成纖維細(xì)胞生長因子21與心肌缺血的研究進(jìn)展

劉昊 李文錚 柳景華

心肌缺血多發(fā)于中老年人群，是心肌血液供需失衡、供氧不足而導(dǎo)致心臟無法正常工作的病理現(xiàn)象，嚴(yán)重者可發(fā)展為心肌纖維化、心肌梗死。心肌缺血的病因包括炎癥、栓塞、冠狀動脈粥樣硬化等，一切可以預(yù)防其病因的措施均可有效降低心肌缺血的發(fā)生率。成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)是于2000年新發(fā)現(xiàn)的成纖維細(xì)胞生長因子家族中的一員[1]，是一種主要由肝臟、脂肪組織、骨骼肌細(xì)胞分泌的內(nèi)分泌因子[2]，近年來，有研究證實(shí)心臟也是其分泌來源之一[3]。因早期深入研究發(fā)現(xiàn)了FGF21具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的功能[4-5]，關(guān)于FGF21在治療糖尿病中的應(yīng)用性研究逐漸增多。而后柳景華等[3]的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21基因在心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上也有表達(dá)，即心臟也可分泌FGF21。多項(xiàng)FGF21與心臟各個生理病理過程的相關(guān)性研究結(jié)果均提示FGF21在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展尤其是心肌缺血方面發(fā)揮重要作用，且有望以FGF21為突破口尋找一些防治心血管疾病的新方法。

一、FGF21概述

與FGFs其他成員不同，F(xiàn)GF2不依賴于肝素發(fā)揮作用，也不能直接與FGF受體(FGFR)結(jié)合[6]，而是需要在跨膜蛋白β-Klotho提供輔酶的基礎(chǔ)上才能與FGFR穩(wěn)定結(jié)合[7]?，F(xiàn)如今雖然已證實(shí)FGF21發(fā)揮作用與βKlotho有密切關(guān)系，但其具體作用機(jī)制尚不明確。FGF21在正常狀態(tài)下幾乎不改變機(jī)體的各項(xiàng)代謝參數(shù)，研究表明應(yīng)用FGF21進(jìn)行治療時不會產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)[8]，且FGF21不具有促進(jìn)有絲分裂的功能，無致癌風(fēng)險(xiǎn)[7]。由此推測，F(xiàn)GF21可以被研發(fā)成為安全性更高的新一代臨床治療藥物。

二、FGF21對心血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

心血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管張力、調(diào)節(jié)血壓、參與凝血與抗凝、分泌活性物質(zhì)等方面發(fā)揮重要作用，其結(jié)構(gòu)改變或功能障礙是諸多原發(fā)性心血管疾病的病理基礎(chǔ)，也是誘發(fā)心肌缺血的危險(xiǎn)因素之一。有研究人員采用大鼠的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞建立損傷模型后，外源性給予大鼠不同濃度的FGF21，發(fā)現(xiàn)FGF21可加強(qiáng)心臟微血管內(nèi)皮的活性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，且對血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移有趨化作用，以上作用在FGF21濃度為1 μmol/L時最強(qiáng)[9]。氧化應(yīng)激反應(yīng)是內(nèi)皮損傷的一個重要原因。最近有研究者在FGF21基因中發(fā)現(xiàn)了一個重要反應(yīng)原件，可激活參與氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)，這使得FGF21成為細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[6]。此外，有研究表明FGF21在經(jīng)氧化修飾的低密度脂蛋白(ox-LDL)損傷心臟微血管內(nèi)皮后分泌量增加，且應(yīng)用過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)激動劑苯扎貝特后，F(xiàn)GF21高表達(dá)的同時還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[10]。以上研究均證實(shí)FGF21可保護(hù)心血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可推測FGF21的合成與釋放能夠通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，減少內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而防止心肌缺血的發(fā)生。

三、FGF21與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系

FGF21可以保護(hù)胰島β細(xì)胞，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)糖代謝[11]。應(yīng)用于糖尿病治療時，F(xiàn)GF21具有與胰島素類似的作用，能夠在不導(dǎo)致低血糖的情況下改善胰島素抵抗。另外，F(xiàn)GF21還可促進(jìn)脂肪氧化，抑制脂肪在肝臟重新合成，調(diào)節(jié)脂代謝[4]。FGF21還分別具有降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)、升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的特性[12]。因此，F(xiàn)GF21可通過改善冠心病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，減緩冠心病的發(fā)生與發(fā)展，進(jìn)而在減少心肌缺血的發(fā)生中發(fā)揮一定作用。付坤等[13]利用載脂蛋白E基因敲除小鼠做分組試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21組總膽固醇(TC)、TG及LDL-C較模型組明顯降低，HDL-C較對照組和模型組明顯升高，從而明顯縮小小鼠主動脈粥樣硬化斑塊面積和脂質(zhì)核體積。該研究證實(shí)FGF21可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝延緩動脈粥樣斑塊的進(jìn)展，從而改善動脈粥樣硬化，今后可能成為臨床上防治動脈粥樣硬化的重要手段。Pan等[14]的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21缺乏顯著加重血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的高血壓和血管功能缺陷，補(bǔ)充FGF21可以逆轉(zhuǎn)這種負(fù)作用，并表明FGF21通過作用于腎臟和脂肪細(xì)胞促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2將AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang1～7，從而抑制AngⅡ引發(fā)的血管收縮、逆轉(zhuǎn)血管損傷。李德山等[15]根據(jù)FGF21抑制炎癥與氧化應(yīng)激的作用推測FGF21也可抑制血小板聚集與活化，其研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21顯著降低血小板聚集率、P選擇素和血栓素B2(TXB2)含量，下降水平呈明顯劑量依賴性。此實(shí)驗(yàn)首次證明FGF21具有抗血小板聚集功能，而血小板在動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展中具有重要作用，提示FGF21很可能通過抗血小板聚集而發(fā)揮抑制粥樣斑塊形成及延緩其發(fā)展的作用，為臨床防治冠心病提供了新的研究方向。

另外，有研究表明，即使在校正冠心病的眾多危險(xiǎn)因素后，F(xiàn)GF21仍是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[16]。楊朋康等[17]的研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定型心絞痛組患者血清FGF21水平顯著高于健康組，且與心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶-MB水平呈正相關(guān)，通過分析可確定FGF21升高是不穩(wěn)定型心絞痛的危險(xiǎn)因素。宋芳等[18]的研究結(jié)果也表明，冠心病患者冠狀動脈狹窄程度加重伴隨血清FGF21水平的升高，即FGF21有助于臨床上對患者病情嚴(yán)重程度的評估。楊文聰?shù)萚19]的分組對照試驗(yàn)也證實(shí)了冠心病患者血清FGF21和核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶增殖體激活受體γ(PPARγ)水平顯著高于健康人群，且與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)，同時還進(jìn)一步證實(shí)FGF21-PPARγ軸是抑制動脈粥樣硬化的重要機(jī)制之一。

以上研究結(jié)果提示，我們不僅可以利用FGF21改善冠心病的誘發(fā)因素，還可以通過對FGF21定量測量，盡快發(fā)現(xiàn)冠狀動脈疾病的發(fā)生以及冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度，進(jìn)而早期實(shí)施有效治療措施，如及時進(jìn)行再灌注治療心肌缺血及梗死等，對臨床治療有重要指導(dǎo)意義。

四、FGF21對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用

田振軍等[20]在關(guān)于FGF21作為運(yùn)動因子的作用實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論：FGF21在有氧運(yùn)動中可以通過FGF21/FGFR1/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)信號通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌膠原纖維化面積擴(kuò)增，表明FGF21可配合有氧運(yùn)動保護(hù)心肌細(xì)胞。心肌缺血引發(fā)的血管內(nèi)皮損傷使血管對水及蛋白的通透性增加，致使心肌間質(zhì)水腫，對心肌細(xì)胞造成損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺和飽和脂肪酸(SFAs)可通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生和釋放FGF21，F(xiàn)GF21反過來激活A(yù)MPK/組蛋白去乙?；?SIRT1)/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)通路，誘導(dǎo)自身表達(dá)和AMPK下游靶點(diǎn)成員參與心肌細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)及線粒體生物合成，由此推測腎上腺素可以誘導(dǎo)心臟AMPK-FGF21前饋回路使FGF21發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞、防止心肌缺血性損傷的作用[21]。而朱慧[9]的研究表明FGF21對心臟微血管內(nèi)皮的滲透性有抑制作用，有助于減輕水腫。有實(shí)驗(yàn)表明FGF21基因敲除小鼠的心肌梗死面積較正常小鼠顯著擴(kuò)大，而給予野生心肌梗死小鼠外源性注射FGF21腺病毒表達(dá)載體后可減少心肌細(xì)胞的凋亡[22]。以上研究結(jié)果均證明FGF21不僅可直接對抗缺血后心肌細(xì)胞的凋亡和心肌梗死的發(fā)生，還可能聯(lián)合有氧運(yùn)動、腎上腺素等發(fā)揮作用，隨著更多關(guān)于FGF21相關(guān)作用機(jī)制的研究展開，其保護(hù)心肌細(xì)胞的臨床價(jià)值也將不斷提升。

對于發(fā)生心肌缺血或心肌梗死的患者，臨床上常需對其進(jìn)行再灌注治療。但再灌注的同時常伴有缺血再灌注損傷，進(jìn)而加重心肌細(xì)胞壞死、凋亡，并會導(dǎo)致惡性心律失常發(fā)生，使病情不易治愈甚至惡化。有學(xué)者在研究急性冠脈綜合征患者時發(fā)現(xiàn)，心肌缺血損傷時血清FGF21濃度降低，隨著癥狀改善其濃度也升高，表明FGF21與心肌缺血再灌注損傷存在一定關(guān)系[23]。另外，有研究者應(yīng)用重組腺病毒載體在原代心肌細(xì)胞中過表達(dá)FGF21，并建立3 h缺氧聯(lián)合3 h復(fù)氧損傷模型的方法探討FGF21對缺氧復(fù)氧心肌細(xì)胞的保護(hù)作用及對PI3K/AKT通路的影響，結(jié)果表明FGF21可通過PI3K/AKT依賴性途徑拮抗心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷、凋亡以及氧化應(yīng)激反應(yīng)[24]。這為臨床上防治心肌缺血再灌注損傷提供了新思路。應(yīng)用類似的實(shí)驗(yàn)方法也可以研究FGF21與其他分子機(jī)制的關(guān)系，從而得出更加可靠完善的關(guān)于心肌缺血再灌注損傷的防治方案。

FGF21作為內(nèi)分泌因子，可通過內(nèi)分泌和旁/自分泌兩種途徑發(fā)揮作用。心肌缺血發(fā)生時，心臟以外組織增加FGF21的分泌，一旦冠狀動脈發(fā)生急性完全閉塞或在介入治療過程中發(fā)生了無復(fù)流現(xiàn)象時，心臟作為分泌器官之一即可通過旁/自分泌的方式使FGF21對缺血心肌發(fā)揮保護(hù)作用[25-26]。FGF21的兩種不同分泌方式使得即使在突發(fā)缺血的情況下，F(xiàn)GF21依然可快速有效地保護(hù)缺血心肌。有研究表明FGF21對心肌細(xì)胞保護(hù)的作用機(jī)制包括拮抗心肌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)心肌能量代謝、抗氧化、改善線粒體功能、上調(diào)熱休克蛋白表達(dá)及抗炎等[27]。深入對FGF21作用機(jī)制的研究將有望將實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為實(shí)踐，應(yīng)用于臨床，通過特定手段誘導(dǎo)心臟分泌更多的FGF21，從而為患者的缺血心肌提供保護(hù)作用。

五、總結(jié)與展望

心肌缺血的患病率逐漸升高，其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅人類身體健康。FGF21可改善誘發(fā)心肌缺血的危險(xiǎn)因素，早期提示心臟病變及嚴(yán)重程度，保護(hù)心血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞，減少心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞及缺氧復(fù)氧的心肌細(xì)胞，參與從心肌缺血的預(yù)防到治療的全過程。雖然FGF21的具體作用機(jī)制還未能被完全證實(shí)，但FGF21在心血管方面作用及機(jī)制的研究才剛剛開始，隨著相關(guān)研究的開展，F(xiàn)GF21的功能將有機(jī)會被更充分地發(fā)掘，其功能、發(fā)揮作用的機(jī)制及其臨床潛能將對心血管疾病的防治具有重要的指導(dǎo)意義。