新型口服抗凝藥在治療非瓣膜性房顫合并冠心病中的研究進(jìn)展

鐘禹成 祝睿銳 俞坤武 俞健 潘成梁 蔡一帆 曾秋棠

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是目前臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加。與51～60歲人群比較，71～80歲人群房顫的發(fā)病率增加5倍，80歲以上的高齡老人房顫的發(fā)病率增加6倍。我國(guó)房顫患病率為0.77%，80歲以上人群房顫患病率達(dá)30%以上，推測(cè)我國(guó)目前約有1 000萬(wàn)房顫患者[1]。近年來(lái)，房顫合并冠心病的發(fā)病率也逐漸增加,全球注冊(cè)研究GARFIELD研究中國(guó)亞組的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)32.4%的房顫患者合并冠心病，10%～25%冠心病患者同時(shí)伴有房顫，其中經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后患者中房顫的比例為5%～7%[2]。眾所周知，血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因之一，而心房血栓與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成機(jī)制不同，前者血栓形成中纖維蛋白聚集起主要作用，后者血栓形成中血小板聚集起重要作用，因此房顫合并冠心病患者的抗栓治療應(yīng)兼顧抗凝和抗血小板聚集治療。WORST研究結(jié)果顯示，維生素K拮抗劑華法林與雙聯(lián)抗血小板聚集藥物聯(lián)合使用增加了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新型口服抗凝藥(NOAC)應(yīng)用于房顫合并冠心病患者的抗凝治療具有更高的安全性，使我們對(duì)房顫合并冠心病患者的抗凝治療有了新的認(rèn)識(shí)和進(jìn)展，各國(guó)指南也相繼推薦NOAC應(yīng)用于房顫合并冠心病的抗凝治療[4-6]，現(xiàn)綜述如下。

一、NOAC

NOAC因其口服吸收快、藥物和食物相互作用小、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)且具有良好的耐受性和安全性等優(yōu)勢(shì)，成為臨床研究的焦點(diǎn)。NOAC主要包括兩大類：一類是直接凝血酶抑制劑(DTI)，其主要通過(guò)特異性抑制凝血酶的活性，達(dá)到阻止纖維蛋白原分解為纖維蛋白，切斷“凝血瀑布”的最后通路，如達(dá)比加群酯；另一類是直接Ⅹa因子抑制劑，其在內(nèi)、外源性凝血途徑共同通路的起始處抑制組織因子介導(dǎo)的凝血酶生成，從而起到抗凝作用，如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班。

1.達(dá)比加群酯:達(dá)比加群酯為小分子前體藥物，屬于直接、非肽類、可逆的凝血酶抑制劑，口服經(jīng)胃腸吸收后在血漿和肝臟經(jīng)酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，后者以濃度依賴方式特異性阻斷凝血酶(Ⅱa因子)活性。其不僅可與游離型Ⅱa因子結(jié)合，還可與血栓結(jié)合型Ⅱa因子結(jié)合，阻斷纖維蛋白原分解為纖維蛋白，從而達(dá)到阻斷凝血途徑的最后步驟，防止血栓形成[7-9]。

RE-DUAL PCI試驗(yàn)[10]是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、前瞻性、隨機(jī)、盲終點(diǎn)設(shè)計(jì)研究，旨在評(píng)估達(dá)比加群酯雙聯(lián)治療與華法林三聯(lián)治療的療效和安全性，該研究于PCI術(shù)后120 h內(nèi)納入2 725例行PCI的非瓣膜房顫患者并隨機(jī)分為3組：達(dá)比加群酯110 mg組(達(dá)比加群酯110 mg每日2次+P2Y12抑制劑)、達(dá)比加群酯150 mg組(達(dá)比加群酯150 mg每日2次+P2Y12抑制劑)及華法林[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2～3]+P2Y12抑制劑+阿司匹林組，所有患者中最小療程為6個(gè)月，最大療程為30個(gè)月，平均隨訪14個(gè)月，主要終點(diǎn)是國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)定義的大出血或臨床相關(guān)非大出血(CRNM)，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是死亡、血栓栓塞事件(心肌梗死、卒中、全身性栓塞)及非計(jì)劃內(nèi)血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，在安全性方面,達(dá)比加群酯110 mg組顯著降低ISTH大出血和CRNM的發(fā)生率達(dá)48%，達(dá)比加群酯150 mg組顯著降低ISTH大出血和CRNM的發(fā)生率達(dá)28%，同時(shí)達(dá)比加群酯110 mg組和達(dá)比加群酯150 mg組發(fā)生顱內(nèi)出血事件更少，且其療效均不劣于華法林三聯(lián)治療組。亞組結(jié)果分析顯示，達(dá)比加群酯聯(lián)合P2Y12抑制劑(替格瑞洛)并未增加ISTH大出血和CRNM。此外，目前正在進(jìn)行COACH-AF PCI研究，旨在研究非瓣膜性房顫(NVAF)患者PCI術(shù)后優(yōu)化抗栓治療方案。該研究預(yù)計(jì)在全國(guó)納入1 120例行PCI的非瓣膜性房顫患者，于PCI術(shù)后120 h內(nèi)隨機(jī)分為兩組：達(dá)比加群酯110 mg每日2次+氯吡格雷+阿司匹林及華法林+氯吡格雷+阿司匹林。三聯(lián)治療1個(gè)月后停用阿司匹林，隨后雙聯(lián)抗栓治療至6個(gè)月。主要終點(diǎn)是首次發(fā)生美國(guó)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(BARC)定義2～5級(jí)的臨床相關(guān)出血的時(shí)間，預(yù)計(jì)研究結(jié)果于2021年公布。期待這一結(jié)果的公布能給患者提供更多切實(shí)可靠的證據(jù)。

達(dá)比加群酯于2012年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可，并進(jìn)入臨床應(yīng)用于NVAF患者的抗凝治療，2013年正式進(jìn)入我國(guó)臨床。2020年7月發(fā)布的《冠心病合并心房顫動(dòng)患者抗栓管理中國(guó)專家共識(shí)》[11]推薦，在房顫合并急性冠脈綜合征(ACS)和(或)PCI患者中，對(duì)于高缺血風(fēng)險(xiǎn)、低出血風(fēng)險(xiǎn)的人群，給予達(dá)比加群酯110 mg每日2次+雙聯(lián)抗血小板聚集治療(DAPT)1個(gè)月后，改為達(dá)比加群酯110 mg每日2次+P2Y12抑制劑治療至12個(gè)月，隨后改為達(dá)比加群酯110 mg每日2次；對(duì)于低缺血、高出血風(fēng)險(xiǎn)的人群，圍手術(shù)期給予達(dá)比加群酯110 mg每日2次+DAPT，出院后改為達(dá)比加群酯110 mg每日2次+P2Y12抑制劑治療至6個(gè)月，隨后改為達(dá)比加群酯110 mg每日2次。在房顫合并穩(wěn)定性冠心病(CCS)患者中，對(duì)于高缺血風(fēng)險(xiǎn)、低出血風(fēng)險(xiǎn)的人群，給予達(dá)比加群酯110 mg每日2次+阿司匹林75～100 mg/d(或氯吡格雷75 mg/d);對(duì)于低缺血風(fēng)險(xiǎn)、高出血風(fēng)險(xiǎn)的人群，給予達(dá)比加群酯110 mg每日2次。建議P2Y12抑制劑首選氯吡格雷。而對(duì)于年齡>75歲、肌酐清除率為30～50 ml/min的患者，推薦使用小劑量達(dá)比加群酯；肌酐清除率<30 ml/min時(shí)，則禁用該藥。

2.利伐沙班:利伐沙班具有高度選擇性，可競(jìng)爭(zhēng)性地與Ⅹa因子的相關(guān)靶點(diǎn)結(jié)合，呈劑量依賴性地抑制Ⅹa因子的表達(dá)并降低凝血酶原活性，促進(jìn)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，以阻斷凝血酶生成及血栓形成。口服生物利用度高達(dá)80%～100%，2～4 h達(dá)到峰濃度，通過(guò)肝腎雙通道排泄，半衰期為7～12 h。肝、腎功能不全患者慎用，嚴(yán)重肝、腎衰竭者禁用。

PIONEER AF-PCI研究[12]是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照的Ⅲb期安全性研究，比較了兩種利伐沙班治療方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)接受PCI術(shù)的NVAF患者的療效及安全性。該研究納入2 124例接受PCI術(shù)的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性NVAF患者，按1∶1∶1隨機(jī)分為3組，分別給予：利伐沙班15 mg每日1次+氯吡格雷75 mg/d治療12個(gè)月；利伐沙班2.5 mg每日2次+氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75～100 mg每日1次；常規(guī)治療組方案為維生素K拮抗劑(VKA)(INR控制在2.0～3.0)+氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75～100 mg每日1次；所有患者均隨訪12個(gè)月。研究的主要終點(diǎn)為心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)大出血、需要治療的出血和小出血；次要終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死、卒中和支架內(nèi)血栓。研究結(jié)果顯示，兩組利伐沙班的療效不劣于華法林三聯(lián)治療；安全性方面，兩組利伐沙班均優(yōu)于華法林三聯(lián)治療，且兩組利伐沙班治療方案均可以減少全因再住院率。

AFIRE是首個(gè)在CCS合并房顫患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)[13]，為一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組研究，共納入2 236例CCS合并房顫患者,隨機(jī)分為利伐沙班單藥治療組和利伐沙班聯(lián)合單一抗血小板聚集治療組，中位治療時(shí)間為23.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為24.1個(gè)月，主要療效終點(diǎn)為卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死、需血運(yùn)重建的不穩(wěn)定性心絞痛或全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)，主要安全性終點(diǎn)為ISTH定義的大出血。結(jié)果顯示，對(duì)于CCS合并房顫患者，利伐沙班單藥的療效不劣于雙聯(lián)治療，但利伐沙班單藥治療顯著降低了41%的大出血風(fēng)險(xiǎn)。

利伐沙班于2009年6月在中國(guó)正式上市，至今已經(jīng)在全球50多個(gè)國(guó)家上市。2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)房顫診斷和管理指南[14]推薦，對(duì)于房顫合并ACS/PCI的高缺血風(fēng)險(xiǎn)、低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)后推薦短期(<1周)三聯(lián)治療，即利伐沙班2.5 mg每日2次+DAPT，之后推薦使用15 mg利伐沙班聯(lián)合P2Y12抑制劑雙聯(lián)治療，1年后推薦利伐沙班20 mg每日1次(肌酐清除率為15～49 ml/min時(shí)15 mg每日1次)單藥抗凝治療；對(duì)于低缺血風(fēng)險(xiǎn)、高出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLEED評(píng)分≥3分)患者推薦起始利伐沙班15 mg每日1次聯(lián)合P2Y12抑制劑雙聯(lián)治療至少6個(gè)月，之后根據(jù)血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，若為高缺血風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)DAPT至1年，之后利伐沙班20 mg每日1次(肌酐清除率為15～49 ml/min時(shí)15 mg每日1次)單藥治療，若低缺血風(fēng)險(xiǎn)則利伐沙班20 mg每日1次(肌酐清除率為15～49 ml/min時(shí)15 mg每日1次)單藥長(zhǎng)期治療；對(duì)于房顫合并CCS患者，若行PCI，則推薦利伐沙班15 mg每日1次+抗血小板聚集治療6個(gè)月，之后長(zhǎng)期維持口服抗凝藥(OAC)單藥治療。若不行PCI，則推薦利伐沙班20 mg每日1次(肌酐清除率為15～49 ml/min時(shí)15 mg每日1次)單藥長(zhǎng)期抗凝治療。P2Y12抑制劑建議首選氯吡格雷。

3.阿哌沙班：阿哌沙班是一種強(qiáng)效、可逆、直接、高選擇性Ⅹa因子活性位點(diǎn)抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶Ⅲ，可抑制游離及與血栓結(jié)合的Ⅹa因子，并降低凝血酶原活性，抑制凝血酶生成及血栓形成。阿哌沙班口服生物利用度超過(guò)50%，約25%經(jīng)腎臟排泄，藥物主要以原型存在于血液中，半衰期為12 h[15]。

AUGUSTUS研究[16]是一項(xiàng)大型、前瞻性、多中心的隨機(jī)化研究，旨在比較阿哌沙班與華法林及P2Y12單抗與DAPT的安全性。該研究納入4 614例藥物或PCI治療的ACS或擇期PCI術(shù)后14 d內(nèi)且計(jì)劃使用至少6個(gè)月的P2Y12受體拮抗劑的成年NVAF患者。研究采用2×2析因設(shè)計(jì)：阿哌沙班5 mg每日2次+P2Y12抑制劑+阿司匹林、阿哌沙班5 mg每日2次+P2Y12抑制劑+安慰劑[若符合以下3條中至少2條，則改為2.5 mg每日2次：年齡≥80歲；體重≤60 kg，或血清肌酐≥1.5 mg/dl(133 μmol/L)]及華法林+P2Y12抑制劑+阿司匹林、華法林+P2Y12抑制劑+安慰劑。隨訪周期為6個(gè)月，主要終點(diǎn)為ISTH大出血或CRNM，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為全因死亡及全因住院治療構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)，其他次要終點(diǎn)為死亡、心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓形成、緊急血運(yùn)重建和住院治療構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，阿哌沙班雙聯(lián)治療較華法林三聯(lián)治療顯著降低了31%的ISTH大出血或CRNM風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低了17%的死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)合終點(diǎn)，死亡和缺血事件的復(fù)合終點(diǎn)與華法林三聯(lián)治療相當(dāng)。

2019 ESC慢性冠脈綜合征診療指南[17]推薦，對(duì)于房顫合并PCI術(shù)后患者的抗栓治療，若適合NOAC的患者，相比VKA，建議優(yōu)先使用阿哌沙班5 mg每日2次聯(lián)合抗血小板聚集治療(Ⅰ類推薦，A類證據(jù))。然而，2013年阿哌沙班在中國(guó)上市，主要適用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者預(yù)防靜脈血栓栓塞事件(VTE)，尚未批準(zhǔn)用于NVAF卒中預(yù)防。

4.艾多沙班：艾多沙班為繼達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班之后第4個(gè)被FDA批準(zhǔn)的NOAC。作為Ⅹa因子抑制劑家族成員之一，其抗凝效果具有可逆性，呈劑量依賴性，單一高效，單靶點(diǎn)直接、可逆、治療窗寬，具有良好的療效與安全性?？诜锢枚燃s為62%，1.5 h即可達(dá)到血藥濃度峰值，絕大部分通過(guò)肝、腎臟代謝，半衰期為10～14 h[18-19]。

ENTRUST-AF PCI試驗(yàn)[20]是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照研究，旨在評(píng)估艾多沙班雙聯(lián)治療與華法林三聯(lián)治療的療效和安全性。該研究納入1 506例行PCI術(shù)的NVAF患者，PCI術(shù)后4 h～5 d 1∶1隨機(jī)分為兩組，分別給予：艾多沙班60 mg每日1次+P2Y12抑制劑組及華法林+P2Y12抑制劑+阿司匹林(100 mg每日1次)組，中位隨訪時(shí)間為364天。主要終點(diǎn)為從隨機(jī)分組至隨訪12個(gè)月是否發(fā)生ISTH定義的大出血或CRNM，主要有效性終點(diǎn)為由心血管死亡、卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死和確診的支架內(nèi)血栓形成組成的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示，艾多沙班雙聯(lián)治療組的安全性不劣于華法林三聯(lián)治療組，且其療效與華法林三聯(lián)治療組相當(dāng)。華法林三聯(lián)治療組INR<2的患者比例分別為隨機(jī)分組時(shí)94%、2～7 d 69%、8～14 d 42%。對(duì)主要出血終點(diǎn)以14天為界標(biāo)進(jìn)行的Landmark分析結(jié)果顯示，治療效應(yīng)存在清晰的異質(zhì)性標(biāo)志(P<0.000 1)，隨機(jī)入選14 d后，艾多沙班雙聯(lián)治療組較華法林三聯(lián)治療組主要出血終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低32%(HR=0.68，P<0.000 1)。

艾多沙班于2013年獲批用于NVAF卒中/體循環(huán)栓塞預(yù)防和深靜脈血栓栓塞及肺栓塞的治療及復(fù)發(fā)預(yù)防；2015年分別在美國(guó)和歐盟上市，2018年正式進(jìn)入我國(guó)臨床。2020年7月發(fā)表的《冠心病合并心房顫動(dòng)患者抗栓管理中國(guó)專家共識(shí)》[11]推薦，對(duì)于NVAF合并ACS或PCI患者，艾多沙班的常規(guī)劑量為60 mg每日1次,對(duì)于肌酐清除率為15～50 ml/min、體重≤60 kg或合并使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)的患者應(yīng)減量至30 mg每日1次。

二、NOAC的局限性

NOAC大多經(jīng)肝、腎代謝，因此對(duì)于肝、腎功能不全患者具有一定的肝、腎毒性，易導(dǎo)致藥物蓄積，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，這些患者需要減量用藥，并監(jiān)測(cè)凝血功能和肝、腎功能。此外，對(duì)于用藥過(guò)量或?qū)е鲁鲅l(fā)癥處理較難，目前臨床上僅達(dá)比加群酯有特異性逆轉(zhuǎn)劑[21]，但其價(jià)格昂貴，而其他NOAC尚無(wú)特效的拮抗劑[22]。迄今為止，各大指南并未明確提出優(yōu)先或更傾向于使用何種抗凝藥物，尚需進(jìn)行大量循證醫(yī)學(xué)研究探討。

三、小結(jié)

對(duì)于具有抗凝指征的NVAF合并冠心病患者，需根據(jù)冠心病發(fā)病的不同階段，聯(lián)合應(yīng)用抗凝和抗血小板聚集藥物，無(wú)論何種情況，抗凝治療需貫穿始終。華法林作為傳統(tǒng)常用抗凝藥物，價(jià)格便宜，療效可靠，但因具有易受藥物、食物的影響和易導(dǎo)致出血等不足，需要定期檢測(cè)INR，從而導(dǎo)致患者依從性差[23]。RE-DUAL PCI研究、PIONEER AF-PC研究、AUGUSTUS研究和ENTRUST-AF PCI研究均證實(shí)NOAC在預(yù)防房顫合并冠心病患者血栓栓塞性疾病的有效性方面不劣于華法林，且安全性方面顯著優(yōu)于華法林；此外，具有很少與其他藥物和食物有相互影響、用藥過(guò)程中無(wú)需監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。2020年《ESC房顫診斷和管理指南》推薦，對(duì)于房顫合并ACS、CCS和(或)PCI患者，若符合NOAC的使用條件，選用NOAC優(yōu)于華法林，用于與抗血小板聚集藥物聯(lián)合治療(Ⅰ類推薦，A類證據(jù))。目前雖然NOAC正改變著房顫合并冠心病患者預(yù)防血栓事件的傳統(tǒng)觀念，為臨床抗凝治療開(kāi)辟了新方法，NOAC尚存在或多或少的不足，如各類抗凝藥物沒(méi)有明確的效果評(píng)價(jià)、缺乏有效監(jiān)測(cè)抗凝效果的方法及沒(méi)有理想的特異性拮抗劑(僅達(dá)比加群酯臨床有拮抗劑可用)，因此仍需要進(jìn)一步，積累更多的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。相信在不久的將來(lái)，隨著大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究的進(jìn)行，NOAC會(huì)逐步成為房顫合并冠心病患者的一線抗凝藥物。