新型冠狀病毒感染相關(guān)肝損傷的發(fā)病機(jī)制及臨床診治

梅雪 袁偉 盧洪洲

自2019年12月以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的疫情已席卷全球，給全世界人民帶來(lái)了巨大的生命威脅和經(jīng)濟(jì)損失。目前國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和世界衛(wèi)生組織將其病原體命名為新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)，所致肺炎命名為“新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)”，簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”[1-2]。盡管多數(shù)COVID-19病例呈急性、自限性發(fā)作，但該疾病也可能致命，病死率約為3%[3]。目前認(rèn)為，COVID-19最主要的靶器官為呼吸系統(tǒng)，但其導(dǎo)致肝損傷亦不罕見。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中提到，臨床上部分COVID-19患者可出現(xiàn)肝酶、乳酸脫氫酶升高[4]，病理特征表現(xiàn)為肝臟體積增大，呈暗紅色；肝細(xì)胞變性，灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，微血栓形成；膽囊管高度充盈。2020年2月4日，武漢市金銀潭醫(yī)院陳南山等[5]報(bào)道了收治的99例確診COVID-19患者的臨床資料，其中43例患者出現(xiàn)不同程度肝損傷，1例甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶急劇升高，其ALT高達(dá)7 590 U/L，AST為1 445 U/L。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%以上的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)患者存在肝損傷[6]，而非重癥COVID-19患者中轉(zhuǎn)氨酶異常的比例約為20%[3]，進(jìn)展期患者中可高達(dá)53%[7],由此可見，肝功能損傷在新冠肺炎患者中比較常見，然而其原因并不十分清楚，可能涉及多種機(jī)制。因此在疫情救治臨床決策中應(yīng)注意肝功能損傷的早期識(shí)別、病因鑒別和及時(shí)干預(yù)。

一、COVID-19相關(guān)肝損傷的臨床特征

COVID-19患者的臨床癥狀通常以呼吸系統(tǒng)損傷為主要表現(xiàn)，患者多因“發(fā)熱、胸悶、咳嗽、呼吸困難”等不適就診，少數(shù)可出現(xiàn)乏力、納差、腹瀉、惡心、嘔吐等非特異性癥狀，而肝損傷早期可能亦有類似表現(xiàn)，因此很難評(píng)估兩者之間的相關(guān)性；危重癥患者癥狀更加復(fù)雜難辨，但并未見顯著黃疸表現(xiàn)者，僅在少數(shù)死亡病例中可見黃疸。由于國(guó)內(nèi)各中心COVID-19患者的病例數(shù)量及重癥率并不一致，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)分析得到的肝功能損傷比例存在很大差異(16.1%～53.1%)[7]，但總體而言，COVID-19患者早期肝功能損傷不明顯且比例不高，多以ALT、AST輕度升高為主，堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高少見，總膽紅素(TBil)及凝血酶原時(shí)間(PT)等無(wú)顯著變化，白蛋白水平輕度下降，而重癥患者肝損傷比例明顯高于輕癥(ICU中高達(dá)62%)，以ALT、AST、乳酸脫氫酶(LDH)升高或伴PT延長(zhǎng)更多見，黃疸少見，低白蛋白血癥明顯增多，可能與COVID-19患者肺部滲出較多白蛋白分布異常有關(guān)。偶見PT顯著延長(zhǎng)，多數(shù)與患者發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)或進(jìn)行體外膜肺氧合(ECMO)、血液凈化治療(使用大量抗凝劑)相關(guān)。目前報(bào)道合并肝臟基礎(chǔ)疾病的患者不多，最高為11%[7]，但大部分重癥患者年齡較大，且合并慢性基礎(chǔ)疾病比例較高，包括高血壓病、糖尿病、冠心病等[3]。

二、COVID-19早期肝損傷

目前認(rèn)為，COVID-19患者疾病早期出現(xiàn)的肝損傷可能與SARS-CoV-2感染相關(guān)。一方面，多項(xiàng)研究證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體是冠狀病毒包括SARS-CoV-2侵入細(xì)胞的主要受體[8-9]，該受體在人體中廣泛分布，包括肝臟。國(guó)內(nèi)樊佳等研究證實(shí)，健康肝臟組織中膽管上皮細(xì)胞ACE2受體高表達(dá)，是肝細(xì)胞的20倍[10]，推測(cè)SARS-CoV-2可經(jīng)此受體進(jìn)入肝臟介導(dǎo)損傷。另一方面，臨床約2%～10%的COVID-19患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，研究者在其糞便和血液樣本中均檢測(cè)到SARS-CoV-2 RNA，提示病毒可通過(guò)消化和循環(huán)系統(tǒng)侵入肝臟[11]。然而近期1例COVID-19患者的肝臟組織病理分析結(jié)果顯示，其肝臟內(nèi)未發(fā)現(xiàn)病毒包涵體[12]，不同于SARS患者的肝臟中曾明確檢測(cè)到病毒作為其損害肝臟的直接依據(jù)[13]，未來(lái)可能還需要更多COVID-19病例的肝臟組織檢測(cè)結(jié)果才能證實(shí)。國(guó)內(nèi)大樣本臨床研究分析發(fā)現(xiàn)，臨床中大部分病例早期出現(xiàn)的肝功能異常的生化指標(biāo)中多以ALT、AST升高為主，且程度較輕，ALP、γ-GT升高少見，極個(gè)別死亡病例出現(xiàn)黃疸，均提示膽管細(xì)胞損害并不常見，與SARS-CoV-2通過(guò)ACE2受體感染膽管上皮細(xì)胞造成肝損傷的這一基礎(chǔ)研究結(jié)果不符。有學(xué)者認(rèn)為，SARS-CoV-2屬于包膜病毒，對(duì)膽汁等極為敏感，可能難以通過(guò)ACE2感染膽管上皮細(xì)胞，但膽管上皮細(xì)胞增殖參與肝臟損傷的修復(fù)，并導(dǎo)致表達(dá)ACE2的膽管上皮細(xì)胞去分化增殖，成為新的肝細(xì)胞，在這一代償過(guò)程中，部分新生肝細(xì)胞仍保持了表達(dá)ACE2的特性，從而可能導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)SARS-CoV-2易感，造成損傷[14]。除ACE2受體外，既往研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)還存在其他的共受體L-SIGN(CLEC4M)和DC-SIGN(CD209L)[15-16]，SARS-CoV-2是否也存在其他受體介導(dǎo)病毒對(duì)肝細(xì)胞的損傷，尚需進(jìn)一步證實(shí)。

此外，鑒于SARS的研究，有學(xué)者推測(cè)SARS-CoV-2還可能通過(guò)非ACE2受體依賴的方式感染細(xì)胞，類似于SARS-CoV在患者體內(nèi)的抗體依賴性感染增強(qiáng)(ADE)現(xiàn)象[17]，病毒通過(guò)其特異性抗體與Fc受體和(或)補(bǔ)體受體(CR)的相互作用，增強(qiáng)其進(jìn)入單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的能力，從而在這些細(xì)胞中大量復(fù)制，造成更多細(xì)胞感染，導(dǎo)致體內(nèi)感染加重，而肝臟中存在大量巨噬細(xì)胞，在此過(guò)程中是否加重肝臟損傷尚不明確，未來(lái)還需大量的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探討相關(guān)機(jī)制。

三、COVID-19進(jìn)展期肝損傷

目前多項(xiàng)報(bào)道顯示，重癥COVID-19患者肝功能異常的發(fā)生率顯著高于輕癥患者。中日友好醫(yī)院曹彬教授團(tuán)隊(duì)較早分析了COVID-19患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)重癥患者的ALT、AST、TBil、LDH和PT等肝臟相關(guān)指標(biāo)明顯高于非重癥患者[18]；國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)多中心研究也得到相似結(jié)果，發(fā)現(xiàn)重型患者ALT和TBil高于輕型患者[19]。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)分析了1 099例來(lái)自多中心的COVID-19患者，也發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常在重癥患者中較多見[3]。而在疾病進(jìn)展期，危重癥COVID-19患者的肝臟損傷在臨床上并不考慮為病毒直接侵犯所致，普遍認(rèn)為繼發(fā)性損害可能性大，其中涉及藥物不良反應(yīng)、組織缺氧再灌注及全身炎癥反應(yīng)等多種因素。

1.藥物性肝損傷(DILI)

經(jīng)典的DILI學(xué)說(shuō)認(rèn)為藥物及其代謝產(chǎn)物可直接引起細(xì)胞應(yīng)激，并抑制細(xì)胞內(nèi)線粒體功能或活化機(jī)體特異性的免疫反應(yīng)，引起線粒體膜通透性改變，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡或壞死[20]。目前我國(guó)普通人群中每年DILI的發(fā)生率至少為23.8/10萬(wàn)人，高于歐美國(guó)家[21]，而住院患者的DILI發(fā)病率更高，接近50%。在本次疫情中，多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)COVID-19患者的肝損傷也與藥物密切相關(guān)?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》推薦臨床可試用的洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林(建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用)、磷酸氯喹、阿比多爾等抗病毒藥物，均存在一定程度肝臟不良反應(yīng)[22]和藥物之間的相互作用。一項(xiàng)納入138例COVID-19患者的研究報(bào)道顯示，其中使用抗病毒藥物的患者比例高達(dá)89.9%[23]，而危重癥患者更易繼發(fā)感染，多聯(lián)合使用抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛類藥物，且中成藥也在疫情控制中應(yīng)用廣泛，以上藥物均可能導(dǎo)致肝損傷。

洛匹那韋/利托那韋為細(xì)胞色素P450 3A(CYP3A)抑制劑，其與經(jīng)CYP3A代謝的藥物，如二氫吡啶、鈣通道阻滯劑、羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、免疫抑制劑和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑等同時(shí)使用可導(dǎo)致合用藥物的血漿濃度升高，增強(qiáng)或延長(zhǎng)合用藥物的療效和不良反應(yīng)[24]。該藥既往主要用于艾滋病患者的抗病毒治療，不良反應(yīng)報(bào)道較多。據(jù)我院收治COVID-19患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在肝功能異常的患者中，洛匹那韋/利托那韋使用率較高[25]，且患者常出現(xiàn)惡心、腹瀉等消化道癥狀，臨床使用時(shí)需警惕其不良反應(yīng)。中藥在此次疫情臨床救治中也體現(xiàn)了一定的治療效果，但近年來(lái)中草藥已成為我國(guó)DILI的主要原因(26.8%)，僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病[21]，目前關(guān)于COVID-19患者使用中藥情況和不良反應(yīng)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。此外，許多重癥患者年齡較大，合并多種基礎(chǔ)疾病[7]，藥物使用種類紛繁復(fù)雜，增加了DILI的風(fēng)險(xiǎn)。近日王福生院士團(tuán)隊(duì)在The Lancet公布的重癥COVID-19患者解剖數(shù)據(jù)也證實(shí)，肝臟組織表現(xiàn)為中度微血管脂肪變性和輕度小葉活動(dòng)性炎癥，考慮其肝損傷可能為藥物所致[26]。

2.組織缺血缺氧與再灌注損傷

COVID-19患者多伴有肺部炎癥，嚴(yán)重者可并發(fā)呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[27]。一項(xiàng)納入52例COVID-19重癥病例的單中心研究發(fā)現(xiàn)，67%的患者出現(xiàn)ARDS，71%需行機(jī)械通氣[28]。而長(zhǎng)時(shí)間的缺氧和再灌注損傷是導(dǎo)致肝損傷的原因之一[29]。肝臟代謝旺盛，在人體內(nèi)血供特殊，為高需氧組織器官，存在氧分壓梯度代謝現(xiàn)象，對(duì)缺氧極其敏感。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞是缺氧損傷靶點(diǎn)之一，受損后可導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙，繼而加重肝細(xì)胞損傷，同時(shí)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞可釋放和表達(dá)多種生物活性分子，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞。缺血缺氧及再灌注損傷還可誘導(dǎo)大量線粒體凋亡，局部的代謝廢物、門靜脈內(nèi)毒素血癥等直接造成細(xì)胞損傷和壞死。肝臟缺血缺氧再灌注損傷機(jī)制非常復(fù)雜，涉及線粒體功能障礙、活性氧過(guò)度生成、鈣超載、凋亡激酶、蛋白酶和磷脂酶的激活等多種不同機(jī)制[30]?；罨疊細(xì)胞的核因子-κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)信號(hào)通路和許多炎癥過(guò)程也參與其中[31-32]。

目前認(rèn)為，缺氧性肝炎(又稱缺血性肝炎)有典型的臨床表現(xiàn)。呼吸衰竭、心力衰竭或休克患者突然出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶水平急劇但短暫地升高至正常上限的20倍以上，并排除導(dǎo)致其他潛在原因如病毒性肝炎或DILI[33]，即可診斷為缺氧性肝炎。盡管其典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)為肝小葉中心細(xì)胞壞死，但臨床上此類患者往往不適合行肝臟組織活檢[34]。既往臨床試驗(yàn)和動(dòng)物模型研究較多的為急性循環(huán)衰竭、膿毒血癥、出血性休克、肝移植等因素造成的缺氧性肝損傷，而對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致低氧血癥引起肝損傷的研究尚不多見。Ucgun等[35]進(jìn)行的一項(xiàng)納入445例呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房(RICU)患者的前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，低氧血癥是患者發(fā)生缺氧性肝炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中7.4%患者發(fā)生缺氧性肝炎的主要原因?yàn)楹粑ソ摺Ｓ袑W(xué)者還觀察到低氧血癥嚴(yán)重程度與血清轉(zhuǎn)氨酶升高密切相關(guān)，出現(xiàn)缺氧性肝炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[36-37]。而COVID-19危重癥患者不僅合并嚴(yán)重的低氧血癥，還伴有循環(huán)障礙，少部分患者甚至需使用ECMO，更易出現(xiàn)缺血缺氧打擊，增加了缺氧性肝炎的發(fā)生。

3.炎癥因子所致肝損傷

相關(guān)研究表明，SARS、中東呼吸綜合征(MERS)、H7N9型禽流感等病毒感染者均存在肝損傷，重癥病例多出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，是疾病重癥化和致死的主要因素[38-39]。與之類似，本次疫情中，眾多一線抗疫專家發(fā)現(xiàn)患者感染SARS-CoV-2后，機(jī)體全身炎癥因子風(fēng)暴激活，并與感染者病情嚴(yán)重程度和死亡密切相關(guān)[18]，其中白細(xì)胞介素(IL)-6更是被作為預(yù)測(cè)病情進(jìn)展的指標(biāo)之一[4]。2020年1月25日The Lancet在線發(fā)表的兩篇論文均提到大量重癥感染者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，其中如腫瘤壞死因子(TNF)-ɑ、γ-干擾素(IFN-γ)、IL-1、IL-6等炎癥因子水平均明顯升高[5,18]，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，導(dǎo)致患者迅速出現(xiàn)呼吸衰竭及多臟器功能損傷，肝臟損傷往往也在其列。

眾多研究認(rèn)為，炎癥亦是肝損傷的病理基礎(chǔ)，是許多急慢性肝臟疾病發(fā)展成肝實(shí)質(zhì)損傷、肝纖維化、肝癌甚至肝衰竭的關(guān)鍵因素[40]。其中炎癥因子風(fēng)暴與肝衰竭的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)。經(jīng)典的肝衰竭二次損傷學(xué)說(shuō)認(rèn)為，特異性毒性T淋巴細(xì)胞造成大量的肝細(xì)胞溶解和凋亡，導(dǎo)致原發(fā)性肝損傷，進(jìn)一步引起腸源性內(nèi)毒性血癥，通過(guò)激活肝臟庫(kù)普弗(Kupffer)細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，從而啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。介導(dǎo)肝臟損傷的同時(shí)還募集大量非特異性炎性細(xì)胞作用于肝臟，對(duì)肝臟造成更為嚴(yán)重的二次打擊，甚至導(dǎo)致肝衰竭[41]。其中Kupffer細(xì)胞在整個(gè)炎癥風(fēng)暴發(fā)生中較為關(guān)鍵，其實(shí)質(zhì)為居于肝血竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，機(jī)體內(nèi)所有的微生物包括病毒、毒素經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟，首先需經(jīng)過(guò)Kupffer細(xì)胞這道防線。病毒感染本身及其繼發(fā)的嚴(yán)重感染均是有效的誘導(dǎo)物，可導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞過(guò)度活化并分泌多種細(xì)胞因子，包括TNF-ɑ、IFN-γ、IL-6，從而介導(dǎo)免疫反應(yīng)，造成肝臟損傷[42]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者血清中TNF-ɑ、IFN-γ、IL-1、IL-6等水平顯著高于健康人群，且TNF-ɑ、IL-6水平隨疾病嚴(yán)重程度的增加而升高。TNF-ɑ可以介導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡和壞死，其水平與肝細(xì)胞凋亡程度呈正比，是造成肝細(xì)胞損傷的主要因子，與肝衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[43]。IL-6受體在肝細(xì)胞中高表達(dá)，許多肝衰竭患者和動(dòng)物模型中均證實(shí)其血清IL-6水平極度升高，在肝細(xì)胞壞死區(qū)內(nèi)表達(dá)明顯增強(qiáng)。多項(xiàng)研究報(bào)道在COVID-19中也有類似現(xiàn)象，重癥患者TNF-ɑ、IL-6水平明顯升高，與肝損傷的炎癥通路可能存在一定關(guān)聯(lián)。因此，COVID-19患者體內(nèi)病毒感染可激活大量免疫細(xì)胞，啟動(dòng)炎癥因子風(fēng)暴，在一定程度上助推了肝臟炎癥的發(fā)生[7]。

四、合并肝臟基礎(chǔ)疾病肝損傷

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，我國(guó)約有3億人患有肝臟疾病，隨著乙型肝炎病毒(HBV)疫苗接種的普及和各種抗病毒藥物的問世，乙型病毒性肝炎患病率正逐年下降。然而，由于人口老齡化，經(jīng)濟(jì)條件的改善，中老年人群中不少患者合并肝臟基礎(chǔ)疾病，包括慢性乙型病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病。據(jù)報(bào)道，COVID-19患者中2%～11%合并肝臟基礎(chǔ)疾病[7]。既往關(guān)于SARS的部分研究發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染是病情嚴(yán)重程度的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患有糖尿病或免疫功能受損的慢性肝炎等共病的SARS患者多有不良的疾病結(jié)局[44]。

盡管目前在COVID-19患者中尚無(wú)相關(guān)研究，但合并肝臟基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者往往免疫力相對(duì)低下，尤其肝硬化患者粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平明顯低于健康人群，可能面臨感染及治療藥物造成的繼發(fā)性損傷，出現(xiàn)原有肝臟基礎(chǔ)疾病的誘發(fā)甚至惡化。目前關(guān)于感染SARS-CoV-2對(duì)這些患者原發(fā)肝臟疾病的嚴(yán)重性、死亡率及并發(fā)癥(繼發(fā)感染、肝性腦病、上消化道出血、肝衰竭等)的影響尚不清楚，有待大樣本多中心的臨床隊(duì)列進(jìn)一步研究。

五、COVID-19合并肝損傷的治療

目前臨床應(yīng)用中尚未證實(shí)有針對(duì)COVID-19治療的特異性抗病毒藥物，治療手段仍以對(duì)癥治療及器官支持為主。輕癥的COVID-19患者肝損傷通?？赡?，往往無(wú)需特殊治療；而重癥患者的肝功能異?？蛇M(jìn)展迅速，通常以繼發(fā)性損傷為主，多種病因交織，鑒別存在一定的難度，診斷上需留意患者出現(xiàn)肝臟損傷的時(shí)期，關(guān)注病因的判斷，包括SARS-CoV-2引起的全身炎癥反應(yīng)、組織缺氧等因素，關(guān)注藥物性肝損傷[7,14]，警惕原有肝臟基礎(chǔ)疾病的惡化。因此，COVID-19合并肝損傷的診療需注意以下幾項(xiàng)：

1.DILI屬于排除性診斷，其臨床表現(xiàn)因損傷部位不同而表現(xiàn)不一。一旦懷疑DILI，出現(xiàn)以下情況應(yīng)立即停用可疑藥物[45-46]：(1)ALT或AST>8×正常值上限(ULN)；(2)ALT或AST>5×ULN，持續(xù)2周；(3)ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5；(4)ALT或AST>3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹等癥狀，和(或)嗜酸性粒細(xì)胞增多>5%。不推薦預(yù)防性使用保肝藥減少肝損傷，輔助藥物可酌情選用甘草酸制劑抑制肝臟炎癥、多烯磷脂酸膽堿類穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、還原型谷胱甘肽抗氧化、腺苷蛋氨酸改善膽汁淤積等治療，特殊藥物如對(duì)乙酰氨基酚所致肝損傷，可給予乙酰半胱氨酸解毒治療[47]；但所有保肝藥物不建議過(guò)多使用。

2.對(duì)于炎癥反應(yīng)明顯或有肝衰竭趨勢(shì)的患者，我國(guó)李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)基于既往H7N9型禽流感的治療經(jīng)驗(yàn)，建議重型、危重型新冠肺炎患者早中期的救治可采取血漿置換等人工肝血液凈化治療方式清除大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，改善機(jī)體免疫反應(yīng)損傷，這在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》)中也有明確說(shuō)明；既往在SARS、MERS疫情中曾使用大劑量糖皮質(zhì)激素抑制炎癥風(fēng)暴，盡管可抑制肺部炎癥，但也抑制了機(jī)體的免疫反應(yīng)和免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的清除。目前尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)證實(shí)其對(duì)SARS的治療有益，同時(shí)皮質(zhì)類固醇治療還可能帶來(lái)繼發(fā)感染、代謝紊亂和股骨頭壞死等風(fēng)險(xiǎn)。因此，在目前國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)更新的幾版指南中均不建議長(zhǎng)期大劑量使用皮質(zhì)類固醇，臨床實(shí)踐時(shí)還需衡量利弊得失，重癥患者可酌情短期使用。此外，指南中提到對(duì)于機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的患者可使用血必凈靜脈治療，其在肝衰竭早期治療中也有應(yīng)用。其他藥物如烏司他定對(duì)于控制炎癥風(fēng)暴和免疫調(diào)節(jié)有一定的療效，既往曾廣泛用于胰腺炎、急性循環(huán)衰竭及膿毒癥休克、肝衰竭等危重癥的救治，多位一線抗疫專家也證實(shí)其可用于救治重癥新冠肺炎患者。比較特殊的是，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)COVID-19患者中IL-6是誘發(fā)炎癥風(fēng)暴的重要通路[48]，在此基礎(chǔ)上采用免疫抑制劑人源化IL-6受體拮抗劑-托珠單抗阻斷COVID-19患者體內(nèi)炎癥風(fēng)暴，已取得初步臨床效果[4]，然而其有效性和對(duì)于肝臟及其他臟器的安全性尚有待在后續(xù)的多中心臨床試驗(yàn)中證實(shí)。

3.對(duì)于伴有低氧血癥、合并缺氧性肝病的患者要及時(shí)給予氧療，動(dòng)態(tài)評(píng)估其低氧狀態(tài)是否得到緩解。在高流量鼻導(dǎo)管氧療或無(wú)創(chuàng)通氣基礎(chǔ)上，短時(shí)間(1～2小時(shí)內(nèi))病情無(wú)改善應(yīng)及時(shí)給予氣管插管和有創(chuàng)機(jī)械通氣[4]。對(duì)于無(wú)法糾正的低氧血癥還應(yīng)注意到患者是否合并嚴(yán)重感染、代謝性酸中毒及循環(huán)衰竭等其他病因，盡早給予病因治療也非常關(guān)鍵。

4.合并肝臟基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者，需注意既往肝病史的問診，觀察肝病相關(guān)臨床表現(xiàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)包括血小板計(jì)數(shù)、肝功能、凝血功能等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查及肝臟影像學(xué)改變，了解其基礎(chǔ)肝病情況和肝功能變化。必要時(shí)可采用終末期肝病模型(MELD)和慢性肝病序貫器官衰竭評(píng)分(CLF-SOFA)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，早期發(fā)現(xiàn)肝功能損傷進(jìn)展趨勢(shì)。綜合評(píng)估COVID-19病情的嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)肝病情況進(jìn)行合理簡(jiǎn)化用藥，必要時(shí)多學(xué)科合作管理，優(yōu)化診療策略。對(duì)于輕度肝功能異常的患者應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇性使用肝毒性較小的抗病毒藥物，而合并肝硬化、肝癌的患者需避免應(yīng)用蛋白酶抑制劑(洛匹那韋/利托那韋)、非甾體抗炎藥。其中，HBV感染患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)需密切監(jiān)測(cè)HBV-DNA復(fù)制情況，警惕HBV激活，根據(jù)激素使用劑量和療程決定HBV抗病毒藥物的使用。

六、小結(jié)

目前認(rèn)為COVID-19患者的肝損傷較為普遍，尤其在危重癥患者中的發(fā)生率更高。SARS-CoV-2造成肝損傷的機(jī)制尚不明確，可能與病毒感染相關(guān)，但繼發(fā)性損傷更為常見，未來(lái)還有待大樣本臨床數(shù)據(jù)、COVID-19病理研究及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型證實(shí)。治療上仍以對(duì)癥支持為主，同時(shí)避免使用肝毒性藥物，警惕藥物之間的相互作用，仔細(xì)鑒別不同病程中肝損傷的病因，根據(jù)患者COVID-19的嚴(yán)重程度，結(jié)合原有肝病的特點(diǎn)，充分權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)后決定治療策略。對(duì)于重癥及合并肝臟基礎(chǔ)疾病的患者，需密切監(jiān)測(cè)肝功能變化，有條件者可進(jìn)行多學(xué)科合作管理，針對(duì)不同患者制定個(gè)體化治療方案。