新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心臟損傷的研究進展

李俊媛 易建華 彭程

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由新型冠狀病毒感染所致的新發(fā)傳染病,臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、干咳、乏力,重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)明顯的呼吸困難和(或)低氧血癥[1]。除肺炎表現(xiàn)外,部分重癥COVID-19患者可并發(fā)心臟損傷,本文根據(jù)現(xiàn)有資料對COVID-19相關(guān)心臟損傷的研究進展進行綜述。

一、SARS-CoV-2概述

2020年1月7日,中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)專家組從武漢不明原因肺炎患者標(biāo)本中分離到病毒,通過基因組測序比對,確定其是一種新型冠狀病毒,將其暫命名為2019-nCoV[2]。2019-nCoV屬β-冠狀病毒屬,有包膜,顆粒呈圓形或橢圓形;遺傳序列分析顯示其與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)分別具有79.0%和51.8%的基因序列同一性[3]。2020年2月11日,國際病毒分類委員會(ICTV)根據(jù)2019-nCoV與SARS-CoV的同源性,正式將2019-nCoV更名為SARS-CoV-2。由SARS-CoV-2感染人體后引起的疾病則被命名為COVID-19[4]。

根據(jù)目前流行病學(xué)資料,我國SARS-CoV-2感染后整體人群死亡率不超過3%[5],低于SARS-CoV(9.6%)及MERS-CoV(34%)[6];然而Wrapp等[7]發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2與受體的親和力較SARS-CoV高10～20倍,提示SARS-CoV-2的傳染性遠強于SARS-CoV,也證實了此次SARS-CoV-2感染人數(shù)更多、疫情傳播范圍更廣、防治工作難度更大。

二、COVID-19相關(guān)心臟損傷的臨床資料

據(jù)CDC發(fā)布的一項流行病學(xué)研究資料顯示,截至2020年2月11日,中國內(nèi)地共報確診病例44 672例,確診病例中未報合并癥患者的粗病死率(確診病例死亡數(shù)量除以確診病例總數(shù))約為0.9%,合并心血管疾病患者的粗病死率則高達10.5%,合并高血壓病患者的粗病死率為6.0%;危重病例的粗病死率為49.0%,病死率密度(平均每個危重病例觀察10天的死亡風(fēng)險)為0.325[5]。

除有心臟基礎(chǔ)疾病患者外,目前研究發(fā)現(xiàn)部分既往健康的COVID-19患者在發(fā)病過程中亦可出現(xiàn)心臟損傷并發(fā)癥。一項納入41例患者(截至2020年1月2日)的臨床數(shù)據(jù)分析提示,在COVID-19并發(fā)癥中,出現(xiàn)急性心臟損傷的比例達12%,僅次于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的29%,其中5例患者肌鈣蛋白I(cTnI)明顯升高[8]。另一項截至2020年2月3日的研究則顯示,在138例COVID-19患者中,有77例(55.8%)出現(xiàn)并發(fā)癥,其中急性心肌損傷10例(7.2%),心律失常23例(16.7%)[9]。Chen等[10]通過對99例COVID-19患者的臨床數(shù)據(jù)進行分析后指出,大多數(shù)患者心肌酶譜入院時即異常,肌酸激酶(CK)升高者13例(13%),乳酸脫氫酶(LDH)升高者75例(76%)。一項研究對廣東省深圳市第三人民醫(yī)院收治的12例患者的病例資料進行分析,結(jié)果顯示,1例患者在發(fā)病后第5天出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎,與心臟功能相關(guān)的生化指標(biāo)[CK、cTnI、肌紅蛋白(MYO)、B型利鈉肽(BNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)]均明顯升高,超聲心動圖示左心室射血分數(shù)(LVEF)為32%,左心室(LV)直徑為61mm,提示該COVID-19患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能均受損[11]。

COVID-19患者并發(fā)心臟損傷增加了治療難度,導(dǎo)致危重癥患者死亡率居高不下,受到廣泛關(guān)注?！缎滦凸跔畈《靖腥鞠嚓P(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[12]將COVID-19相關(guān)心肌損傷定義為：COVID-19確診或疑似患者中,出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物cTnI/cTnT升高和(或)降低超過第99百分位上限(URL),且無心肌缺血的臨床證據(jù),可伴BNP或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高。建議早期監(jiān)測心臟損傷相關(guān)指標(biāo),及時采取必要措施預(yù)防病情進展。

三、COVID-19心臟損傷機制

目前有關(guān)COVID-19引起相關(guān)心臟損傷的研究資料有限,發(fā)病機制尚不明確,本文根據(jù)現(xiàn)有的研究進展總結(jié)其可能機制如下：

1.SARS-CoV-2的直接作用

Lu等[3]以SARS-CoV受體結(jié)合域為模板,對SARS-CoV-2受體結(jié)合域進行三維建模,發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2受體結(jié)合域的外部子域接近于SARS-CoV,提示SARS-CoV-2可能與SARS-CoV一樣,以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)作為病毒感染細胞的受體。石正麗團隊通過體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2可進入表達人、中華菊頭蝠、麝貓或豬ACE2的HeLa細胞,但無法進入不表達ACE2的HeLa細胞,從細胞水平證實了ACE2為SARS-CoV-2感染細胞的受體[13]。

ACE2可表達于心臟、肺、動靜脈、消化道、腦、鼻、口腔、眼等器官及血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞、心肌成纖維細胞及平滑肌等組織細胞[14]。Oudit等[15]通過研究小鼠感染SARS-CoV模型發(fā)現(xiàn),肺部感染SARS-CoV的小鼠可繼發(fā)出現(xiàn)SARS-CoV感染心肌,并伴心肌細胞ACE2 mRNA水平明顯降低及ACE2表達量下降,這與腦心肌炎病毒(EMCV)誘導(dǎo)的病毒性心肌炎小鼠模型表現(xiàn)一致,證實ACE2在介導(dǎo)SARS-CoV感染心肌及SARS相關(guān)心臟損傷中的重要作用。另外Oudit等[15]亦通過SARS患者的病理研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),20例感染者中有7例(35%)出現(xiàn)明顯的巨噬細胞浸潤和心肌損傷,并在心肌組織中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV的RNA,證明SARS-CoV可直接導(dǎo)致心肌損傷。

根據(jù)2020年3月4日國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳修訂的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》內(nèi)容[1],COVID-19患者心肌細胞可見變性、壞死病理變化,說明SARS-CoV-2可能對心肌細胞造成直接損傷,然而目前尚缺乏SARS-CoV-2體外感染心肌細胞的直接證據(jù),ACE2受體在其中的作用也還需要更多的研究證實。

2.腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)失衡

RAS是機體調(diào)節(jié)血壓的重要體系,ACE2作為關(guān)鍵因子可通過參與ACE2-血管緊張素(Ang)(1～7)-Mas軸和ACE-AngⅡ-AT1軸的調(diào)控直接發(fā)揮對抗AngⅡ的作用[16]。Ang(1～7)具有降血壓、保護內(nèi)皮、抑制纖維化等作用;AngⅡ是心肌肥大和纖維化的主要參與者;ACE2水平下調(diào)造成Ang(1～7)表達降低、AngⅡ水平相對或絕對升高,可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能改變及高血壓的發(fā)生,因此ACE2可通過RAS平衡對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護作用[17-18]。

在SARS-CoV-2的臨床研究方面,劉映霞等[11]通過檢測COVID-19確診病例和健康對照者的血漿AngⅡ水平發(fā)現(xiàn),COVID-19患者血漿AngⅡ水平相對或絕對升高,整體水平明顯高于健康對照者,另外COVID-19患者AngⅡ升高水平同體內(nèi)SARS-CoV-2滴度與肺損傷程度亦高度相關(guān),提示SARS-CoV-2感染導(dǎo)致患者RAS失衡,可能參與COVID-19心臟損傷的機制。

3.免疫介導(dǎo)

病毒感染引起機體免疫功能失調(diào)是病毒性心肌炎(VMC)發(fā)病的重要因素之一[19]。COVID-19患者心肌細胞間質(zhì)內(nèi)可見少數(shù)單核細胞、淋巴細胞和(或)中性粒細胞浸潤，部分血管內(nèi)皮脫落、內(nèi)膜炎癥及血栓形成[1],提示免疫因素也參與了COVID-19相關(guān)心臟損傷。

Xu等[20]研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者外周血中CD4+T細胞和CD8+T細胞數(shù)量較正常人明顯減少,但呈高度激活狀態(tài)：CD8+T細胞含有高濃度的細胞毒性顆粒,其中31.6%的細胞為穿孔素陽性,64.2%為顆粒酶陽性,30.5%為顆粒酶與穿孔素雙陽性。此前有關(guān)VMC的研究表明,CD8+T細胞被激活后所形成的殺傷性T細胞可誘導(dǎo)細胞凋亡,而穿孔素和顆粒酶可介導(dǎo)細胞毒作用損傷心肌細胞[21]。另外,Xu等[20]還發(fā)現(xiàn)COVID-19患者CD4+T細胞中CCR6+輔助性T細胞17(Th17)數(shù)量增加。據(jù)柯薩奇病毒B組3型(CVB3)引起VMC的研究顯示,VMC小鼠心臟中白細胞介素(IL)-17 mRNA與CVB3 RNA水平呈正相關(guān),表明分泌IL-17的Th17細胞可能有助于CVB3的復(fù)制,加重心臟損傷[22]。因此,COVID-19患者CD8+T細胞和Th17細胞的異常表現(xiàn)提示細胞免疫可能是SARS-CoV-2感染造成患者心臟損傷的一個重要因素,具體機制還需要進一步研究證實。

Huang等[8]通過對41例COVID-19確診病例的回顧性研究發(fā)現(xiàn),與健康對照者比較,COVID-19患者血漿IL-1β、IL-1Rα、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1α、MIP-1β、血小板衍生生長因子(PDGF)等細胞因子濃度明顯升高,且危重癥患者血漿IL-2、IL-7、IL-10、TNF-α、MCP1、MIP1A水平高于輕癥患者。既往關(guān)于VMC的研究發(fā)現(xiàn),IL-2、TNF-α可增加促炎因子釋放而加重心肌炎癥;IFN-γ可減緩炎癥程度,但隨之產(chǎn)生的抗IFN-γ抗體可加重心肌炎,甚至導(dǎo)致擴張型心肌病(DCM);IL-1β通過促進炎癥反應(yīng),導(dǎo)致心肌收縮和儲備功能損傷[21,23]。

陳蕾等[24]在對29例COVID-19患者的臨床資料進行分析后發(fā)現(xiàn),患者外周血IL-2受體(IL-2R)和IL-6水平亦明顯升高,升高程度為危重型組>重型組>普通型組,認為SARS-CoV-2在患者體內(nèi)擴散后可致免疫系統(tǒng)失衡,并引發(fā)“細胞因子風(fēng)暴”。“細胞因子風(fēng)暴”是指在感染、腫瘤等情況下,炎癥反應(yīng)無法控制,大量的免疫細胞被激活并分泌更多的細胞因子,反過來攻擊宿主的現(xiàn)象[24]。細胞因子風(fēng)暴可引起機體一氧化氮大量釋放[25],一氧化氮具有明顯的氧化損傷作用,可抑制心肌收縮力,并導(dǎo)致心肌細胞進一步受損[21]。既往研究提示,在SARS、埃博拉出血熱等疾病后期,高度激活的免疫系統(tǒng)形成的細胞因子風(fēng)暴對機體自身可產(chǎn)生強烈攻擊,造成包括心臟在內(nèi)的全身多個臟器損傷[24,26]。因此,COVID-19患者體內(nèi)過高的炎癥因子水平及繼發(fā)出現(xiàn)的細胞因子風(fēng)暴可能是造成COVID-19患者心臟損傷的重要因素之一。

4.氧供需失衡

COVID-19重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥,嚴重者可快速發(fā)展為ARDS[1]。哺乳動物心肌細胞的能量來源主要依靠有氧代謝,細胞在低氧狀態(tài)下會出現(xiàn)無氧酵解增加及能量代謝障礙。研究顯示,持續(xù)的低氧狀態(tài)能夠?qū)е滦募〖毎缙诩窗l(fā)生DNA單鏈斷裂損傷,并誘導(dǎo)心肌細胞凋亡[27]。因此,COVID-19重癥患者在肺功能損傷后所致的持續(xù)低氧血癥狀態(tài)下,氧供需失衡誘導(dǎo)的心肌細胞損傷及凋亡亦可能是造成COVID-19相關(guān)心臟損傷的機制之一。此觀點仍需進一步完善SARS-CoV-2感染模型進行相關(guān)研究。

四、COVID-19相關(guān)心臟損傷的治療

《新型冠狀病毒感染相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[12]中指出,COVID-19相關(guān)心臟損傷臨床表現(xiàn)差異較大,需根據(jù)病情嚴重程度進行個體化治療。結(jié)合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1],除常規(guī)治療外,COVID-19患者若存在心肌損傷,根據(jù)其臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)進展迅速或符合重型標(biāo)準、機體炎癥反應(yīng)過度激活的狀態(tài),可在充分評估病情后考慮早期予血液凈化治療以阻斷“細胞因子風(fēng)暴”,減輕炎癥反應(yīng)造成的損傷;嚴密監(jiān)測和控制出入液體量,必要時使用無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動力學(xué)檢測,及時予以呼吸支持、循環(huán)支持及體外膜肺氧合(ECMO)等。

值得注意的是,Ferrario等[28]發(fā)現(xiàn),給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物(賴諾普利)和血管緊張素受體1型受體(AT1R)拮抗劑類藥物(氯沙坦)后大鼠體內(nèi)ACE2水平分別增高4.7倍和2.8倍,ACE2水平升高或可使心血管系統(tǒng)獲益,但目前多項研究提示SARS-CoV-2主要以ACE2作為細胞受體,且該病毒對ACE2的親和力較SARS-CoV高10～20倍[3,7,13]。張梅等[29]認為高水平ACE2亦有增加SARS-CoV-2進入細胞的可能,因此,對于長期服用ACEI或AT1R拮抗劑類藥物的人群在感染SARS-CoV-2后是否需及時更換仍有待進一步驗證。

五、小結(jié)

COVID-19引起相關(guān)心臟損傷在重癥患者病程的早中期即可能發(fā)生,且嚴重影響有心血管疾病基礎(chǔ)患者的預(yù)后。SARS-CoV-2造成心臟損傷的機制尚不明確,目前普遍認為可能與SARS-CoV-2對心肌的直接作用、免疫因素引起心臟組織損傷等相關(guān),RAS調(diào)控失衡及肺功能損傷所致的細胞氧供需失衡亦不可忽視,還有賴于體外細胞實驗和動物模型及更多的COVID-19病理研究證實。在治療上,ACEI或AT1R拮抗劑類藥物對SARS-CoV-2感染者的療效和安全性有待商榷,亟需后續(xù)臨床研究結(jié)論指導(dǎo)臨床治療。