心房顫動(dòng)抗凝治療的研究進(jìn)展

楊波

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是臨床管理中最常見(jiàn)的心律失常之一，老年患者高發(fā)。最新的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在全球不同的國(guó)家及地區(qū)，經(jīng)年齡和性別標(biāo)化的房顫患病率可相差12倍，北美、歐洲、東南亞和中國(guó)的患病率較高[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，成年人房顫的患病率為2%～4%，房顫患病率隨年齡增長(zhǎng)不斷增高[2]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)35歲以上成年人群的房顫患病率為0.71%，75歲以上高齡人群的患病率高達(dá)2.35%[3]。中國(guó)即將邁入中度老齡化社會(huì)，隨著老齡化加劇及房顫診斷、篩查手段的改進(jìn)，我國(guó)房顫發(fā)病率可能逐年升高，患者、醫(yī)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)均面臨沉重負(fù)擔(dān)。房顫患者有較高的血栓栓塞性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，約1/3的缺血性卒中歸因于房顫導(dǎo)致的血栓栓塞[4]。血栓栓塞并發(fā)癥嚴(yán)重影響房顫患者的健康，是其致死、致殘的主要原因。研究顯示，房顫患者死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較普通人增加5倍，缺血性卒中(7.8%)是房顫最常見(jiàn)的死亡原因[5]。此外，房顫與多種形式的癡呆獨(dú)立相關(guān)，對(duì)患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[6-7]。

重視房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后行抗凝治療是房顫治療的重中之重。在歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)與歐洲心胸外科學(xué)會(huì)(EACTS)共同制定的《2020 ESC房顫管理指南》中，提倡使用“ABC”整體管理路徑實(shí)施對(duì)患者的管理，該路徑簡(jiǎn)化了跨醫(yī)療級(jí)別和不同專業(yè)間房顫的綜合管理，從而有助于降低房顫患者的死亡率、節(jié)約健康相關(guān)支出[8]?！癆BC”整體管理路徑中的A即為抗凝/預(yù)防卒中，除低風(fēng)險(xiǎn)患者外，其余患者均應(yīng)口服抗凝藥物。雖然我國(guó)房顫患者出院處方中抗凝藥物的比例有小幅提升(2018年56.7%比2017年53.9%，P<0.05)，但總體比例仍遠(yuǎn)低于美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家[9]。本文就近年來(lái)房顫抗凝治療中的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、常用抗凝藥物、特殊人群、合并用藥及用藥監(jiān)測(cè)、抗凝出血處理等問(wèn)題進(jìn)行綜述，以期幫助臨床醫(yī)生更全面地認(rèn)識(shí)房顫抗凝治療中的相關(guān)知識(shí)。

一、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

基于卒中危險(xiǎn)因素的CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)常用于房顫患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[10]。《2020 ESC房顫管理指南》更新了CHA2DS2-VASc評(píng)分指標(biāo)，其中C為充血性心力衰竭/左心室功能障礙/肥厚性心肌病(2020年新增)；H為高血壓；A為年齡≥75歲(2分)；D為糖尿??；S為腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞病史(2分)；V為經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病(2020年新增)/既往心肌梗死/外周血管病/主動(dòng)脈斑塊；A為年齡65～74歲；Sc為女性。對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的男性及CHA2DS2-VASc評(píng)分≥3分的女性房顫患者推薦使用口服抗凝藥物(OAC)預(yù)防卒中(ⅠA級(jí)推薦)，對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分的男性及2分的女性房顫患者可考慮使用OAC預(yù)防卒中(Ⅱa級(jí)推薦)[8]。簡(jiǎn)化的CHA2DS2-VA評(píng)分可指導(dǎo)房顫患者使用口服抗凝藥物的初步?jīng)Q策，但不考慮性別因素可能會(huì)低估女性房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)[11]。

抗凝治療雖有助于預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，但客觀上仍存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，治療前應(yīng)評(píng)估患者的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。HAS-BLED評(píng)分[高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)波動(dòng)、年齡>65歲、藥物/過(guò)量飲酒]有助于預(yù)防房顫患者可干預(yù)的出血風(fēng)險(xiǎn)因素[12]。因出血風(fēng)險(xiǎn)處于動(dòng)態(tài)變化中，關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)曲線變化更有助于預(yù)測(cè)重大出血事件?！?020 ESC房顫管理指南》指出，在沒(méi)有OAC絕對(duì)禁忌證的情況下，估計(jì)的出血風(fēng)險(xiǎn)本身不能指導(dǎo)OAC預(yù)防卒中的治療決策[8]。

二、常用抗凝藥物

維生素K拮抗劑(VKA)是房顫抗凝治療中常用的傳統(tǒng)抗凝藥物。近年來(lái)，利伐沙班等非維生素K拮抗劑新型口服抗凝藥(NOAC)相繼出現(xiàn)，其憑借良好的療效及更少的不良反應(yīng)為房顫患者提供了更多的選擇。

1.VKA

VKA的代表藥物為華法林，能夠抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa在肝臟合成。與安慰劑組相比，華法林能夠?qū)⒎款澔颊叩淖渲酗L(fēng)險(xiǎn)降低64%，對(duì)于中重度二尖瓣狹窄/機(jī)械心臟瓣膜植入的房顫患者，VKA仍是目前唯一被推薦的OAC[8]。但因不同個(gè)體的有效劑量相差較大、藥效易受多種食物及藥物影響及治療窗較窄等問(wèn)題，VKA的實(shí)際臨床應(yīng)用受到諸多限制。在使用過(guò)程中，需頻繁監(jiān)測(cè)INR進(jìn)而對(duì)VKA的劑量進(jìn)行調(diào)整，患者依從性較差[13]。在我國(guó)，部分房顫患者因?qū)ΡO(jiān)測(cè)INR依從性不良或不具有規(guī)律檢測(cè)INR的條件而拒絕服用華法林[9]。

2.NOAC

NOAC主要包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)及利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等直接Ⅹa因子抑制劑。NOAC克服了傳統(tǒng)口服抗凝藥物的弊端，具有安全性及特異性高、起效快、與其他藥物及食物的相互作用較小、無(wú)需監(jiān)測(cè)INR等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)隨著臨床證據(jù)的積累，NOAC在國(guó)內(nèi)外房顫治療指南中的地位不斷提升[8,14-15]。

近期發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析比較了NOAC與華法林在亞洲房顫患者中的療效差異，基于隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)的研究結(jié)果顯示，NOAC組患者的卒中/全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.73，95%CI0.59～0.90)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.83，95%CI0.73～0.95)、大出血風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.59，95%CI0.48～0.72)及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.36，95%CI0.0.26～0.49)較華法林組均顯著降低；基于真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)的研究結(jié)果還顯示，與華法林比較，NOAC的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)更低(RR=0.65，95%CI0.51～0.84)[16]。Chan等[17]的Meta分析結(jié)果與其一致，在亞洲非瓣膜性房顫患者的卒中預(yù)防中，NOAC較華法林具有更好的療效及安全性。一項(xiàng)針對(duì)NOAC長(zhǎng)期抗凝治療心血管安全性的Meta分析共納入28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，包括196 761例非瓣膜性房顫、靜脈血栓栓塞或冠心病高風(fēng)險(xiǎn)患者，結(jié)果顯示，利伐沙班、阿哌沙班和VKA分別較達(dá)比加群酯降低31%、24%、19%的心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在長(zhǎng)期抗凝治療中將心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)作為考慮因素時(shí)，利伐沙班作為首選治療的概率(61.8%)最高[18]。

三、特殊人群的抗凝治療

年齡是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年患者房顫高發(fā)[19]。老年患者通常因糖尿病、高血壓、肝腎功能不全等伴隨疾病，需多重用藥，抗凝治療策略更為復(fù)雜。同時(shí)，與年輕患者比較，老年患者發(fā)生缺血和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，在臨床制訂治療決策時(shí)更應(yīng)充分平衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)，以實(shí)現(xiàn)臨床凈獲益。在老年房顫患者抗凝治療藥物選擇方面，NOAC優(yōu)于華法林[15]。Meta分析結(jié)果顯示，在年齡≥75歲的老年房顫患者的房顫治療中，NOAC的抗凝效果優(yōu)于華法林(RR=0.83，P=0.04)，NOAC組老年患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較華法林組顯著降低(RR=0.93，P=0.04)，在中度腎功能受損的老年患者中，低劑量的NOAC大出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相當(dāng)[20]。與華法林比較，NOAC顯示出更好的療效和同等的安全性。對(duì)995例年齡≥80歲使用利伐沙班的非瓣膜房顫患者隨訪1年的結(jié)果顯示，與來(lái)自同中心接受VKA治療的老年房顫患者比較，利伐沙班組患者的大出血(HR=0.54，95%CI0.38～0.78)和顱內(nèi)出血(HR=0.36，95%CI0.17～0.76)的發(fā)生率顯著降低，缺血性卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)與VKA相當(dāng)[21]。

慢性腎臟病(CKD)與房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，房顫與CKD通常并存[22]。對(duì)于大多數(shù)合并CKD的房顫患者，常需接受華法林或NOAC終身抗凝治療。Yao等[23]的研究結(jié)果顯示，與華法林比較，使用NOAC(如利伐沙班)的房顫患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降≥30%、血清肌酐水平加倍及急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)更低。對(duì)于輕中度CKD[肌酐清除率為30～49 ml/min]的患者，NOAC與華法林的安全性和療效與無(wú)CKD的患者相似。對(duì)于嚴(yán)重CKD患者，Coleman等[24]的研究結(jié)果顯示，在4～5期CKD或接受血液透析的房顫患者中，利伐沙班的大出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林低32%。另外，不同NOAC的腎臟清除率不同，房顫合并CKD的患者應(yīng)結(jié)合肌酐消除率選擇合適的藥物和劑量。

既往有卒中史的房顫患者發(fā)生缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。Meta分析結(jié)果顯示，低劑量的NOAC與華法林的抗凝療效相似，但NOAC的大出血風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.58，95%CI0.48～0.71)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.76，95%CI0.66～0.88)較華法林顯著降低[25]。對(duì)于ROCKET AF卒中亞組研究的分析結(jié)果顯示，在既往有卒中/短暫性腦缺血發(fā)作史的非瓣膜性房顫患者中，利伐沙班與華法林在卒中/全身性栓塞及臨床相關(guān)出血方面的事件數(shù)量相近[26]。

在房顫合并冠心病的患者中，NOAC聯(lián)合P2Y12抑制劑可減少房顫合并急性冠脈綜合征和(或)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者大出血和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于房顫合并穩(wěn)定性冠心病的患者，指南推薦應(yīng)用卒中預(yù)防劑量的OAC單藥治療，對(duì)于適合NOAC的患者，與VKA相比更推薦NOAC。

房顫患者盡早開(kāi)始抗凝治療可能對(duì)維持其認(rèn)知功能具有重要意義。既往的回顧性研究結(jié)果顯示，接受抗凝治療房顫患者的癡呆患病風(fēng)險(xiǎn)較基線時(shí)未接受抗凝治療的患者降低29%(HR=0.71，95%CI0.68～0.74)[27]。Kim等[28]的研究結(jié)果顯示，在接受不同OAC治療的房顫患者中，與華法林比較，接受NOAC治療的患者發(fā)生卒中/癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更低(HR=0.78，95%CI0.68～0.90)。該研究結(jié)果還顯示，相較于達(dá)比加群酯，利伐沙班與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)(HR=0.83，95%CI0.74～0.92)。

四、合并用藥及用藥監(jiān)測(cè)

VKA因治療窗窄、易受食物及藥物的影響，常需監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度。在抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0時(shí)，VKA預(yù)防卒中的效果最佳。使用VKA時(shí)，應(yīng)根據(jù)INR調(diào)整劑量，在合并較多用藥時(shí)，可適當(dāng)增加監(jiān)測(cè)頻率。NOAC的藥物相互作用較少，有較寬的治療窗，通常無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能。房顫患者因合并癥通常需同時(shí)使用OAC和抗血小板聚集藥物。有研究結(jié)果顯示，NOAC+抗血小板聚集藥物合并用藥與VKA+抗血小板聚集藥物合并用藥的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)相似，但NOAC+抗血小板聚集藥物合并用藥的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.46，95%CI0.24～0.91)和其他大出血風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.68，95%CI0.51～0.91)顯著降低[29]。NOAC應(yīng)避免與CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、利托那韋)合用，以免增加出血風(fēng)險(xiǎn)。與CYP3A4及P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草)合用時(shí)，可使NOAC暴露量降低，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

五、抗凝治療期間出血的處理

對(duì)于服用OAC引起的出血，應(yīng)評(píng)估患者的出血部位、出血嚴(yán)重程度及最后一次OAC使用時(shí)間，同時(shí)應(yīng)注意患者是否同時(shí)使用其他抗栓藥物及其他影響出血風(fēng)險(xiǎn)(如攝入酒精、腎功能)的因素[8]。對(duì)于輕微出血事件可采用機(jī)械壓迫止血或小手術(shù)等支持治療。中度出血事件的治療可能需要輸血和補(bǔ)液，中度以上出血應(yīng)停用抗凝藥物。嚴(yán)重或危及生命的出血需立即逆轉(zhuǎn)OAC的抗凝作用。服用VKA的患者首選推薦輸注凝血酶原復(fù)合物(PCC)進(jìn)行治療，其次可選擇輸注新鮮冰凍血漿。服用NOAC的患者應(yīng)給予特異性拮抗劑，依達(dá)賽珠單抗能夠快速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用，改良重組人Ⅹa Andexanet α則能夠逆轉(zhuǎn)利伐沙班等直接Ⅹa因子抑制劑的抗凝作用[30]。在特異性拮抗劑無(wú)法獲取的情況下，可考慮PCC或活化凝血酶原復(fù)合物(aPCC)。

六、小結(jié)

《2020 ESC房顫管理指南》指出，有房顫和卒中危險(xiǎn)因素的患者需使用OAC進(jìn)行預(yù)防，對(duì)于符合NOAC適應(yīng)證的患者中，NOAC優(yōu)于VKA。與VKA比較，NOAC用藥過(guò)程中具有無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能及出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)，患者依從性更好。對(duì)于接受VKA治療且INR達(dá)標(biāo)時(shí)間短(<70%)的患者，在確保依從性和持久性的情況下建議改用NOAC。隨著NOAC抗凝時(shí)代的到來(lái)，在未來(lái)房顫患者的抗凝治療中，應(yīng)充分考量患者卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合患者偏好，使抗凝治療獲益最大化。