左心耳封堵治療的現(xiàn)狀與展望

王光記 劉育 黃鶴

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是臨床上一種常見的心律失常。卒中是房顫常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥，未行抗凝治療的患者卒中的年發(fā)生率約為5%[1]。與非房顫相關(guān)卒中比較，房顫相關(guān)卒中通常具有更高的致死率和致殘率[2]。影像學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)左心耳是房顫患者血栓栓塞最常見的發(fā)生部位，經(jīng)皮左心耳封堵治療目前已成為非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中的一種重要策略?，F(xiàn)對(duì)左心耳封堵的現(xiàn)狀和展望作一綜述。

一、左心耳封堵預(yù)防血栓栓塞事件的臨床證據(jù)

目前臨床上使用的左心耳封堵裝置主要包括Watchman、Amplatzer Cardiac Plug(ACP)和LAmbre。PROTECT AF和PREVAIL研究的5年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果證實(shí)Watchamn左心耳封堵預(yù)防卒中效果與華法林相當(dāng)，但左心耳封堵在降低大出血事件，尤其是出血性卒中/致死性卒中方面更有優(yōu)勢(shì)，可使此類事件的發(fā)生率降低55%[3]。此外，PROTECT AF和PREVAIL研究5年隨訪的臨床凈獲益分析結(jié)果顯示，早期華法林臨床凈獲益優(yōu)于左心耳封堵，但1～2年后左心耳封堵的臨床凈獲益優(yōu)于華法林[4]。Watchman上市后的首個(gè)真實(shí)世界臨床研究結(jié)果證實(shí)即使由無(wú)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的新手操作，左心耳封堵治療仍具有較高的手術(shù)成功率和較低的并發(fā)癥發(fā)生率[5]。真實(shí)世界中的EWOLUTION注冊(cè)研究納入全球47個(gè)中心的1 025例患者，其1年的隨訪研究結(jié)果證實(shí)Watchman左心耳封堵器具有較高的植入成功率和封堵成功率，其預(yù)防缺血性卒中是安全有效的[6]。EWOLUTION研究2年的隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)行左心耳封堵的患者缺血性卒中和大出血發(fā)生率分別降低83%和46%[7]。美國(guó)左心耳封堵數(shù)據(jù)庫(kù)的兩項(xiàng)研究CAP和CAP2分別納入了566、578例患者，隨訪時(shí)間分別為50.1、50.2個(gè)月，兩項(xiàng)研究的手術(shù)成功率相似，均為94%。有研究證實(shí)Watchman左心耳封堵預(yù)防房顫相關(guān)卒中具有較高的長(zhǎng)期安全性和有效性[8]。一項(xiàng)納入13 627例65歲以上行Watchman左心耳封堵患者的研究結(jié)果顯示，出院180天內(nèi)患者因缺血性卒中或短暫腦缺血發(fā)作再入院率為1.2%，缺血性卒中事件的發(fā)生率比預(yù)期值下降60%以上[9]。WASP研究納入201例東南亞及澳大利亞等地區(qū)9個(gè)中心行Watchman左心耳封堵的患者，其中53%患者來(lái)自亞洲國(guó)家，結(jié)果證實(shí)左心耳封堵器手術(shù)植入成功率為98.5%，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為3.0%。兩年的隨訪研究結(jié)果顯示缺血性卒中和大出血事件發(fā)生率比預(yù)期值分別降低了77%和49%[10]。一項(xiàng)回顧性研究納入了國(guó)內(nèi)多個(gè)中心的658例行Watchman左心耳封堵的患者，結(jié)果顯示封堵器植入成功率為97.7%，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為0.6%，研究證實(shí)中國(guó)房顫患者左心耳封堵成功率較高，且并發(fā)癥的發(fā)生率較低[11]。美國(guó)國(guó)家心血管數(shù)據(jù)注冊(cè)中心的研究納入美國(guó)495家醫(yī)院的1 318名醫(yī)生在2016年1月～2018年12月完成的38 158例行左心耳封堵的患者，結(jié)果證實(shí)盡管參與研究的患者年齡較大、合并癥較多，但院內(nèi)主要不良事件的發(fā)生率仍較低[12]。

一項(xiàng)關(guān)于ACP左心耳封堵器的多中心研究共納入22個(gè)中心的1 047例患者，結(jié)果顯示手術(shù)成功率為97.3%，圍術(shù)期主要不良事件發(fā)生率為4.97%，平均隨訪13個(gè)月的結(jié)果證實(shí)ACP左心耳封堵對(duì)房顫相關(guān)血栓栓塞事件具有良好的預(yù)防效果[13]。另一項(xiàng)全球多中心研究共納入1 088例高卒中和高出血風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，結(jié)果顯示Amplatzer Amulet封堵器(第二代ACP封堵器)植入成功率為99.1%，圍術(shù)期主要不良事件的發(fā)生率為4.0%，其1年的隨訪結(jié)果證實(shí)缺血性卒中的發(fā)生率為2.9%；2年的隨訪結(jié)果證實(shí)缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)降低了67%[14-15]。

一項(xiàng)前瞻性多中心的臨床研究共納入國(guó)內(nèi)12個(gè)中心、153例CHADS2評(píng)分≥1分的非瓣膜性房顫患者，結(jié)果顯示LAmbre左心耳封堵器植入成功率為99.4%，圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為3.3%，隨訪1年缺血性卒中的發(fā)生率較預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)值降低了80%，證實(shí)LAmbre左心耳封堵在預(yù)防卒中方面具有良好的安全性和有效性[16]。LAmbre左心耳封堵器在歐洲臨床研究納入了德國(guó)兩家中心的60例房顫患者，結(jié)果顯示60例患者全部成功植入LAmbre左心耳封堵器，圍術(shù)期不良事件的發(fā)生率為6.7%，其中3.3%的不良事件與程序相關(guān)。1年的隨訪結(jié)果證實(shí)短暫腦缺血發(fā)作的發(fā)生率為1.6%，小出血事件的發(fā)生率為5%，證實(shí)LAmbre左心耳封堵在預(yù)防卒中和出血事件方面具有較高的植入成功率和良好的中期效果[17]。

新型口服抗凝藥是目前非瓣膜房顫患者預(yù)防血栓栓塞事件的優(yōu)選。PRAGUE-17研究證實(shí)對(duì)于高卒中和高出血風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，左心耳封堵在預(yù)防房顫相關(guān)的卒中方面與新型口服抗凝藥相當(dāng)[18]。此外，一項(xiàng)納入87 831例房顫患者的Meta分析結(jié)果也表明左心耳封堵在預(yù)防血栓栓塞事件方面不劣于新型口服抗凝藥[19]。

二、左心耳封堵預(yù)防血栓栓塞的專家共識(shí)

2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議-2018》、2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)、心房顫動(dòng)防治專家工作委員會(huì)、左心耳封堵工作委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《左心耳干預(yù)預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件：目前的認(rèn)識(shí)和建議(2019)》均建議對(duì)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分(女性≥3分)的非瓣膜性房顫患者，當(dāng)同時(shí)具有下列情況之一時(shí)，可考慮進(jìn)行左心耳封堵：(1)不適合長(zhǎng)期口服抗凝藥物；(2)長(zhǎng)期規(guī)范抗凝治療的基礎(chǔ)上仍發(fā)生血栓栓塞事件；(3)HAS-BLED評(píng)分≥3分。推薦級(jí)別為Ⅱa類[20-21]。2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)發(fā)布的《中國(guó)左心耳封堵預(yù)防心房顫動(dòng)卒中專家共識(shí)(2019)》指出以下兩類患者適合行左心耳封堵：(1)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分(女性≥3分)，對(duì)長(zhǎng)期服用抗凝藥物有禁忌證，但能耐受短期(2～4周)單藥抗凝或雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療者；(2)具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)，口服抗凝藥物期間曾發(fā)生致命性或無(wú)法/難以止血的出血事件者(如腦出血/脊髓出血，嚴(yán)重胃腸道、呼吸道、泌尿道出血等)[22]。2019年歐洲心律協(xié)會(huì)(EHRA)/歐洲心血管介入?yún)f(xié)會(huì)(EAPCI)發(fā)布的指南共識(shí)強(qiáng)調(diào)超早期預(yù)防對(duì)左心耳封堵患者的獲益。該指南指出對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分(女性≥3分)的非瓣膜性房顫患者，需預(yù)防卒中和血栓栓塞事件的發(fā)生。同時(shí)該指南對(duì)左心耳封堵手術(shù)過程進(jìn)行了細(xì)化，對(duì)術(shù)中使用的器械、影像學(xué)評(píng)估方法和手術(shù)技巧均給出具體的介紹和建議[23]。2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)聯(lián)合美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)發(fā)布的房顫管理指南指出具有高卒中風(fēng)險(xiǎn)且不適合行長(zhǎng)期抗凝治療的房顫患者可考慮行左心耳封堵術(shù)(Ⅱb類推薦)[24]。2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)(EACTS)發(fā)布的指南指出房顫患者如既往有危及生命的出血事件且原因不可逆等抗凝治療禁忌證，可考慮行左心耳封堵預(yù)防卒中(Ⅱb類推薦)[25]。

三、左心耳封堵在中國(guó)的進(jìn)展

2013年珠海房顫高峰論談上，黃從新教授等介紹了左心耳干預(yù)在房顫治療中的作用。同年，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院開始開展左心耳封堵術(shù)。截止2019年，我國(guó)行左心耳封堵的患者數(shù)量已超過6 000例，開展左心耳封堵的醫(yī)療機(jī)構(gòu)已遍及全國(guó)31省市，中國(guó)目前已成為全球第二大左心耳封堵國(guó)家。

中國(guó)房顫中心數(shù)據(jù)庫(kù)一項(xiàng)研究納入國(guó)內(nèi)175家醫(yī)院的2 001例患者，結(jié)果顯示我國(guó)左心耳封堵器使用最多的為Watchman(63.8%)，其次為L(zhǎng)Ambre(25.4%)。中國(guó)左心耳封堵術(shù)的適應(yīng)證把握較嚴(yán)格，成功率高(98.9%)，嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率較低[26]。此外，中國(guó)房顫中心數(shù)據(jù)庫(kù)1年的隨訪結(jié)果顯示，左心耳封堵可改善房顫患者的左心室舒張末期內(nèi)徑和心功能[27]。

近年來(lái)，導(dǎo)管消融聯(lián)合左心耳封堵，即房顫一站式治療在臨床上受到廣泛關(guān)注。目前中國(guó)房顫患者一站式手術(shù)率達(dá)46.3%，國(guó)內(nèi)術(shù)者在房顫一站式治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)[26]。國(guó)內(nèi)多中心的研究表明對(duì)于卒中高風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，導(dǎo)管消融聯(lián)合左心耳封堵的一站式治療具有良好的安全性和有效性；一站式手術(shù)不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但可提高患者竇性心律比例[26,28-32]。同時(shí)，2019年發(fā)布的左心耳封堵中國(guó)專家共識(shí)也對(duì)房顫一站式手術(shù)適應(yīng)證、禁忌證和手術(shù)流程進(jìn)行了介紹[21]。關(guān)于一站式手術(shù)策略目前有兩種：先消融+后封堵和先封堵+后消融。目前的一站式研究結(jié)果均證實(shí)了兩種手術(shù)的成功率與療效不劣于單一左心耳封堵術(shù)，且兩種手術(shù)策略對(duì)房顫患者的治療均安全有效。但對(duì)于Watchman等“塞式”封堵器，先封堵后消融能減少裝置周圍殘余分流的發(fā)生，對(duì)于ACP和LAmbre等“蓋式”封堵器，建議采用先消融后封堵的手術(shù)策略，可避免封堵盤影響左肺靜脈與左心耳嵴部的消融[33-34]。

目前國(guó)內(nèi)在左心耳封堵器械研發(fā)方面進(jìn)展迅速。2017年6月，中國(guó)深圳先健科技公司研發(fā)的LAmbre左心耳封堵器系統(tǒng)通過中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)于中國(guó)上市，目前其上市后的首個(gè)真實(shí)世界臨床研究正在進(jìn)行中。LACbes封堵器(中國(guó)上海普實(shí)醫(yī)療器械科技公司)和Lefort封堵器(中國(guó)上海形狀記憶合金材料有限公司)也分別于2019年5月和2020年6月獲CFDA批準(zhǔn)于中國(guó)上市。此外，LEFTEAR(廣東脈搏醫(yī)療科技有限公司)、LAMax(深圳科奕頓生物醫(yī)療科技有限公司)、SeaLATM(杭州諾茂醫(yī)療科技有限公司)等國(guó)產(chǎn)左心耳封堵器也正在進(jìn)行上市前的臨床研究。

四、左心耳封堵存在的問題及展望

左心耳封堵臨床應(yīng)用目前還存在一定的問題：(1)左心耳封堵器目前的種類較多，但大多數(shù)缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。左心耳封堵已有的隨機(jī)對(duì)照研究?jī)H涉及Watchman封堵器，未來(lái)還需要更多類型左心耳封堵器的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)其腦卒中高?；颊咧械寞熜Ъ鞍踩?。(2)左心耳封堵術(shù)后抗栓方案仍不明確，Watchman封堵器植入術(shù)后一般45 d內(nèi)口服抗凝藥物，45 d后口服雙聯(lián)抗血小板聚集藥物至術(shù)后6個(gè)月，之后長(zhǎng)期服用阿司匹林[23]。ACP封堵器和LAmbre封堵器一般術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物1～6個(gè)月，之后長(zhǎng)期服用阿司匹林[21]。(3)左心耳封堵術(shù)后殘余分流與血栓栓塞事件的關(guān)系目前尚未明確。既往研究結(jié)果提示左心耳封堵術(shù)后殘余分流直徑≤3 mm一般不需要特殊治療，但直徑>3 mm的殘余分流是否增加卒中風(fēng)險(xiǎn)還需進(jìn)一步研究。同時(shí)，裝置相關(guān)的血栓與殘余分流的關(guān)系及裝置相關(guān)的血栓與血栓栓塞事件的關(guān)系還有待進(jìn)一步明確。(4)房顫一站式治療的適應(yīng)證及長(zhǎng)期安全性和有效性尚需進(jìn)一步深化研究。(5)目前左心耳封堵與新型口服抗凝藥直接對(duì)比的研究較少，左心耳封堵治療是否優(yōu)于新型口服抗凝藥還有待進(jìn)一步探討。相信隨著更多左心耳封堵的臨床研究結(jié)果公布，以上問題將逐一解決。

總之，從現(xiàn)有的臨床研究和實(shí)踐來(lái)看，左心耳封堵可為高卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者預(yù)防卒中提供一種選擇。隨著封堵器械和封堵技術(shù)的改進(jìn)，左心耳封堵在臨床的應(yīng)用范圍會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。