電極作為參考電極，前頂葉（Fpz）位置的電極作為接地電極，離線采集腦電圖（EEG）數(shù)據(jù)，濾波頻帶為0.05～70.00 Hz，交流采樣頻率為500.00 Hz，電極與頭皮之間的阻抗小于5 kΩ，實驗圖像由E-Prime呈現(xiàn)；結果發(fā)現(xiàn)兩組患者在患者的BDNF水平、N 400潛伏期以及PANSS評分均有顯著改善，實驗中4例患者（每組2例）因無法忍受藥物的副作用而在中期退出［13］。

3 利培酮與其他藥物的聯(lián)合應用

除了單一用藥，利培酮與其他藥物的聯(lián)合使用也可以達到治療精神分裂癥的目的。截止目前，聯(lián)合用藥的研究取得了很大進展。

3.1 聯(lián)藥治療精神分裂癥陰性癥狀 精神分裂癥的陰性癥狀，約占23%～26%的患病率，是該病最具挑戰(zhàn)性的方面之一，也是研究人員關注的重點。首發(fā)精神分裂癥患者的抗炎細胞因子和促炎細胞因子水平失衡，抗炎細胞因子明顯減少。抗精神病藥物可以在一定程度上減少促炎細胞因子的表達，即具有一定的抗炎性。在臨床上如果將抗精神病藥物配合抗炎藥物使用，則可以更好地緩解部分癥狀?；诖耍芏嘌芯恐塾趯ふ液线m的抗炎藥物用于精神分裂癥的聯(lián)合治療，比如米諾環(huán)素等。

米諾環(huán)素是一種廣譜抗菌的四環(huán)素類抗生素，具有明顯的抑菌效果。其神經(jīng)保護作用最早見于對亨廷頓氏病小鼠模型的研究，這些模型研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可以延緩疾病的進一步惡化。有研究曾分析利培酮與米諾環(huán)素聯(lián)合治療精神分裂癥的效果，例如，在2018年的一項研究中，研究者評估了米諾環(huán)素與利培酮聯(lián)合使用的療效［14］，75例有陰性癥狀的精神分裂癥患者參加了這項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，被試分成小劑量組（100 mg/d)、大劑量組（200 mg/d）或安慰劑組，實驗療程為3個月；結果發(fā)現(xiàn)治療前后大劑量組的SANS總分和陰性因子分數(shù)差異顯著，血清IL-1β和IL-6水平明顯降低，證明利培酮和米諾環(huán)素聯(lián)合使用可以促進陰性癥狀改善。因此，降低促炎細胞因子可能在精神分裂癥潛在治療機制中發(fā)揮重要作用。

肌肽（Carnosine）是一種廣泛食用的膳食補充劑，在肌肉和神經(jīng)組織等易興奮組織中具有高濃度，有助于精神分裂癥患者受損的細胞抗氧化防御。肌肽可以調節(jié)NMDAR活性，降低谷氨酸水平，抑制谷氨酸釋放，還可以逆轉嗎啡在腹側被蓋區(qū)引起的谷氨酸增加。已經(jīng)有研究表明，精神分裂癥患者的血清丙氨酸水平（l-肌肽的一種成分）與他們的癥狀改善有關。在最近的一項研究中［15］，63例精神分裂癥患者被分配成實驗組和對照組，實驗為期8周，分別接受l-肌肽（2 g/d）或安慰劑，所有參與者在實驗過程中服用利培酮（6 mg/d），采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、錐體外系癥狀評定量表（ESRS）、漢密爾頓抑郁量表（HDRS）對患者進行評定；結果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，肌肽能更好地改善陰性子量表分數(shù)和PANSS總分，但不能改善陽性子量表分數(shù)，有3例被試中途退出實驗，其他被試表現(xiàn)良好。

由于精神分裂癥陰性癥狀具有情緒低落、言語貧乏等特點，有研究曾嘗試將抗抑郁藥與抗精神分裂癥藥物聯(lián)合使用，預期達到改善精神分裂癥陰性癥狀的目的。米氮平是一種典型的抗抑郁藥物，通過α2自體腎上腺素受體和異體腎上腺素受體的拮抗作用，增強去甲腎上腺素能和5-HT1A介導的5-羥色胺能神經(jīng)傳遞［16］。在一項研究中，40例精神分裂癥患者被隨機分為實驗組和對照組，實驗組被試先服用利培酮（初始劑量2 mg/d，第3日增至6 mg/d），之后開始加入米氮平（15 mg/d，第1周末增至30 mg/d），對照組服用安慰劑，實驗為期8周，實驗組有2例中途退出實驗，其余表現(xiàn)良好，經(jīng)過PANSS量表測試，實驗組的陰性癥狀及PANSS總分有顯著改善，提示可以將米氮平作為精神分裂癥陰性癥狀的聯(lián)合治療藥物［17］。

氟伏沙明是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥。在一項研究中，將68例患者分為對照組和實驗組，對照組給予利培酮和比哌立登治療，實驗組在對照組的基礎上加用氟伏沙明。在前兩周，氟伏沙明的劑量為50 mg/d。接下來的6周內，氟伏沙明的劑量變?yōu)?00 mg/d。第8周時，氟伏沙明逐漸終止給藥（6 d）。參與者完成韋氏記憶量表、陽性癥狀評定量表（SAPS）、陰性癥狀評定量表（SANS）和世界衛(wèi)生組織生活質量量表。結果顯示，利培酮聯(lián)合氟伏沙明治療精神分裂癥能明顯改善患者的陰性癥狀，特別是在陰性癥狀的亞域中，實驗組的言語貧乏、注意力缺陷、興趣抑制有顯著改善［18］。

3.2 聯(lián)合用藥治療精神分裂癥認知障礙 認知功能障礙是精神分裂癥的另一種核心癥狀，也是研究者們關注的重點。用來改善精神分裂癥患者認知功能的靶點和策略有很多。七個認知領域被認為是認知治療精神分裂癥患者的分子靶點，包括工作記憶、注意力和警覺性、加工速度、語言和記憶學習、視覺和記憶學習、推理和解決問題以及社會認知等。

美金剛作為一種非選擇性的NMDA受體拮抗劑，最初被用于治療阿爾茲海默癥，因其副作用較少，且對精神分裂癥患者的認知功能和陰性癥狀有積極作用（Kishi T，2013），近年來被認為是治療精神分裂癥的潛在藥物。一項隨機雙盲實驗曾對比了聯(lián)合治療組與單一治療組的療效，研究者讓46例男性精神分裂癥患者先服用3～4周利培酮（4～6 mg/d），之后將被試分為實驗組和對照組，實驗組被試接受美金剛治療（起始劑量5 mg/d，之后遞增至20 mg/d），對照組則每天服用安慰劑膠囊，持續(xù)12周；結果發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合治療第12周時，實驗組陰性癥狀明顯改善；在第6周及第12周均發(fā)現(xiàn)其認知功能得到顯著改善［19］。在最近的一項研究中，Scheafer等測試了6周或24周的美金剛與利培酮聯(lián)合治療精神分裂癥的效果，被試分為急性精神分裂癥組（n=11）和慢性精神分裂癥組（n=13），急性組隨機分為服用美金剛（10 mg/d）和安慰劑，時長6周，隨后采用利培酮單一療法作為急性后治療，劑量可變，直到第24周作為研究終點；慢性組被隨機分為美金剛（10 mg/d）和安慰劑，時長24周，期間被試均接受利培酮（2～8 mg/d）抗精神病藥物治療；該研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在注意力強度、問題解決、言語學習、靈活性等方面均有顯著治療效果，且具有神經(jīng)保護作用，并能夠改善患者的認知功能，此外美金剛聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥的安全性良好［20］。

多奈哌齊是一種非經(jīng)典抗精神病藥物，可以刺激前額葉皮質從而改善認知功能。該藥是乙酰膽堿酯酶抑制劑之一，是一種可逆的抗乙酰膽堿酯酶抑制劑。在近期印度尼西亞的一項研究中，研究者們將多奈哌齊和利培酮進行聯(lián)合使用，并取得了良好效果。研究者將精神分裂癥患者隨機分為兩組，對照組口服固定劑量的利培酮4 mg/d，實驗組從第1周到第6周開始每天額外服用5 mg多奈哌齊，之后增加劑量到10 mg，直到第12周。實驗結束后用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）進行評價，結果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，實驗組被試的認知功能得到了顯著改善［21］。

阿立哌唑是一種較新的非典型抗精神病藥物，對DA能神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調節(jié)作用，是DA遞質的穩(wěn)定劑，與D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力。通過對D2和5-HT1A受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用來產生抗精神分裂癥作用。近年來阿立哌唑和利培酮的聯(lián)合使用取得了良好的效果，在一項研究中，研究人員用隨機數(shù)字表法將82例被試分為實驗組（n=41）和對照組（n=41），對照組患者服用利培酮，起始劑量為口服1 mg/d；兩周后增加到4～6 mg/d；觀察組利培酮用藥同對照組，增加口服阿立哌唑（初始劑量 5 mg/d，2周后增至 15～20 mg/d），實驗持續(xù)6周，比較2組患者的臨床療效、治療前后精神病評定量表（BPRS）評分、陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分、焦慮自評量表（SAS）評分及健康狀況調查簡表（SF-36）評分，結果發(fā)現(xiàn)利培酮聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥效果較好，可有效改善患者的臨床癥狀，且阿立哌唑和利培酮均為較常用的抗精神病藥物，安全性和藥物依從性良好［22］。

4 利培酮治療精神分裂癥的安全性

研究表明，利培酮可以有效改善精神分裂癥患者的妄想、聯(lián)想、幻覺等陽性癥狀和患者情緒遲緩、情緒退縮和抽象思維困難等陰性癥狀，還能改善患者的焦慮、注意力障礙、遲緩等一般精神病理。作為一種有效性較高的抗精神病藥物，利培酮在臨床應用上具有所需劑量較小、副作用較輕、患者依從性較好、錐體外副反應發(fā)生率較低和可用于長期維持治療等優(yōu)點［23］。另外，利培酮具有吸收速度較快、安全性高的特點，患者用藥后1 h即可達到血藥峰濃度，消除半衰期僅為3 h，藥物療效不會受食物影響。盡管該藥物也存在內分泌不良反應，以及焦慮、靜坐不能、急性肌擴張障礙、震顫等副作用，但相對于其他藥物來說，該藥物具有較高的安全性。

截止目前，利培酮已被廣泛應用于急性和慢性精神分裂癥的治療，特別是對陽性和陰性癥狀及其伴發(fā)的情感癥狀有較好療效。然而，目前的藥物治療依然存在一些局限，比如無論哪種藥物，對精神分裂癥陰性癥狀的效果都不能盡如人意，而且可能產生內分泌失調等不良反應。

新一代藥物中第三代抗精神病藥物——以D2受體拮抗劑或5-HT1A受體部分激動劑最具潛力［24］。越來越多的研究者逐漸把目光聚焦于藥物和非藥物治療的聯(lián)合應用，尤其是以經(jīng)顱磁刺激、電休克療法、經(jīng)顱直流電刺激等為代表的物理療法。已有證據(jù)表明，電休克療法（electric shock treatment，ECT）是治療耐藥性和難治性精神分裂癥的有效方法［25］，并且可以有效防止精神分裂癥的復發(fā)。在一項實驗中［26］，接受ECT和利培酮聯(lián)合治療的患者在言語記憶和視覺記憶方面有顯著改善，且復發(fā)率較對照組更低，提示在非藥物與藥物之間的聯(lián)合有很大潛力。

總而言之，利培酮在精神分裂癥的治療中發(fā)揮了不可替代的作用，而且無論是單獨服藥還是搭配不同藥物服用，都有證據(jù)表明對精神分裂癥有一定的治療效果。在目前精神分裂癥的臨床治療中，利培酮依然是值得深入研究的一種藥物。