結(jié)合SARS冠狀病毒探討新型冠狀病毒對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在致病機(jī)制

胡昕 崔亞輝*

2019年12月上旬，湖北武漢突發(fā)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情，并我國乃至全世界多個(gè)國家和地區(qū)出現(xiàn)［1］。雖然我國及時(shí)采取了強(qiáng)有力的措施進(jìn)行治療和管控，但由于新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）傳染性較強(qiáng)、致病機(jī)制尚不明確以及缺乏有效治療藥物等不利因素，導(dǎo)致數(shù)以萬計(jì)的人因病毒感染發(fā)病［2］。截止至2020年3月10日24時(shí)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球累計(jì)確診病例113711例（中國80955例，國外32778例），累計(jì)死亡病例4034例（中國3162，國外872例）［3］。雖然目前我國確診病例和死亡病例數(shù)量得到了有效控制，但從全球的疫情進(jìn)展來看防控形勢依然相當(dāng)嚴(yán)峻。近期報(bào)道的臨床文獻(xiàn)表明，SARS-CoV-2主要的致病部位為呼吸系統(tǒng)，主要臨床癥狀包括發(fā)熱、干咳、呼吸困難等呼吸道癥狀；血常規(guī)提示多存在白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)稍低；胸片或肺部CT可見炎性滲出［4］；尸檢病理提示病變肺部存在灰白色病灶及暗紅色出血，觸之質(zhì)韌，切面可見大量黏液填充于肺泡內(nèi)［5］。隨著感染病例的不斷增加，除了呼吸系統(tǒng)外，SARS-CoV-2對(duì)其他臟器的影響也逐漸得到了人們的關(guān)注。

盡管SARS-CoV-2相關(guān)研究越來越多，但SARS-CoV-2感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病例及相關(guān)研究卻罕有報(bào)道。2020年2月26日華中科技大學(xué)胡波團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文，提示患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度可能同COVID-19病情的嚴(yán)重程度高度相關(guān)［6］；2020年3月3日國家衛(wèi)健委在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中新增的病理改變內(nèi)容中提到“腦組織充血水腫，部分神經(jīng)元變性”［4］，提示存在SARSCoV-2損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可能；3月4日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院首次從患者腦脊液標(biāo)本中檢測到SARSCoV-2基因組序列，為該病毒攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了更加直接的證據(jù)［7］。然而，臨床對(duì)SARS-CoV-2損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體致病機(jī)制及治療策略仍然缺乏了解，急需進(jìn)一步的研究來應(yīng)對(duì)這些問題。

最新研究通過對(duì)病毒基因組進(jìn)行分析，表明SARSCoV-2與和SARS-CoV同屬β冠狀病毒［8］，從命名上可看出兩者同源性極高，而其進(jìn)入宿主的細(xì)胞受體以及導(dǎo)致肺炎的發(fā)病機(jī)制也幾乎相同［9］，目前對(duì)新冠病毒理化性質(zhì)的理解也多來源于對(duì)SARS-CoV的研究［4］。既往研究表明，β冠狀病毒普遍存在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性，甚至?xí)T發(fā)中

作者單位：310023 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市西溪醫(yī)院*通信作者樞性心肺功能衰竭［10］，推測SARS-CoV-2與SARS-CoV也應(yīng)該存在類似的中樞神經(jīng)系統(tǒng)致病機(jī)制。因此，結(jié)合既往SARS-CoV與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究有助于更好的了解COVID-19的致病機(jī)制，為患者提供更好的治療措施。

1 SARS-CoV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，SARS-CoV可引起包括腦炎、腦脊髓膜炎、多發(fā)性硬化在內(nèi)的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?0］。最常見的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、頭暈及嘔吐，其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括頸強(qiáng)直、抽搐、肢體感覺活動(dòng)異常、視物障礙、語言障礙、意識(shí)障礙、大小便障礙等［10-11］。SARS患者腰穿壓力大多正?；蜉p度升高，腦脊液檢查提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，蛋白濃度輕度升高，葡萄糖和氯通常正常，部分患者腦脊液中可檢測出病毒核酸或IgM陽性結(jié)果。大部分患者頭顱CT或MRI檢查可無明顯異常，部分患者可呈現(xiàn)腦缺血及腦水腫的影像學(xué)表現(xiàn)［12-15］。

在新冠病毒疫情爆發(fā)后，鐘南山團(tuán)隊(duì)對(duì)全國1099例COVID-19患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，存在頭痛癥狀的患者約占13.6%［2］；而胡波團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度與疾病預(yù)后密切相關(guān)［6］，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院從COVID-19患者腦脊液標(biāo)本中檢測到SARS-CoV-2基因組序列［7］。但目前尚無關(guān)于COVID-19患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染情況的多中心數(shù)據(jù)分析，仍需要進(jìn)一步研究探索。

2 SARS-CoV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致病機(jī)制

既往研究證實(shí)，β冠狀病毒普遍具有神經(jīng)侵襲性，SARS-CoV也不例外［10］。和肺部的感染過程類似，SARSCoV主要通過自身的Spike蛋白同神經(jīng)元細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合，釋放病毒RNA基因組進(jìn)入神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中復(fù)制后代［16-17］。通過病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SARS患者腦部病灶中存在大量T淋巴細(xì)胞浸潤、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化現(xiàn)象，其可以釋放多種炎癥因子，導(dǎo)致大量神經(jīng)細(xì)胞死亡及脫髓鞘病變，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀甚至死亡［10］。多篇文獻(xiàn)已報(bào)道在動(dòng)物模型及尸檢中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元內(nèi)包含的病毒顆粒，其中以大腦皮質(zhì)及下丘腦為主，提示病毒可以通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但其確切的入侵途徑仍不清楚［10］。目前有研究認(rèn)為，病毒是通過感染外周單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的方式通過血腦屏障的阻攔，這種方式與HIV-1類似［18］；另外，也有研究認(rèn)為病毒可以通過與腦內(nèi)微血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，破壞血腦屏障進(jìn)而進(jìn)入腦內(nèi)侵犯神經(jīng)元［11］；此外，SARS-CoV通過鼻腔中的嗅神經(jīng)進(jìn)入顱內(nèi)神經(jīng)元的方式也得到了研究證據(jù)的支持［14］。而目前對(duì)于SARS-CoV-2感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否具有相同的致病機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 結(jié)合SARS-CoV探討SARS-CoV-2中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診治策略

盡管距離2003年的SARS疫情已過去10余年，但仍未發(fā)現(xiàn)直接有效的治療方案應(yīng)對(duì)冠狀病毒的爆發(fā)流行，佩戴口罩和接觸隔離依然是當(dāng)前最主要的預(yù)防措施。隨著研究的不斷深入，針對(duì)COVID-19患者的診治方案也取得了一定成果［1，2，9，19］，我國衛(wèi)健委于 2020 年 3 月 3 日制定下發(fā)了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［4］，目前國內(nèi)的發(fā)病率及病死率也得到了明顯控制。但由于SARSCoV-2感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病例及相關(guān)研究較少，目前尚未有專門針對(duì)此類疾病的診治指南。在國家衛(wèi)生健康委腦卒中防治工程專家委員會(huì)于2020年2月14日發(fā)布的《神經(jīng)病學(xué)專業(yè)防控新型冠狀病毒感染專家共識(shí)（第一版）》中提到，部分患者會(huì)以顱內(nèi)感染癥狀為首發(fā)癥狀就診［20］。因此，作者認(rèn)為，所有醫(yī)護(hù)人員在接觸到此類患者時(shí)，均需要引起高度重視，完善神經(jīng)系統(tǒng)查體以及頭顱CT/MRI檢查，在取得患者理解的情況下行腰穿檢查，并且行腦脊液的SARSCoV-2核酸檢測。對(duì)于住院患者，在參考診療方案對(duì)患者肺部病灶進(jìn)行治療的同時(shí)，也需要結(jié)合相關(guān)神經(jīng)科專業(yè)的指南［12，20］，密切觀察患者意識(shí)狀態(tài)改變，定期觀察顱內(nèi)變化，隨時(shí)根據(jù)需要調(diào)整用藥，預(yù)防腦卒中、癲癇等神經(jīng)科疾病的發(fā)生。