閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征的現(xiàn)代概念及其治療進(jìn)展

孫歡歡 駱仙芳* 王會(huì)仍

閉塞性細(xì)支氣管炎（Bronchiolitis obliterans，BO）為細(xì)支氣管周圍的纖維化而導(dǎo)致細(xì)支氣管腔狹窄、閉塞的細(xì)支氣管炎。本病在臨床上常見(jiàn)于移植后BO，但移植外也可見(jiàn)于結(jié)締組織病及藥物、感染等因素所致的各種病變［1］。因此，BO在病理上為非特異性表現(xiàn)，是多種病因引起的綜合征，故可統(tǒng)稱之為閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征。本文擬就其各種不同的發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)和治療現(xiàn)狀作一概述。

1 病因、發(fā)病機(jī)制及病理特征

1.1 病因 BO的病因多種多樣，最多見(jiàn)的是心肺移植、骨髓移植等移植后發(fā)病，左右移植的預(yù)后因素主要為其合并癥。移植合并癥的發(fā)生最多的是結(jié)締組織病，尤其是合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）最多見(jiàn)，而合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病所致的BO則較少見(jiàn)［2］；另外，用于治療RA的青霉胺、金制劑等抗風(fēng)濕類藥也可致BO；還有肺部感染，在成年人中，也有不少因腺病毒、呼吸道合胞病毒（RS）等病毒感染以及支原體感染而致的BO，稱為陳舊性感染性BO（Postinfectious，BO），與病情進(jìn)展有關(guān)［3］；其他因吸入刺激性物質(zhì)如二氧化氮、氯化鋅或從事爆米花工作而致的爆米花肺等環(huán)境因素都可能成為BO的病因［4］。

1.2 發(fā)病機(jī)制 BO的發(fā)病機(jī)制尚未明確。近年來(lái)有報(bào)道根據(jù)其發(fā)病過(guò)程，將之分為損傷期、炎癥期及重構(gòu)期［2］。損傷期為發(fā)病的第一階段，最早主要表現(xiàn)為細(xì)支氣管上皮及血管內(nèi)皮受損；炎癥期是細(xì)支氣管受損傷后，各種炎癥細(xì)胞在其周圍持續(xù)浸潤(rùn)，促進(jìn)炎癥病變的發(fā)展，通過(guò)干預(yù)此期尚可逆轉(zhuǎn)［5］；在炎癥治愈過(guò)程中，因過(guò)度修復(fù)、重構(gòu)而致纖維化，最終導(dǎo)致細(xì)支氣管腔變窄和阻塞，重構(gòu)期提示病變已處于不可逆性狀態(tài)［6］。

1.3 病理特征 BO的病理學(xué)特征是終末支氣管和呼吸性細(xì)支氣管黏膜下或外周炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化致管腔狹窄，但在管腔中未形成肉芽組織。病變的早期階段通常以嗜酸性粒細(xì)胞性細(xì)支氣管炎為特征［7］。當(dāng)病變輕微時(shí)，僅在細(xì)支氣管黏膜、黏膜下和管腔外周存在輕度炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并且細(xì)支氣管上皮細(xì)胞可壞死。隨著病變的進(jìn)展，管壁的膠原組織增生，發(fā)生纖維化和瘢痕收縮，導(dǎo)致管腔縮窄和扭曲，并且在嚴(yán)重的情況下，管腔完全閉塞［8］。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 癥狀與體征 BO患者發(fā)病后出現(xiàn)緩慢性、進(jìn)行性、勞力性呼吸困難較為多見(jiàn)［9］，常伴有咳嗽，一般較少有喘鳴出現(xiàn)，部分移植后BO及因吸入刺激性物質(zhì)等而致急性發(fā)作，出現(xiàn)發(fā)熱、喘鳴和呼吸困難等表現(xiàn)為急性支氣管炎或哮喘發(fā)作樣癥狀［5］。與移植相關(guān)的BO患者于移植后從經(jīng)歷數(shù)個(gè)月至數(shù)年后發(fā)?。ㄖ形粩?shù)16～20個(gè)月）［10］，在進(jìn)行性BO中常多數(shù)并發(fā)支氣管擴(kuò)張可見(jiàn)慢性咯痰癥狀［11］。肺部聽(tīng)診，早期的BO患者幾乎無(wú)異常，但可出現(xiàn)呼吸音減弱；病情進(jìn)展的BO患者，尤其是并發(fā)支氣管擴(kuò)張的患者，可出現(xiàn)呼吸音粗糙、爆裂音或哮鳴音。

2.2 相關(guān)檢查 （1）血常規(guī)：急性發(fā)作的BO或合伴感染時(shí)，可見(jiàn)白細(xì)胞增多、C反應(yīng)蛋白（CRP）升高等炎癥反應(yīng)。在BO中血液檢查較少有異常的特異性表現(xiàn)。（2）肺功能檢查：可表現(xiàn)為各種不同程度的阻塞性通氣功能障礙。常見(jiàn)第1秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1%降低，反映小氣道病變的V25或V50及最大呼氣中期流速（MMF）均見(jiàn)降低；此外，因氣體滯留可見(jiàn)殘氣率增加；彌散功能多正常。最近有報(bào)道，流速-容量曲線和FEV 25%～75%比FEV1更能反映BO早期的小氣道病變，認(rèn)為可以作為移植后BO的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。終末期BO患者可見(jiàn)低氧血癥、高碳酸血癥及彌散功能降低。（3）影像學(xué)檢查：肺部X線片在早期BO基本正常，診斷價(jià)值低；在肺部CT中，高分辨率CT（HRCT）有助于BO的早期診斷，最典型的是氣體滯留的區(qū)域或小葉單位的肺野濃度降低（Hypoattenuation），并多見(jiàn)網(wǎng)格樣陰影［13］。此外，本癥多可見(jiàn)伴有細(xì)支氣管及其中央支氣管擴(kuò)張，網(wǎng)格樣陰影也可見(jiàn)于除BO外的氣道病變。已有報(bào)道認(rèn)為［14］，即使是BO患者的作用也僅40%～64%，其敏感度為64%。最有助于診斷價(jià)值的是呼氣的氣體滯留征像，這種征像對(duì)BO診斷，其敏感度為91%，特異度為80%。（4）支氣管肺泡灌洗液檢查（BALF）：本癥顯示嗜中粒細(xì)胞數(shù)增加。BALF中的嗜中粒細(xì)胞數(shù)增加與BO的發(fā)病率呈正相關(guān)，可作為本癥發(fā)病的預(yù)測(cè)指標(biāo)［15］。（5）呼氣中一氧化氮（NO）的測(cè)定：呼氣中的NO與BALF中的嗜中粒細(xì)胞比率呈正相關(guān)［13］。非侵襲性測(cè)定呼氣中的NO預(yù)測(cè)BO的發(fā)病，目前關(guān)注較多。（6）氣道高反應(yīng)性測(cè)定：BO患者存在氣道高反應(yīng)性。最近有報(bào)道認(rèn)為［16］，移植后BO早期應(yīng)用乙酰甲膽堿進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)可了解是否有氣道高反應(yīng)性存在，有助于預(yù)測(cè)BO的發(fā)病。（7）肺活檢：經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）因釆取的組織標(biāo)本量少，對(duì)BO診斷幫助不大，有報(bào)道其診斷敏感度僅15%左右，但TBLB有助于排除感染［17］。外科肺活檢是診斷本癥的金標(biāo)準(zhǔn)［18］。但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，由于肺功能低下，肺活檢檢查率低，不少患者難以施行。

3 治療進(jìn)展

不論是移植后或移植外BO，均無(wú)特效療法。目前的治療方法主要在于穩(wěn)定或延緩肺功能下降。移植后BO治療最佳對(duì)策是清除其發(fā)病危險(xiǎn)因子，重點(diǎn)在于早期診斷和防治。至于移植外BO的防治，尚待今后積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)以供選擇。

防治BO最早的損傷期藥物為抗氧化劑；炎癥期常選擇免疫抑制劑、抗炎和抗生素劑及血漿置換；重構(gòu)期多釆用酪氨酸激酶抑制劑和抗纖維化劑等進(jìn)行治療［12］。（1）免疫抑制劑：治療BO最常用的有環(huán)胞菌素、琉唑嘌呤、甲氨喋呤、他克莫司、麥考酚酯等藥物［19］，但須合用皮質(zhì)激素。除免疫抑制劑外，在治療移植后BO中，環(huán)胞菌素和他克莫司常交替互換，有抑制肺功能降低的作用［20］，硫唑嘌呤和麥考酚酯也有同樣的效果，但較少有文獻(xiàn)報(bào)道。這類免疫抑制劑單用或并用，其效果是否顯著尚未明確，最近曾有報(bào)道應(yīng)用環(huán)胞菌素吸入療法有效［21］。（2）皮質(zhì)激素劑：應(yīng)用較大量的甲基強(qiáng)的松龍進(jìn)行治療，但在移植后BO中單用效果不明顯；吸入刺激性物質(zhì)所致的BO中應(yīng)用皮質(zhì)激素類藥有效，RA等所致的BO應(yīng)用皮質(zhì)激素的有效性尚未確定［22］，新近有報(bào)道吸入性激素對(duì)移植后BO個(gè)別有效［23］。（3）阿奇霉素：最近有少數(shù)患者對(duì)移植后BO采用大環(huán)內(nèi)酯類藥阿奇霉素能改善肺功能［24-25］，這種阿奇霉素有減少BO發(fā)病的危險(xiǎn)因子感染，還能對(duì)lL8的生成起抑制作用，進(jìn)而推測(cè)，這種作用與抑制黏液分泌的作用有關(guān)。（4）其他：對(duì)于移植后BO患者，已有試用血漿置換及將患者體外的白細(xì)胞照射回輸入其體內(nèi)的光免疫化學(xué)治療法的報(bào)道［26-27］。最近已有研究報(bào)道，采用PDGF受體的酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib，尼達(dá)尼布）在BO實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕巷@示有效，同時(shí)還在模型鼠上應(yīng)用呲啡尼酮，提示有抑制BO的生成。有望這些藥物能作為對(duì)BO重構(gòu)期有效的治療新藥提供于臨床。

4 預(yù)后

移植后BO總體病死率為25%～56%；另有報(bào)道，確診后5年生存率及10年生存率分別為37%、10%，生存預(yù)后不良，60%的死因?yàn)楹喜⒎尾扛腥?，多因呼吸衰竭而死亡?0］。BO病變進(jìn)展者，常合并支氣管擴(kuò)張等中央氣道病變，常見(jiàn)于持續(xù)性銅綠單胞菌感染，由于常加用免疫抑制劑，所以易于感染，多致死于合并重癥肺炎；合并RA的BO患者，預(yù)后也較差，有待今后深入研究和觀察。

綜上所述，BO的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療與預(yù)后，今后有必要加強(qiáng)研究，開(kāi)發(fā)出治療本癥的治療新藥。一般而言，根據(jù)BO的現(xiàn)況，移植后依然是患者最主要的死亡原因，目前仍缺乏有效的治療方法。因此，本癥在臨床上應(yīng)關(guān)注早期診斷，其中要強(qiáng)調(diào)呼氣相的HRCT攝影及呼氣中的NO測(cè)定等檢查。在BO的防治中，宜開(kāi)發(fā)出高敏感性的非創(chuàng)傷性可供診斷的有效方法。此外，移植外的BO雖不多見(jiàn)，但對(duì)不明原因的活動(dòng)性呼吸困難及出現(xiàn)閉塞性障礙者，胸部X線片常缺少診斷依據(jù)，對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性或有吸煙史等出現(xiàn)非典型的支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病時(shí)，應(yīng)疑有本癥的可能。應(yīng)予提出的是，RA等結(jié)締組織病及常暴露于具有吸入刺激性氣體的職業(yè)場(chǎng)所的患者，應(yīng)詳詢病史，首先給予必要的防治，例如抗感染、有效治療藥或食用健康食品等。目前對(duì)移植外的BO的流行病學(xué)、治療方法及其預(yù)后等所知甚少，有待加強(qiáng)研究，減少發(fā)病，為人類的健康服務(wù)。