PARP抑制劑在卵巢癌治療的研究進(jìn)展

張秀梅，徐克耐，李德馨

（天士力控股集團(tuán)有限公司天士力研究院，天津300400）

卵巢癌由三種組織學(xué)亞型組成：上皮性細(xì)胞（90%）、生殖細(xì)胞（5%）和性索間質(zhì)細(xì)胞（5%）。由于卵巢癌篩查缺乏敏感性而不能及時(shí)診斷，上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的婦科疾?。?］。上皮性卵巢癌的組織學(xué)亞型包括高級(jí)別和低級(jí)別的漿液性卵巢癌（75%～80%）、黏液性卵巢癌（3%）、子宮內(nèi)膜樣卵巢癌（10%）和透明細(xì)胞癌（10%）［2］。通常，上皮性卵巢癌被診斷出來(lái)時(shí)已進(jìn)展到晚期并轉(zhuǎn)移至腹腔和其他器官［3］，因此，該疾病的預(yù)后一般很差。目前高級(jí)別上皮性卵巢癌的一線治療包括減瘤手術(shù)，其次是鉑類為基礎(chǔ)的雙重化療。盡管該疾病對(duì)化療敏感，但大多數(shù)患者在最初得以緩解后最終還是會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。根據(jù)隨機(jī)臨床研究顯示無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)且耐受性可接受的試驗(yàn)結(jié)果，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑已經(jīng)被納入上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。奧拉帕利和瑞卡帕尼目前已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌，以及用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，而尼拉帕尼僅用于維持治療。其他較新的藥物，例如他拉唑帕尼和維利帕尼目前尚處于研發(fā)的早期階段。在精準(zhǔn)治療用藥的時(shí)代，BRCA和同源重組缺陷（HRD）狀態(tài)可作為應(yīng)答化療和PARP抑制劑的全新預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物［4］。BRCA1/2基因的胚系突變與癌癥易感性的增加有關(guān)，約占上皮性卵巢癌的14%［5］。這些基因編碼蛋白在通過(guò)同源重組缺陷修復(fù)雙鏈DNA斷裂（DSBs）過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。此外，BRCA1/2的體細(xì)胞突變和表觀遺傳失活已被證明與散發(fā)性卵巢癌相關(guān)［6］。除BRCA1/2外，其他基因也參與了同源重組DNA修復(fù)。從臨床角度來(lái)看，針對(duì)存在同源重組缺陷的胚系BRCA-突變卵巢癌和散發(fā)性卵巢癌，PARP抑制劑均具有療效［7］。從發(fā)現(xiàn)用于PARP抑制的合成致死機(jī)制到監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)PARP抑制劑上市的過(guò)程經(jīng)歷了10年時(shí)間。鑒于在早期治療經(jīng)驗(yàn)中觀察到患者獲益的顯著改善，同時(shí)結(jié)合PARP抑制劑長(zhǎng)期耐受的可能性，該藥物在成為卵巢癌基礎(chǔ)治療藥物方面具有極大潛力，適用范圍遠(yuǎn)超過(guò)BRCA1/2基因突變的腫瘤。本文就PARP抑制劑在卵巢癌治療中的現(xiàn)狀、其作用機(jī)制和突出問(wèn)題，包括耐藥性的演變進(jìn)行綜述，為臨床提供參考。

1PARP抑制劑

PARP抑制劑已經(jīng)改變了BRCA-相關(guān)卵巢癌患者的治療策略［8］。這些藥劑有許多相似之處，但同時(shí)也存在顯著差異，這是基于其化學(xué)結(jié)構(gòu)特征之間的差異［9］。針對(duì)上皮性卵巢癌適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)的所有PARP制劑都是PARP-1和PARP-2抑制劑，而奧拉帕利和瑞卡帕尼則額外抑制PARP-3。此外，瑞卡帕尼還抑制端錨聚合酶-1，這是PARP家族的另一個(gè)成員［10］。目前，其他新型藥物均處于臨床開(kāi)發(fā)中。

2 奧拉帕利

奧拉帕利是針對(duì)卵巢癌開(kāi)發(fā)的PARP酶1、2和3（分別為PARP-1、PARP-2和PARP-3）的第一個(gè)抑制劑。歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）均已批準(zhǔn)該藥品，適用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者（存在BRCA1和BRCA2基因的體細(xì)胞或胚系突變）在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

研究19是一項(xiàng)在鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者中奧拉帕利作為維持治療的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究［11］。無(wú)論是否存在BRCA基因突變，已接受過(guò)二線或二線以上含鉑方案治療并在最近一次鉑類化療后達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者均符合入組條件。該試驗(yàn)入組265例患者，隨機(jī)化分配至奧拉帕利組（劑量400 mg/次，2次/d）或安慰劑組。奧拉帕利組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)［（8.4個(gè)月vs4.8個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.35；95%置信區(qū)間（CI）0.25～0.49；P＜0.001）］。在所有的亞組分析中，該無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的優(yōu)勢(shì)都很突出。按照BRCA突變狀態(tài)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性預(yù)先計(jì)劃分析，結(jié)果顯示與安慰劑相比，奧拉帕利治療的胚系或體細(xì)胞BRCA突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均得到顯著改善［（11.2 個(gè)月vs4.3個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.18；P＜0.000 1）］［12］。然而，有一部分患者即使沒(méi)有BRCA突變，也可能受益于奧拉帕利（7.4個(gè)月vs5.5個(gè)月，HR 0.54；P=0.007 5）。在10%的體細(xì)胞而非胚系BRCA突變患者的亞組分析中，這種無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)勢(shì)也是相似的（體細(xì)胞和胚系BRCA突變風(fēng)險(xiǎn)比分別為 0.23vs0.17）［13］。重要的是，無(wú)論是在 BRCA-突變（HR 0.44；P＜0.001）和非 BRCA-突變（HR 0.64；P＜0.34)患者中，奧拉帕利均延長(zhǎng)了至第二次后續(xù)治療的間期，這表明使用PARP抑制劑治療不會(huì)影響對(duì)后續(xù)化療的敏感性［12］。這一證據(jù)證實(shí)了一種假說(shuō)，即同源重組缺陷和隨之產(chǎn)生的對(duì)鉑類化合物或甚至其他藥物（諸如聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體等損傷DNA的藥物或諸如PARP抑制劑等阻止損傷修復(fù)的藥物）的易感性，取決于BRCA突變以外的各種基因改變［14］。根據(jù)研究19的試驗(yàn)結(jié)果，EMA批準(zhǔn)奧拉帕利適用于在含鉑化療完成后緩解、鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA-突變的高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者的維持治療。

在2014年12月，美國(guó)FDA也批準(zhǔn)了奧拉帕利用于既往已接受三線或三線以上治療、胚系BRCA-突變的高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。該批準(zhǔn)是基于研究42的試驗(yàn)結(jié)果，該研究評(píng)估奧拉帕利（劑量400 mg/次，2次/d）用于治療已經(jīng)過(guò)多線治療、復(fù)發(fā)性、鉑耐藥、胚系BRCA1/2突變的卵巢癌患者，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性［15］。在BRCA-突變卵巢癌患者中的客觀緩解率（ORR）為34%（范圍26%～42%），中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為7.9個(gè)月（5.6～9.6個(gè)月）。

最近期的國(guó)際Ⅲ期SOLO-2研究是一項(xiàng)在BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌且已接受至少兩次既往化療的患者中評(píng)估奧拉帕利作為維持治療的安全性及有效性［16］。該試驗(yàn)入組295例患者，在完成至少四個(gè)療程含鉑方案治療后，按照2∶1比例隨機(jī)化分配至奧拉帕利片組（劑量300 mg/次，口服，2次/d）或安慰劑組。作為維持治療，奧拉帕利組（劑量300 mg/次，2次/d）患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（19.1個(gè)月，安慰劑組僅為 5.5 個(gè)月，HR 0.3；95%CI0.22～0.41)［16］。研究SOLO-2的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了研究19的數(shù)據(jù)。鑒于這些數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA近期在2017年8月17日批準(zhǔn)奧拉帕利的第2個(gè)治療適應(yīng)癥，用于無(wú)論是否存在BRCA基因突變、含鉑化療后完全緩解或部分緩解的患者的維持治療。隨后，根據(jù)多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期SOLO-1臨床試驗(yàn)，歐洲EMA在2018年5月批準(zhǔn)了奧拉帕利維持治療的適應(yīng)癥［17］。該項(xiàng)試驗(yàn)的最終結(jié)果在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)2018年大會(huì)上公布。451例BRCA1/2突變的患者按照2∶1比例隨機(jī)化分配至奧拉帕利組（劑量300 mg/次，2次/d）或安慰劑組進(jìn)行一線維持治療。安慰劑組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期僅為13.8個(gè)月，而奧拉帕利組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期的數(shù)據(jù)趨勢(shì)比安慰劑組延長(zhǎng)近3年時(shí)間（HR 0.30；P＜0.0001）［17］。

3 尼拉帕利

尼拉帕利是一種高效、選擇性的PARP-1和PARP-2抑制劑。其主要由羧酸酯酶代謝形成一種主要的非活性代謝物，隨后發(fā)生葡萄糖醛酸反應(yīng)。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，入組了42例復(fù)發(fā)性卵巢癌，對(duì)口服尼拉帕利300 mg單藥治療的活性和安全性進(jìn)行初步評(píng)估［18］。藥效學(xué)分析證實(shí)，每日劑量大于80 mg時(shí)，PARP抑制率超過(guò)50%，當(dāng)劑量超過(guò)60 mg時(shí)抗腫瘤活性得以證實(shí)。BRCA1/2突變患者中的客觀緩解率為40%，相關(guān)中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為12.9個(gè)月。有趣的是，在BRCA1/2野生型的鉑敏感患者中的客觀緩解率達(dá)到了67%。這些試驗(yàn)結(jié)果與在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的Ⅲ期、評(píng)估尼拉帕利維持治療復(fù)發(fā)性卵巢癌試驗(yàn)中觀察到的數(shù)據(jù)相一致［19］。在該試驗(yàn)中，在最近一次治療后8周內(nèi)，將553例上皮性卵巢癌患者按照2∶1比例隨機(jī)化分配至尼拉帕利組（口服，300 mg/次，1次/d）或?qū)?yīng)的安慰劑組，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。所有患者既往都曾接受過(guò)至少兩次鉑類方案治療。符合入組條件的患者被分配至兩組中的其中一組；存在胚系BRCA突變的患者被分配至胚系BRCA突變組（n=203），沒(méi)有胚系BRCA突變的患者被分配至無(wú)胚系BRCA突變組（n=350）。在主要療效分析中，依據(jù)同源重組缺陷的伴隨診斷檢測(cè)數(shù)據(jù)，BRCA野生型組的患者按照同源重組缺陷狀態(tài)被分為兩個(gè)亞組。此外，在探索性分析中，同源重組缺陷陽(yáng)性亞組根據(jù)存在或缺乏體細(xì)胞BRCA突變情況分別被進(jìn)一步加以區(qū)分（47例同源重組缺陷陽(yáng)性、體細(xì)胞BRCA1/2突變的患者和115例同源重組缺陷陽(yáng)性、BRCA野生型的患者）。對(duì)胚系BRCA和BRCA野生型組患者的無(wú)進(jìn)展生存期進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，各組中所有接受尼拉帕利治療患者的無(wú)進(jìn)展生存期均更長(zhǎng)。在胚系BRCA突變攜帶者中，與安慰劑組相比，尼拉帕利組患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（中位無(wú)進(jìn)展生存期 21.0個(gè)月vs5.5個(gè)月，HR 0.27；95%CI0.017～0.41；P＜0.000 1）。在針對(duì)非胚系 BRCA 組的探索性分析中對(duì)同源重組缺陷腫瘤進(jìn)行了回顧性評(píng)估，尼拉帕利將疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了62%（無(wú)進(jìn)展生存期 12.9個(gè)月vs3.8個(gè)月；HR 0.38；95%CI0.24～0.59）。與安慰劑組相比，非胚系BRCA突變和同源重組缺陷陰性的患者在接受尼拉帕利治療后無(wú)進(jìn)展生存期取得較?。ǖ@著）的延長(zhǎng)（9.3個(gè)月vs3.9個(gè)月，HR 0.45；95%CI0.34～0.61）。另外，同源重組缺陷陽(yáng)性、體細(xì)胞BRCA1/2突變亞組的無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，與胚系BRCA組的數(shù)據(jù)相似（20.9個(gè)月vs11.0個(gè)月，HR 0.27;P=0.02）。在同源重組缺陷陽(yáng)性、BRCA野生型亞組中，尼拉帕利組和安慰劑組的無(wú)進(jìn)展生存期分別為9.3個(gè)月和 3.7個(gè)月（HR 0.38；P＜0.001）。最后，在同源重組缺陷陰性、非胚系BRCA突變亞組的患者取得無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月vs3.8個(gè)月（HR 0.58；95%CI0.36～0.92；P=0.02）。

在2017年3月美國(guó)FDA批準(zhǔn)了尼拉帕利（劑量300 mg/次，1次/d）用于含鉑化療后緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療；并且在2017年11月歐洲EMA也批準(zhǔn)了尼拉帕利的相同適應(yīng)癥。另外，2018年6月在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了Quadra研究的試驗(yàn)結(jié)果［20］。Quadra研究是一項(xiàng)在鉑敏感、同源重組缺陷陽(yáng)性的高級(jí)別漿液性卵巢癌患者中開(kāi)展的Ⅱ期、開(kāi)放性評(píng)價(jià)尼拉帕利的臨床試驗(yàn)。在45例接受過(guò)至少三線或三線以上的既往治療方案、但未曾接受過(guò)PARP抑制劑治療的患者中，實(shí)現(xiàn)的客觀緩解率為27.5%，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為9.2個(gè)月。最后，PRIMA（NCT02655016）研究是一項(xiàng)在一線含鉑化療后緩解、同源重組缺陷晚期卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)患者中正在開(kāi)展的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、評(píng)估尼拉帕利做為維持治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［21］。

4 瑞卡帕尼

瑞卡帕尼是一種高效的PARP-1和PARP-2口服抑制劑，美國(guó)FDA和歐洲EMA分別于2016年12月和2018年5月批準(zhǔn)瑞卡帕尼單藥治療經(jīng)過(guò)至少二線化療后復(fù)發(fā)的晚期BRCA-突變的卵巢癌。瑞卡帕尼與其它PARP抑制劑不同，因?yàn)樵撍幬锟梢种拼龠M(jìn)同源重組的端錨聚合酶［22］。瑞卡帕尼主要由CYP2D6代謝，在較小程度上由CYP1A2和CYP3A4代謝。目前已經(jīng)有兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)對(duì)瑞卡帕尼進(jìn)行了評(píng)估；Ⅰ期和Ⅱ期研究10和Ⅱ期臨床試驗(yàn)ARIEL 2。

研究10（Ⅰ期）的第1部分入組了56例晚期實(shí)體瘤患者，建立了600 mg/次，2次/d的最佳劑量方案，并且毒性可耐受。2A部分（Ⅱ期）入組了42例既往經(jīng)過(guò)二線至四線化療后復(fù)發(fā)性、鉑敏感、胚系BRCA1/2突變的卵巢癌患者，接受了瑞卡帕尼600 mg/次，2次/d的維持治療［23］。試驗(yàn)報(bào)告的客觀緩解率為59.5%，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為7.8個(gè)月（范圍5.6～10.5）。

研究ARIEL 2是一項(xiàng)在經(jīng)過(guò)一線或一線以上（第1部分）和三線或四線（第2部分）既往化療后復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性卵巢癌或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者（不考慮鉑敏感狀態(tài)）中評(píng)價(jià)瑞卡帕尼有效性的多中心、兩部分、Ⅱ期開(kāi)放性臨床試驗(yàn)。ARIEL 2第1部分入組了192例鉑敏感卵巢癌患者并分為三組［24］；BRCA1/2-突變組（n=40），BRCA野生型高度雜合性缺失組（n=82）和BRCA野生型輕度雜合性缺失組（n=70）。與BRCA野生型輕度雜合性缺失亞組相比（5.2個(gè)月），BRCA突變亞組（12.8個(gè)月）和BRCA野生型高度雜合性缺失亞組（5.7個(gè)月）的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。與輕度雜合性缺失組相比，該差異在BRCA突變組較為顯著（HR 0.27；95%CI0.16～0.44；P＜0.000 1）；與輕度雜合性缺失組相比，盡管在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著差異，但在高度雜合性缺失組中也呈現(xiàn)出類似的趨勢(shì)（HR0.62；95%CI0.42～0.90；P=0.011）。與輕度雜合性缺失組相比（5.6個(gè)月），BRCA突變組（9.2個(gè)月）和高度雜合性缺失組（10.8個(gè)月）在中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間上也有顯著優(yōu)勢(shì)。然而，與BRCA野生型輕度雜合性缺失亞組相比（10%），BRCA1/2-突變組（80%）和BRCA野生型高度雜合性缺失組（29%）中的客觀緩解率更高。事實(shí)上，這項(xiàng)研究首次前瞻性地證明，在BRCA野生型高級(jí)別漿液性卵巢癌患者中，同源重組缺陷標(biāo)記可作為PARP抑制劑敏感性的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。有趣的是，對(duì)腫瘤活檢的分析顯示BRCA1或RAD51C的甲基化與高度雜合性缺失之間存在關(guān)聯(lián)，對(duì)客觀緩解率（分別為52.4%和75%）和無(wú)進(jìn)展生存期（分別為7.4個(gè)月和11.1個(gè)月）有積極影響。然而，BRCA1或RAD51C甲基化預(yù)測(cè)值的確定需要進(jìn)一步研究［25］。ARIEL 2第2部分臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中（NCT01891344）；入組286例已接受至少3次化療后復(fù)發(fā)的鉑敏感或鉑耐藥疾病的患者，根據(jù)同源重組缺陷狀態(tài)評(píng)估瑞卡帕尼的臨床活性［26］。結(jié)合第1部分和第2部分的初步數(shù)據(jù)表明，在鉑敏感性基礎(chǔ)上BRCA突變攜帶者中的無(wú)進(jìn)展生存期存在差異（鉑敏感、鉑耐藥和鉑類藥抵抗患者分別為12.7個(gè)月，7.3個(gè)月和5.0個(gè)月）［26］。上述兩個(gè)臨床試驗(yàn)的匯總分析證實(shí)了這些令人鼓舞的結(jié)果，包括106例高級(jí)別漿液性卵巢癌和有害BRCA1/2突變的患者［27］。其中，42例患者參加了研究10（2A部分），64例患者參加了研究ARIEL 2的2個(gè)部分。所有患者既往均接受了至少兩次化療方案的治療，74.5%的患者對(duì)最后一次含鉑治療方案敏感，18.8%的患者對(duì)鉑耐藥，8.4%的患者對(duì)鉑類藥抵抗。83%的患者檢測(cè)到胚系突變，17%的患者檢測(cè)到攜帶體細(xì)胞突變。其中，分別在63.2%和36.8%的患者中發(fā)現(xiàn)BRCA1/2基因。中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為9.2個(gè)月，在各BRCA1/2突變亞組中未報(bào)告存在客觀緩解率的差異。此外，無(wú)鉑間期超過(guò)12個(gè)月的患者的客觀緩解率高于無(wú)鉑間期為6～12個(gè)月或少于6個(gè)月的患者。

研究ARIEL 3是一項(xiàng)在564例接受最后一次含鉑化療緩解的鉑敏感高級(jí)別漿液性卵巢癌或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者中評(píng)價(jià)口服瑞卡帕尼（600 mg/次，2次/d安慰劑，按照2∶1比例隨機(jī)分組）維持治療的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)［28］。在研究ARIEL 2中提及的同源重組缺陷標(biāo)記在研究ARIEL 3中也正進(jìn)行前瞻性評(píng)估。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期，根據(jù)BRCA突變（胚系或體細(xì)胞）、同源重組缺陷陽(yáng)性率（包括BRCA突變和高度雜合性缺失的BRCA野生型）和意向治療（所有入組患者）的分子標(biāo)記進(jìn)行評(píng)估。因此，對(duì)于BRCA突變患者，瑞卡帕尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.6個(gè)月，而安慰劑組為5.4個(gè)月（HR 0.23；P=0.000 1）。同樣，在 BRCA 野生型患者中，使用瑞卡帕尼治療的同源重組缺陷陽(yáng)性患者報(bào)告的無(wú)進(jìn)展生存期為13.6個(gè)月，而安慰劑組為5.4個(gè)月（HR 0.32；P=0.000 1），而在意向治療人群中，分別為10.8個(gè)月和5.4個(gè)月（HR 0.36；P=0.000 1）。對(duì)于每一個(gè)分子標(biāo)記，盲法獨(dú)立中心審查評(píng)估的次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期分別也有顯著性意義：胚系BRCA突變（26.8個(gè)月vs5.4個(gè)月），同源重組缺陷的高度雜合性缺失（22.9個(gè)月vs5.5個(gè)月），和總體意向治療人群（13.7個(gè)月vs5.4個(gè)月）。對(duì)BRCA野生型的探索性分析僅顯示，瑞卡帕尼在同源重組缺陷陽(yáng)性（中位無(wú)進(jìn)展生存期9.7個(gè)月,HR 0.44；P＜0.0001)和同源重組缺陷陰性亞組(中位無(wú)進(jìn)展生存期 6.7 個(gè)月，HR 0.58；P=0.0049）中均可產(chǎn)生持續(xù)的獲益。

最后，研究ARIEL 4（NCT02855944）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)旨在比較瑞卡帕尼與醫(yī)生化療藥物選擇（取決于鉑類藥物的狀態(tài)）在既往已接受至少二線系統(tǒng)性治療后、BRCA1/2突變復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的有效性和安全性［29］。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期，入組目標(biāo)為345例患者。一項(xiàng)在復(fù)發(fā)性、鉑敏感卵巢癌患者中開(kāi)展的Ⅰb期臨床試驗(yàn)（NCT03101280）正在探索瑞卡帕尼與程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合使用［30］。

5 維利帕尼

維利帕尼是一種高效的PARP-1和PARP-2抑制劑，在2007年被證明與DNA烷基化劑藥物（如替莫唑胺和放療）聯(lián)用時(shí)具有很好的抗腫瘤療效［31］。與其他PARP抑制劑相比較，盡管支持使用維利帕尼治療上皮性卵巢癌的證據(jù)有限，但仍有一些正在進(jìn)行的以維利帕尼單藥治療或與化療聯(lián)用的臨床研究。

研究GOG 280是一項(xiàng)在50例既往接受過(guò)最多三線化療、攜帶BRCA突變的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的Ⅱ期、單臂臨床試驗(yàn)，給予維利帕尼（400 mg/次，2次/d），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性［32］。維利帕尼的客觀緩解率為26%（90%CI:16%～38%）；盡管50例患者中有31人（61%）在治療過(guò)程中疾病進(jìn)展，然而在鉑耐藥和鉑敏感患者中的緩解率分別為20%和35%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月（范圍是0.43～19.55個(gè)月），中位總生存期為19.7個(gè)月（范圍是2.3～19.7個(gè)月）。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了維利帕尼的最大耐受劑量、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特性以及臨床療效［33］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦劑量為400 mg/次，2次/d，然而在BRCA突變和BRCA野生型患者中的客觀緩解率分別為23%和4%，同時(shí)所有劑量水平的臨床受益率分別為58%和38%。一項(xiàng)更近期的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了維利帕尼單藥治療胚系BRCA突變、鉑敏感或鉑耐藥卵巢癌患者的作用。16例受試者入組了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，32例受試者入組了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。建立了最大耐受劑量300 mg/次，2次/d。意向治療人群的中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期（OS）分別為5.6 和 13.7個(gè)月［34］。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將72例BRCA-突變卵巢癌患者隨機(jī)分配至單藥口服環(huán)磷酰胺50 mg/d組和口服環(huán)磷酰胺50 mg/d+口服維利帕尼60 mg/d組。與環(huán)磷酰胺單藥治療相比較，維利帕尼與環(huán)磷酰胺聯(lián)用沒(méi)有提高客觀緩解率（分別為11.8%vs19.4%）或中位無(wú)進(jìn)展生存期（分別為 2.1 個(gè)月vs2.3 個(gè)月；P=0.68）［35］。同樣，在維利帕尼聯(lián)合拓?fù)涮婵档蘑衿谂R床試驗(yàn)中也未能提高緩解率［17］。研究GOG 3005，一項(xiàng)在新確診為Ⅲ期和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者中評(píng)估維利帕尼聯(lián)合卡鉑和紫杉醇作為一線治療的雙盲、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，目前正在招募受試者（n=1140；NCT 02470585）［17］。該臨床試驗(yàn)包括三個(gè)治療組：?jiǎn)斡没熃M、化療后維利帕尼轉(zhuǎn)換性維持治療組、維利帕尼聯(lián)合化療后繼續(xù)維持治療組。

在一項(xiàng)32例晚期實(shí)體瘤引發(fā)腹膜癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Reiss等［36］聯(lián)合使用低劑量分次全腹部放射治療來(lái)評(píng)價(jià)維利帕尼的活性。這些患者中18例患者為上皮性卵巢癌，其中5例攜帶BRCA突變。報(bào)告的客觀緩解率僅為3%，然而33%的患者表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定。攜帶BRCA突變的上皮性卵巢癌患者組的無(wú)進(jìn)展生存期為4.47個(gè)月，而B(niǎo)RCA野生型組為3.58個(gè)月，兩組的總生存期分別為10.15個(gè)月和7.89個(gè)月。鉑敏感患者的無(wú)進(jìn)展生存期為7.92個(gè)月，然而鉑耐藥的上皮性卵巢癌患者為3.58個(gè)月。

6 他拉唑帕尼

他拉唑帕尼是一種PARP-1和PARP-2抑制劑，其對(duì)BRCA1/2、磷酸酶和緊張素同系物（PTEN）突變體可選擇性地抑制，增強(qiáng)替莫唑胺、SN-38和卡鉑的細(xì)胞毒性效果［37］。他拉唑帕尼治療卵巢癌的療效仍在研究中。在一項(xiàng)入組34例既往已接受含鉑化療的上皮性卵巢癌患者、其中25例攜帶胚系BRCA突變的兩階段、劑量遞增的臨床試驗(yàn)中，對(duì)他拉唑帕尼進(jìn)行初步的評(píng)估［38］。1 000 μg/d 劑量耐受性良好，報(bào)告客觀緩解率為42%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為36.4周。在更近期的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中評(píng)估了他拉唑帕尼聯(lián)合卡鉑治療幾種實(shí)體瘤（不考慮胚系狀態(tài)）的療效。在24例受試者中，2例為上皮性卵巢癌(8%)，然而20%受試者被鑒別出攜帶BRCA1/2突變。在BRCA突變亞組患者中，1例和2例分別實(shí)現(xiàn)了完全緩解和部分緩解，3例體細(xì)胞BRCA突變的患者保持了4個(gè)月以上的病情穩(wěn)定［39］。

與P-gp抑制劑同時(shí)給藥可能增加他拉唑帕尼的暴露量，在臨床研究中，與P-gp抑制劑(包括胺碘酮、卡維地洛、克拉霉素、伊曲康唑和維拉帕米)聯(lián)合給藥導(dǎo)致他拉唑帕尼暴露量增加約45%，則需要降低他拉唑帕尼的給藥劑量。

他拉唑帕尼的療效益處已在一項(xiàng)Ⅱ期ABRAZO研究中得以確證，尤其是針對(duì)BRCA突變的患者。入選患者僅限于乳腺癌，BRCA1和BRCA2突變攜帶者中報(bào)告的客觀緩解率分別為24%和34%［40］。但是，上皮性卵巢癌患者的Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)還尚未公布。在這種情況下明確是否存在更進(jìn)一步的PARP抑制作用是非常令人關(guān)注的。

7 安全性和耐受性

合成致死的作用機(jī)制可能對(duì)嚴(yán)重的PARP抑制劑毒性具有保護(hù)作用。然而，考慮到PARP抑制劑誘導(dǎo)的毒性是至關(guān)重要的，尤其是對(duì)于正在接受多線化療的患者。最常見(jiàn)的副作用包括胃腸道癥狀、骨髓抑制和疲勞。

胃腸道不良事件可通過(guò)劑量調(diào)整和對(duì)癥治療來(lái)控制，類似于化療誘導(dǎo)的胃腸道毒性管理［41］。在研究19中，大多數(shù)患者至少出現(xiàn)一次不良事件，大多為1、2級(jí)，奧拉帕利組的惡心（68%vs35%）和嘔吐（32%vs14%）發(fā)生的更為頻繁。奧拉帕利組和安慰劑組分別出現(xiàn)35.3%和20.3%的3、4級(jí)不良事件，這導(dǎo)致了本研究中奧拉帕利組更頻繁地發(fā)生中斷給藥（27.9%vs8.6%）和減少給藥劑量（22.8%vs4.7%）［11］。不良事件主要發(fā)生在治療后第4周至第8周之間，這些事件一般為一過(guò)性的。同樣，惡心和嘔吐是研究42中最常見(jiàn)的胃腸道不良事件，分別發(fā)生在62%和39%的患者中［15］。此外，與研究19相比，3、4級(jí)毒性更為常見(jiàn)，發(fā)生在54%的患者中，導(dǎo)致其中40%的患者中斷或減少給藥劑量。每項(xiàng)研究的相關(guān)特定患者人群和治療適應(yīng)證可以解釋不良事件的不同發(fā)生率。事實(shí)上，研究19評(píng)估了鉑敏感性疾病的維持治療，而研究42評(píng)估了鉑耐藥復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌的治療。每日服用促動(dòng)力藥和抗組胺藥（如5-HT3）對(duì)惡心癥狀的控制通常有效。幾種止吐藥可供選擇，包括甲氧氯普胺、前氯哌嗪、吩噻嗪、地塞米松、奧氮平、氟哌啶醇或勞拉西泮。另一方面，神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑阿瑞匹坦是一種可能影響奧拉帕利血漿濃度的強(qiáng)CYP3A4抑制劑，最好避免使用［42］。其他胃腸道癥狀包括便秘和腹瀉，分別用番瀉葉或聚乙二醇3350和洛哌丁胺治療。此外，在三種PARP抑制劑中，奧拉帕利與大多數(shù)3級(jí)或4級(jí)腹痛事件（3%）相關(guān)；然而，應(yīng)對(duì)可能與潛在惡性腫瘤相關(guān)的其他原因進(jìn)行區(qū)分［43］。最后，與奧拉帕利或尼拉帕利相比，使用瑞卡帕尼治療的患者更容易發(fā)生消化不良和味覺(jué)障礙；然而，嚴(yán)重毒性很罕見(jiàn)（＜1%）。癥狀管理分別包括質(zhì)子泵抑制劑，同時(shí)使用促動(dòng)力藥物，以及改善口腔衛(wèi)生的措施。

8 結(jié)論和未來(lái)展望

PARP抑制劑是一種新型的生物制劑，其根據(jù)腫瘤的預(yù)先選擇性特點(diǎn)，改變了卵巢癌的臨床管理現(xiàn)狀。雖然還需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)評(píng)估總生存期的延長(zhǎng)，但已經(jīng)證實(shí)PARP抑制劑可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期。目前正在進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)，包括目前已上市的PARP抑制劑和那些尚未獲得FDA批準(zhǔn)的藥物。BRCA突變狀態(tài)的分析是卵巢癌患者個(gè)體化治療的一個(gè)進(jìn)步，應(yīng)將其納入診斷方法。同源重組修復(fù)的缺陷似乎賦予了PARP抑制劑的敏感性。然而，對(duì)在沒(méi)有同源重組缺陷的情況下針對(duì)臨床PARP抑制劑應(yīng)答機(jī)制的理解仍在研究之中。經(jīng)PARP抑制劑治療的生物標(biāo)本的可用性增加，將可能會(huì)對(duì)全新生物標(biāo)志物和獲得性耐藥機(jī)制提供新的思路。使用PARP抑制劑治療似乎對(duì)有胚系或體細(xì)胞BRCA1/2突變的患者是有效的。未來(lái)的挑戰(zhàn)將是在任何給定的時(shí)間內(nèi)選擇最佳的PARP抑制劑。這就需要設(shè)計(jì)更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行頭對(duì)頭比較試驗(yàn)。此外，PARP抑制劑具有獨(dú)特的不良事件并需要進(jìn)一步評(píng)估。通常，通過(guò)支持性護(hù)理和減少或改變劑量可以很容易地控制毒性。針對(duì)PARP抑制劑與抗血管生成、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合使用策略，需要開(kāi)展進(jìn)一步研究，以克服耐藥機(jī)制、增強(qiáng)療效并擴(kuò)大其在非同源性缺陷腫瘤中的臨床應(yīng)用。