大蒜素在腹膜透析相關(guān)腹膜纖維化中的研究進展

楊小燕，黃朝暉*

（貴陽市第一人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002）

腹膜透析（PD）是一種不依賴于血管通路終末期腎臟替代療法，因其具有較好的保護殘腎功能、對機體內(nèi)環(huán)境影響小、更大的個體自由度及早期存活率高、經(jīng)濟有效等優(yōu)點等優(yōu)點到了臨床的廣泛使用。從腹膜透析開展至今，腹膜透析技術(shù)在不斷改進，但其進展受到了腹膜炎癥及腹膜纖維化等因素的制約，多數(shù)患者維持性透腹膜透析5年后因腹膜功能衰竭被迫退出治療。非生物相容性的透析液的持續(xù)刺激、反復(fù)腹膜透析相關(guān)感染是導(dǎo)致腹膜纖維化的主要因素，即纖維化過程本身及炎癥，這兩個過程常常是雙向的，可相互誘導(dǎo)。減少炎癥（感染或無菌），最大限度的減少PD纖維化的發(fā)展一直受到阻礙，因為這一PD相關(guān)病理的免疫學(xué)機制仍未完全闡明[1]?，F(xiàn)認為，腹膜纖維化是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和細胞外基質(zhì)多度積累的結(jié)果，肌成纖維細胞的形成是腹膜纖維化發(fā)病機制的一個關(guān)鍵步驟，肌成纖維細胞被認為是腹膜EMT的主要有效細胞之一，負責(zé)細胞外基質(zhì)（ECM）合成。EMT受多種生長因子和激素調(diào)控，越來越多學(xué)者探索從分子水平探索腹膜纖維化的發(fā)生機制，尋找防治腹膜纖維化的作用靶點。

大蒜素是大蒜中最具生物活性的化合物之一（Allium sativum）。大蒜素具有廣泛的生理活性，包括抗感染、抗氧化、抗高血壓、心臟保護、抗炎、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等[2-4]。有研究表明大蒜素可能通過抑制成纖維細胞增殖、纖維細胞因子分泌和ECM合成，在預(yù)防組織纖維化方面發(fā)揮作用，特別是在肝臟、肺和心臟方面[2-4]。本研究旨在分析大蒜素對腹膜透析相關(guān)腹膜纖維化影響及其潛在機制。

1 腹膜透析導(dǎo)致腹膜纖維化發(fā)生機制

腹膜（PM）作為超濾和擴散的半透性屏障，由兩層組成，即間皮單層和由結(jié)締組織組成的間皮下致密區(qū)。腹膜間皮細胞（Peritoneal mesothelial cells，PMCs）是構(gòu)成腹膜的主要細胞群體，具有維持腹膜結(jié)構(gòu)完整、參與腹腔局部防御、進行跨膜溶質(zhì)和水轉(zhuǎn)運、修復(fù)組織的作用。長期腹膜透析，PD液可以刺激Mcs發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），其特點是細胞緊密連接的解體，間充質(zhì)標(biāo)志物和侵襲能力的增加，病理表現(xiàn)為長期腹膜透析的患者最顯著的腹膜病理改變?yōu)樾律艿男纬?、膠原的沉積及其導(dǎo)致的間皮下致密層的增厚。較多研究表明，腹膜間皮細胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（EMT）與腹膜透析相關(guān)腹膜纖維化的啟動和進展密切相關(guān)，誘導(dǎo)腹膜間皮細胞發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化從而導(dǎo)致腹膜纖維化?，F(xiàn)普遍認為轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）是腹膜纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子。TGF-β1是被肽鏈包裹的而失活的形式存在于組織中，當(dāng)遇到高糖、低PH、葡萄糖降解產(chǎn)物、晚期糖基化終末產(chǎn)物的刺激，包裹的肽鏈被降解，腹膜間皮細胞開始分泌大量的細胞因子。其中TGF-β1可通過誘導(dǎo)結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor CTGF）的表達，刺激纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor PAI）的合成，誘導(dǎo)靜止的纖維母細胞向肌纖維母細胞轉(zhuǎn)化及誘導(dǎo)腹膜間皮細胞的問葉轉(zhuǎn)分化（epthelial-to-mesenchymal transition EMT）等機制誘導(dǎo)纖維化的發(fā)生[5]。TGF-β1的大多數(shù)促纖維化作用是通過Smad2/3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，TGF-β/Smad可以解釋部分纖維化的機制，但不能解釋整個現(xiàn)象[6]。現(xiàn)在越來越多的研究證實TGF-β1信號反應(yīng)是多樣性的，包括配體、受體、Smad和Smad相關(guān)作用的轉(zhuǎn)錄因子。纖維化的發(fā)生機制由核心通路的組合使用決定。TGF-β亦能激活非Smad依賴的信號通路，調(diào)節(jié)下游的細胞反應(yīng)。最著名的Smad獨立通路包括蛋白激酶C、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（EPK），C-junn-末端激酶（JNK）等。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路是最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，廣泛存在于細胞中。通過激活細胞外信號-調(diào)控激酶1/2（ERK1/2）調(diào)控下游信號分子，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化學(xué)抑制ERK1/2能夠抑制EMT過程通過抑制TGF-β1[6]。這些發(fā)現(xiàn)提示磷酸化（p）ERK1/2阻斷治療可能減輕腹膜纖維化。

2 大蒜素防治腹膜纖維化的可能性

大蒜為百合科多年生草本植物，大蒜素是從大蒜中分離出來的主要活性成分，化學(xué)名為二烯丙基三硫化物（DATS），作為一種受歡迎的民間藥物已經(jīng)使用了數(shù)千年。因其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不造成環(huán)境污染且價格低廉等優(yōu)點，備受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，現(xiàn)已大量合成。大蒜素具有多種生物學(xué)功能。大蒜素的抗纖維化作用是近年來新發(fā)現(xiàn)的藥理作用之一。

對不同器官纖維化發(fā)展進程中，多個動物試驗表明，大蒜素具有調(diào)節(jié)細胞生長因子等途徑抑制纖維化作用。Zhang等證明大蒜素對血管緊張素II誘導(dǎo)的兔動脈平滑肌細胞夠抑制成纖維細胞增殖和膠原合成通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路，以及toll樣受體介導(dǎo)的心肌細胞纖維化[7-8]。在大鼠肝纖維化模型中，能夠顯著抑制星狀細胞的分化轉(zhuǎn)移。另外，在一項防治腎小管纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，大蒜素能夠調(diào)節(jié)E -鈣粘蛋白的表達增加，阻止了α- SMA和波形蛋白的表達,并降低膠原蛋白表達增加，阻斷EMT，降低高糖培養(yǎng)HK-2細胞中膠原I的表達水平[6]。大蒜素作為外源性硫化氫的供體，研究發(fā)現(xiàn)外源性硫化氫能夠逆轉(zhuǎn)EMT在腹膜間皮的細胞通過抑制TGF-β1-smad3信號通路和炎性細胞因子IL-6和MCP-1等的生產(chǎn)[9]。

大蒜素調(diào)控TGF-β1的藥效及抑制纖維化發(fā)生發(fā)展的的炎癥細胞因子產(chǎn)生揭示了它可能具有下調(diào)纖維化發(fā)生進程中過表達的下游分子標(biāo)志物的功能，這些發(fā)現(xiàn)提示大蒜素可能在預(yù)防組織纖維化中發(fā)揮作用。

3 總 結(jié)

綜上所述，大蒜素在抗纖維化研究進展中，其抗纖維化的作用效果并不局限于肝臟、心臟，對其他器官抗纖維化的作用也得到越來越多的重視。大蒜素調(diào)控多種纖維化發(fā)生進程中分子標(biāo)志物的表達，推測其具有防治腹膜透析相關(guān)腹膜纖維化的潛力，使其在對抗腹膜纖維化上的應(yīng)用成為可能，為腹膜透析患者帶來了希望。