耐碳青霉烯腸桿菌定植迅速進展至深部感染一例

汪德瓊 王迪 徐斌 肖毅

患者，男，60歲，因“診斷套細胞淋巴瘤10月余”于2018年7月16日收入我科。2017年7月患者因胃部不適至當?shù)蒯t(yī)院就診，2017年9月胃鏡病理檢查結(jié)果示：(胃角)套細胞淋巴瘤。分別于2017年9月2日、10月24日、12月1日予以CHOP方案(長春新堿0.4 mg/m2d1，環(huán)磷酰胺750 mg/m2d1～d5，阿霉素50 mg/m2d1，地塞米松15 mg d1～d5)方案化療。2017年11月16日患者出現(xiàn)重癥肺部感染，予以抗感染等治療后緩解。2018年1月19日正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)/電子計算機斷層掃描(CT)提示縱隔腫塊6.6 cm×5.0 cm×7.3 cm，標準攝取值(SUV)17；右肺門腫塊2.6 cm×3.0 cm，SUV 11。2018年1月26日開始予以伊布替尼560 mg每日1次口服治療；2018年6月6日、6月27日分別予以美羅華+來那度胺聯(lián)合CHOP方案治療。2018年6月8日出現(xiàn)胸腔積液和心包積液，予以右側(cè)胸腔閉式引流，積液流式細胞學檢測提示淋巴瘤侵犯?；颊邤M行嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)免疫療法入住我院。既往史:有高血壓病史2年，目前未口服藥物，自訴血壓控制尚可；1年余前因輸尿管結(jié)石行微創(chuàng)手術(shù)治療；對膠布過敏。入院體格檢查：T 36.7 ℃，P 78次/分,R 20次/分,Bp 131/73 mmHg；雙下肺呼吸音稍減低，無明顯干濕啰音。心率78次/分，律齊，心音低鈍，無雜音。余體格檢查結(jié)果陰性。結(jié)合病史診斷考慮“套細胞淋巴瘤Ⅳ期”。入院完善輔助檢查：2018年7月16日血常規(guī)：WBC計數(shù)10.05×109/L，中性粒細胞百分比79.2%，RBC計數(shù)3.14×1012/L，Hb 92.0 g/L，PLT計數(shù)285.0×109/L。超敏C反應(yīng)蛋白49.3 mg/L。降鈣素原0.08 ng/ml。免疫全套：免疫球蛋白A 0.32 g/L，免疫球蛋白G 7.4 g/L，免疫球蛋白M 0.15 g/L，補體C3、C4未見明顯異常。鐵蛋白：609.3 μg/L。β2微球蛋白3.91 mg/L。淋巴細胞亞群示：總T淋巴細胞(CD3+CD19-)百分比68.6%，總T淋巴細胞(CD3+CD19-)計數(shù)815個/μl，總B淋巴細胞(CD3-CD19+)百分比0%，總B淋巴細胞(CD3-CD19+)計數(shù)0個/μl，抑制/細胞毒性T淋巴細胞(CD3+CD8+)計數(shù)247個/μl，余淋巴細胞比例及計數(shù)正常。細胞因子：白細胞介素(IL)-1β<5.0 pg/ml，IL-2受體4 560 U/ml，IL-6 17.99 pg/ml，IL-8 7.1 pg/ml，IL-10<5.0 pg/ml，腫瘤壞死因子-α 27.6 pg/ml。2018年7月18日肛拭子檢出耐碳青酶烯大腸埃希菌(CRECO)。EB病毒、巨細胞病毒檢測、初次痰培養(yǎng)均無明顯異常。2018年7月18日心臟超聲檢查示：1.左心房擴大；2.心包積液。胸部CT平掃示：雙側(cè)鎖骨上、左側(cè)腋窩、雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)增多、增大并部分融合，雙側(cè)心膈角淋巴結(jié)增多、部分增大，考慮腫瘤性病變，淋巴瘤可能；右肺上葉纖維增殖灶；左肺下葉條索灶；心包少量積液；雙側(cè)少量胸腔積液。2018年7月20日小腸結(jié)腸雙期增強CT+體層成像示：胃竇及胃角壁稍增厚；腹膜后淋巴結(jié)增多增大；雙側(cè)心膈角淋巴結(jié)增多增大；心包積液；雙側(cè)胸腔積液?？紤]該患者為老年惡性腫瘤患者，入院后有咳嗽伴白痰癥狀，既往有肺部真菌感染病史，且行多次化療及有使用抗生素史，目前免疫力低下，入院后予以伏立康唑200 mg每日2次口服，復方磺胺甲惡唑0.96 g每日2次口服，磷酸奧司他韋75 mg每日2次口服，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉4.5 g每8小時1次靜脈滴注，卡泊芬凈50 mg每日1次靜脈滴注，同時予以保護臟器及對癥支持治療。治療后患者癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等不適。因患者初次肛拭子檢出CRECO，結(jié)合上述癥狀，不排除耐碳青霉烯腸桿菌(CRE)深部感染可能，遂加用替加環(huán)素100 mg每12小時1次靜脈滴注，多粘菌素每次50萬單位每12小時1次靜脈滴注，同時予以止瀉、止吐、護胃、加強止咳等治療。2018年7月22日復查IL-6 49.82 pg/ml，降鈣素原8.06 ng/ml，超敏C反應(yīng)蛋白75.0 mg/L；血常規(guī)：WBC計數(shù)13.84×109/L，中性粒細胞百分比80.5%，中性粒細胞計數(shù)11.14×109/L，RBC計數(shù)3.29×1012/L，Hb 96.0 g/L，PLT計數(shù)354.0×109/L?？紤]感染加重，加用利奈唑胺0.6 g每12小時1次靜脈滴注，并將頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉更改為亞胺培南西司他丁鈉1 g每8小時1次靜脈滴注?；颊哂?018年7月25日23時30分左右出現(xiàn)呼吸困難，急查血氧飽和度77%，呈進行性下降，最低至29%，心率132次/分，聽診呼吸音低，氣道處可聞及痰鳴音，考慮為痰液所致呼吸道梗阻，予拍背排痰，加雙通道給氧，血氧飽和度能緩慢上升至85%。隨即在機械吸痰過程中，患者出現(xiàn)心跳驟停。立即予胸外按壓及血管活性藥物搶救。持續(xù)按壓40分鐘，患者未能恢復自主呼吸，于2018年7月26日00∶14宣告臨床死亡。2018年7月27日痰培養(yǎng)結(jié)果回報示(2018年7月25日留取)：肺炎克雷伯菌(+++)，藥物敏感試驗結(jié)果提示除對替加環(huán)素敏感，對氨芐西林、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟、頭孢西丁、氨曲南、慶大霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星、妥布霉素、左旋氧氟沙星、復方新諾明、米諾環(huán)素、亞胺培南、美羅培南均耐藥，其中亞胺培南、美羅培南最小抑菌濃度(MIC)>32。二次肛拭子檢查結(jié)果回報示(2018年7月26日留取)：耐碳青酶烯肺炎克雷伯菌(CRKPN)檢出。

討 論

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥菌呈逐漸增多趨勢，尤其是CRE的出現(xiàn)，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。我國2017年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)數(shù)據(jù)顯示，CRE最多見者為肺炎克雷伯菌(68.8%)，其次是大腸埃希菌(10.9%)，且肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%，上升幅度達8倍[1]。我院2005～2014年細菌耐藥性監(jiān)測亦顯示，克雷伯菌屬對亞胺培南和美羅培南這兩種碳青霉烯類抗生素的耐藥率增長顯著[2]。血液科患者往往因原發(fā)病本身及化療藥物、免疫抑制劑、有創(chuàng)操作等的運用，免疫功能低下或缺乏者常見，更易并發(fā)感染[3]。我科2006～2015年血培養(yǎng)分離菌結(jié)果顯示，CRECO的耐藥性高于CHINET、湖北省及我院平均水平；肺炎克雷伯菌耐藥性也呈加重趨勢[4]。細菌耐藥機制眾多，CRE使抗生素失活的較常見方式是通過產(chǎn)耐碳青酶烯酶，報道較多的主要為A類的KPC酶；B類的VIM、NDM、IMP酶；D類的OXA酶等，我國以KPC酶為主[5-7]。CRE的治療目前尚無理想方案。一項回顧性隊列研究結(jié)果顯示，多粘菌素、碳青霉烯類、替加環(huán)素及氨基糖苷類抗生素常用于產(chǎn)碳青酶烯酶腸桿菌科細菌所致血流感染的單藥治療；多粘菌素+替加環(huán)素、氨基糖苷類+替加環(huán)素、多粘菌素+碳青酶烯類抗生素是較常見的聯(lián)合治療方案[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，在高死亡率評分組中，接受聯(lián)合治療患者的死亡率低于單藥治療患者。同時也有使用雙碳青霉烯類抗生素治療的報道[9-10]。但由于各地區(qū)流行菌株、各研究納入患者的基礎(chǔ)疾病、菌株的檢測方法和結(jié)果判定及使用藥物的時間、劑量等差異，可能導致不同的治療結(jié)局。Rodriguez-Bano等[11]的綜述對各治療方案進行了分析：高風險患者建議聯(lián)合用藥，低風險患者可予以單藥治療；而多粘菌素仍是治療CRE的常用關(guān)鍵藥物，但其實際療效及最佳劑量尚不明確，聯(lián)合治療或許對高?；颊哂欣粚τ谶x擇有限的嚴重感染者可予以高劑量替加環(huán)素治療；磷霉素并非首選藥物；雙碳青霉烯抗生素聯(lián)用建議在無其他合理選擇時考慮。目前也有一些處于不同開發(fā)階段的新藥，如頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢洛林-阿維巴坦、氨曲南-阿維巴坦、Plazomicin ACHN-490、EravacyclineTP-434、亞胺培南-MK7655、比阿培南-RPX7009、BAL30072等[5-6,11]，值得期待。

本例患者年齡較大，基礎(chǔ)疾病為原發(fā)難治套細胞淋巴瘤，分期為Ⅳ期，既往多次行化療，且化療后曾有嚴重肺部感染病史，多次使用抗生素治療，入院前1個月內(nèi)有化療史及置管情況，入院檢查結(jié)果提示患者免疫力低下，是感染的高?；颊遊3]。入院時患者即有咳嗽、咳痰癥狀，因此立即予以較強抗感染聯(lián)合治療方案，真菌、病毒、革蘭陰性菌均有覆蓋?；颊叱醮胃厥米雍Y查提示CRECO及出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等癥狀時，在積極予以床邊隔離的同時，我們加用替加環(huán)素+多粘菌素聯(lián)合抗感染治療。但患者病情仍呈加重趨勢，綜合考慮后將頭孢類抗生素更換為碳青霉烯類抗生素，繼續(xù)維持替加環(huán)素、多粘菌素治療，同時加用利奈唑胺覆蓋革蘭陽性菌，但患者在短時間內(nèi)病情進展，最終死亡。痰培養(yǎng)結(jié)果回報為多重耐藥肺炎克雷伯菌，且對碳青酶烯類抗生素耐藥顯著。此患者病情進展迅速，綜合其病史及特點，可能與如下原因有關(guān)：(1)患者基礎(chǔ)疾病較嚴重，且病情處于進展狀態(tài)，免疫功能低下，其定植菌轉(zhuǎn)化為深部感染的風險較高，雖然初次肛拭子為CRECO，但肺炎克雷伯菌亦是腸道常居菌，并不排除患者同時存在CRKPN定植可能，第二次肛拭子CRKPN被檢出也有一定提示意義。(2)由于病情進展較快，缺乏對多粘菌素耐藥性檢測，不排除所感染菌株對多粘菌素耐藥可能。(3)目前針對CRE治療的研究以血流感染患者為主，本例患者為肺部感染，是否與藥物在肺內(nèi)濃度及作用差異有關(guān)尚需進一步研究。(4)患者既往治療次數(shù)較多，使用過包括碳氫酶烯類在內(nèi)的高級抗生素的幾率可能較其他患者高，經(jīng)驗性予以含碳青酶烯類在內(nèi)的聯(lián)合治療方案，是否會進一步加重CRE對碳青霉烯類抗生素的耐藥性，尚待商榷。由于患者病情進展較快，我們未能根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整治療方案，既往文獻中提到的磷霉素、利福平與常用藥物的聯(lián)用方案[11]是否可行也需要進一步探索。

綜上所述，對于基礎(chǔ)疾病較重，既往多次住院并使用抗生素治療，伴有免疫力低下或缺失的高風險患者，定植的CRE可能迅速進展至深部感染，并對常用藥物產(chǎn)生嚴重耐藥性，導致病情無法控制，需要引起重視。在進行積極篩查、予以有效隔離防護措施的同時，為了降低此類高風險患者的死亡率，更加完善的監(jiān)測預(yù)防措施、快速準確有效的檢測方法、針對流行菌株的大數(shù)據(jù)研究、治療方案的更新及新藥的開發(fā)，也是今后努力完善的方向。