2型糖尿病患者骨折風險升高的機制

宋利格

(1.同濟大學附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200065；2.同濟大學醫(yī)學院骨質(zhì)疏松與代謝性骨病研究所，上海 200065)

據(jù)估計，全世界范圍約有4.22億人患有糖尿病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)占90%以上[1]。在過去幾十年中，2型糖尿病的發(fā)病率急劇上升，特別是在中低收入國家，患病人數(shù)自1980年來大約增加了1倍。研究顯示，盡管2型糖尿病患者的骨密度較非糖尿病患者不低甚或升高[2]，但其骨折風險較非糖尿病患者升高[3]，且隨著糖尿病病程的延長骨折風險更高，因此近些年提出了“糖尿病性骨病”的概念，將骨折列為糖尿病的并發(fā)癥之一[4]。重要的是，伴有2型糖尿病的髖部骨折患者的死亡率較不伴有糖尿病的患者更高[5]。因此，積極探索2型糖尿病患者骨折風險升高的發(fā)生機制可能為“糖尿病性骨病”的防治提供線索。本文將對此進行綜述，并對目前的研究熱點進行展望。

1 2型糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換異常的發(fā)生機制

骨轉(zhuǎn)換包括成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收2個過程。成骨細胞來源于間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells, MSC)，負責合成膠原、礦化有機質(zhì)、形成骨組織。破骨細胞起源于單核-巨噬細胞系統(tǒng)，是一種特殊的終末分化細胞，負責骨吸收。

1.1 血糖升高

對成骨細胞的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的血清可抑制間充質(zhì)干細胞向成骨細胞的分化[6]，同時高濃度葡萄糖可降低2型糖尿病大鼠成骨細胞中Wnt信號通路的活性、降低骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein, BMP-2)和骨橋蛋白的表達、減少成骨細胞的分化[7]。高血糖還可減少骨鈣素的表達[8]，近期研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的患者體內(nèi)羧化骨鈣素和總骨鈣素水平均降低[9]。對破骨細胞的研究表明，高血糖狀態(tài)可減少破骨細胞數(shù)量、降低其分化和活性、抑制骨吸收陷窩的重吸收[10]。高血糖對骨代謝的影響可能造成2型糖尿病患者的低骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)、改變骨微結(jié)構(gòu)，從而掩蓋其實際的骨折風險[11]。

1.2 晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)生成增加

AGEs是通過還原糖和胺殘基之間的非酶促反應而產(chǎn)生的多種化合物，它能通過生物和物理途徑影響糖尿病患者的骨強度。前者指AGEs對骨形成和骨吸收的作用，后者指其在骨膠原纖維中沉積、影響骨骼的材料特性。

用高濃度AGEs處理成骨細胞，可抑制成骨細胞的增殖、分化及礦化，誘導成骨細胞的凋亡，并能引起成骨細胞中AGEs受體(receptor for advanced glycation end products, RAGE)的表達增加[12]。體內(nèi)研究也顯示，較正常培養(yǎng)液處理的骨組織相比，高濃度AGEs處理的骨組織原位移植入大鼠體內(nèi)后，其骨骼礦化沉積率(the mineral apposition rate, MAR)、骨表面的礦化面積(mineralized surface per bone surface, MS/BS)和骨形成率(bone formation rate, BFR)均顯著降低，表明AGEs在骨骼中的濃度與骨形成呈負相關(guān)[13]。研究還發(fā)現(xiàn)，破骨細胞對含AGEs骨骼切片的骨吸收面積和每層骨吸收陷窩的數(shù)量均較對照骨骼切片顯著減少[13]。且AGEs所修飾的牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)在體外可抑制破骨細胞的生成，其機制可能是通過抑制破骨細胞祖細胞轉(zhuǎn)化為前破骨細胞[14]。此外研究還顯示，AGEs可增加硬骨素(sclerostin)的表達，降低核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κb ligand, RNAKL)蛋白的表達[15]，從而影響骨代謝。

膠原蛋白的非酶促交聯(lián)可能是一個普遍存在的糖基化過程。通過酶促交聯(lián)可增加Ⅰ型膠原的強度從而提高骨強度，但Ⅰ型膠原蛋白的長半衰期又使其在側(cè)鏈更容易糖基化，糖基化的膠原蛋白失去其應有的材料屬性，致骨強度降低[16]。對自發(fā)性糖尿病大鼠WBN/Kob的研究發(fā)現(xiàn)，隨著血糖的升高，骨組織中非酶促交聯(lián)增加，骨骼的強度降低[17]。在人體內(nèi)進行的微壓痕試驗也顯示，T2DM患者骨骼的材料強度較非糖尿病患者降低，并且其骨強度與皮膚中AGEs的自發(fā)熒光水平(代表體內(nèi)AGEs的濃度)呈負相關(guān)[18]。

1.3 胰島素水平降低及作用缺陷

胰島素及其信號轉(zhuǎn)導通路在骨形成中發(fā)揮重要作用。研究顯示，成骨細胞中特異性胰島素受體基因敲除的小鼠，成骨細胞數(shù)量減少、骨形成及骨體積均降低[19]。同時，胰島素還可抑制破骨細胞的活性而減少骨吸收，降低糖尿病大鼠的血糖而減少骨中AGEs的積累[20]。體外研究顯示，較未使用胰島素治療的糖尿病小鼠相比，每日使用胰島素治療可維持糖尿病小鼠的糖化血紅蛋白水平、增加骨皮質(zhì)骨量，且促進骨內(nèi)植入物周圍的骨骼修復和整合[21]。人體研究也顯示，在2型糖尿病患者中通過雙能X線測得的骨密度與循環(huán)胰島素水平呈正相關(guān)，表明胰島素對骨合成代謝具有正性作用。然而，長病程的T2DM患者常存在胰島素水平降低及作用缺陷，導致骨形成減少、骨量減少，骨折風險增加[22]。

1.4 胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)水平降低

血液循環(huán)中的IGF-1主要由肝臟分泌，其次來源于骨組織。成骨細胞中表達的IGF-1是骨形成的重要調(diào)節(jié)劑之一。研究顯示，成骨細胞中特異性敲除IGF-1受體基因的小鼠出現(xiàn)骨小梁減少和礦化不足[23]。IGF-1也介導了諸多促骨形成因子的成骨作用，如長效類胰高血糖素樣肽-1受體激動劑[24]、重組人甲狀旁腺激素[25]和小干擾RNA等[26]。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體內(nèi)IGF-1水平降低與其非椎體骨折風險的升高明顯相關(guān)[27]，且IGF-1信號參與了糖尿病所致骨微結(jié)構(gòu)異常和骨強度降低[28]。

1.5 氧化應激和促炎細胞因子水平增加

在2型糖尿病患者中，活性氧類(reactive oxygen species, ROS)和促炎細胞因子(proinflammatory cytokines)隨著血糖水平的升高而增加[29]。與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的骨鈣素水平降低、骨形成減少，且骨鈣素水平與糖尿病患者血清中的白細胞介素-6(interleukin 6, IL-6)和C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)呈負相關(guān)[30]。長期的慢性炎癥狀態(tài)可刺激成骨細胞中NF-κB(nuclear factor kappa-B)表達增加，F(xiàn)os相關(guān)抗原1(Fos related antigen 1, FRA-1)和Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Runt-related transcription factor 2, RUNX2)表達下降[29]，影響成骨細胞分化，減少骨形成。

在破骨細胞中，F(xiàn)OXOs轉(zhuǎn)錄因子誘導的過氧化氫(hydrogen peroxide, H2O2)降解減少，可抑制破骨細胞的增殖并促進破骨細胞的凋亡、減少骨吸收[31]。長期高水平的促炎細胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-18通過增加脂質(zhì)過氧化，進一步導致破骨細胞生成增加[32]。此外，高水平的TNF-α可增加RANKL/OPG比值，促進骨吸收[33]。

2 增加骨折風險的降糖藥物的應用

2型糖尿病患者常需長期應用口服降糖藥物和/或胰島素控制血糖，以減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，但研究顯示，胰島素、噻唑烷二酮類和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors, SGLT-2i)可增加2型糖尿病患者的骨折發(fā)生風險[34]。

2.1 胰島素

如前所述，循環(huán)中胰島素對骨代謝具有正性作用，胰島素水平降低的患者骨形成減少、骨量減少。但臨床研究顯示，較未使用胰島素的2型糖尿病患者相比，使用胰島素的2型糖尿病患者骨折風險增加，這可能與使用胰島素的2型糖尿病患者病程較長、糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生率高及低血糖發(fā)生增加相關(guān)[35]。

研究顯示，與使用二甲雙胍單藥治療的T2DM患者相比，胰島素單藥治療可能增加T2DM患者骨折發(fā)生風險[36]。研究還發(fā)現(xiàn)，較未使用胰島素治療的絕經(jīng)后2型糖尿病女性患者相比，使用胰島素治療可增加2型糖尿病患者足部及髖部骨折風險，且髖部骨折風險更高[37]。但值得注意的是，開始接受胰島素治療的T2DM患者年齡較大且病程較長，常合并糖尿病并發(fā)癥如微血管疾病或周圍神經(jīng)病變，其跌倒風險增加[34]。另外，低血糖是糖尿病患者使用胰島素常見的不良反應，隨著低血糖發(fā)作頻率的增加，跌倒的發(fā)生率增加，骨折發(fā)生風險也相應增加[38]。但也有研究顯示，不同胰島素劑型對骨折風險影響不一，與短、中效胰島素相比，長效胰島素不易引起低血糖，且可降低骨折發(fā)生風險[34]。

2.2 噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZDs)

TZDs是過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR-γ)激動劑，PPAR-γ活化可促進間充質(zhì)干細胞向脂肪細胞分化、抑制成骨細胞生成、增加骨髓脂肪含量。多個大型臨床研究均證實，TZDs(曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮)的使用與老年2型糖尿病婦女的骨丟失顯著相關(guān)，能增加骨折的發(fā)生風險[39]。與二甲雙胍或格列本脲相比，羅格列酮治療的T2DM患者骨折累積風險明顯增加(羅格列酮骨折累積發(fā)生率為15.1%，二甲雙胍為7.3%，格列本脲為7.7%)[40]。

2.3 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors, SGLT-2i)

SGLT-2i通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、促進葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。然而，長期暴露于SGLT-2i可導致高鈣尿及鈣代謝負平衡，從而導致骨體積減少[3]。研究顯示，較未應用卡格列凈的2型糖尿病患者相比，使用卡格列凈可降低老年2型糖尿病患者的全髖骨密度[41]。CANVAS研究還發(fā)現(xiàn)，使用卡格列凈可增加2型糖尿病患者的骨折風險，尤其是老年、有心血管疾病史或心血管高危風險的、腎小球濾過率較低的或使用噻嗪類利尿劑的2型糖尿病患者[42]。但不同SGLT-2i對骨折的影響并不一致，在臨床選用中需要予以考慮[34]。

3 跌倒風險增加

2型糖尿病患者跌倒風險增加也可致其骨折風險升高，與其跌倒風險增加相關(guān)的因素包括低血糖發(fā)作、糖尿病慢性并發(fā)癥、肌肉功能減退等。

3.1 低血糖

低血糖是糖尿病患者實現(xiàn)高質(zhì)量降糖的主要障礙。研究顯示，在經(jīng)歷過低血糖發(fā)作的老年糖尿病患者中，1年內(nèi)跌倒相關(guān)事件發(fā)生風險增加了2倍，且隨著低血糖發(fā)作頻率的增加，跌倒的發(fā)生風險也明顯增加[38]。此外，一些降糖藥物，尤其是胰島素，容易引起低血糖發(fā)作。Wu等[43]研究發(fā)現(xiàn)，與未使用胰島素治療的糖尿病患者相比，使用胰島素的糖尿病女性患者跌倒風險增加、骨折發(fā)生風險升高。

3.2 糖尿病慢性并發(fā)癥

長病程的2型糖尿病患者常伴多種慢性并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變導致的視力損害、心血管疾病引起的心律失常、自主神經(jīng)病變引起的直立性低血壓及白內(nèi)障等均可導致跌倒發(fā)生風險升高。

研究顯示，約15%的2型糖尿病患者會發(fā)生自主神經(jīng)病變，可引起體位性低血壓和步態(tài)失衡，且糖尿病周圍神經(jīng)病變也影響身體平衡、步行穩(wěn)定性和踝關(guān)節(jié)力量，導致跌倒增加[44]。此外，微血管并發(fā)癥也可能通過損害骨髓微環(huán)境，改變骨骼局部重塑，具體機制仍待探索[45]。

3.3 肌肉功能降低

肌肉減少癥是一種以骨骼肌減少、骨骼肌強度下降及功能減退為特征的疾病。研究顯示，與健康人群相比，2型糖尿病患者的肌肉力量、肌肉功能和步速均降低[46]，且骨骼肌質(zhì)量下降、功能喪失與糖尿病持續(xù)時間及血糖控制不佳相關(guān)，增加了糖尿病患者的跌倒風險[47]。研究也發(fā)現(xiàn)，患有肌少癥的受試者2年內(nèi)發(fā)生跌倒的風險是正常受試者的1.6～3.2倍，同時因肌肉減震能力降低，導致跌倒時對骨骼的沖擊更大，骨折風險增加[48]。但目前對于肌少癥在2型糖尿病人群中的患病率尚不清楚，且導致2型糖尿病患者肌肉質(zhì)量和功能減退的機制也需進一步探索。

4 展 望

本文綜述了引起2型糖尿病患者骨折風險增加的病理生理機制、可引起骨折風險增加的降糖藥物及導致跌倒風險增加的相關(guān)因素，但仍有很多未知。比如，骨骼這一血管和神經(jīng)密布的器官是否也是糖尿病微血管病變的靶器官之一？嚴格和良好的血糖控制能否降低2型糖尿病患者的骨折風險？有高骨折風險的2型糖尿病患者，血糖控制在什么水平能最大限度降低骨折風險？有高骨折風險的2型糖尿病患者，體重指數(shù)在哪個范圍的患者骨折風險最低？SGLT-2i引起骨折風險增加的機制是什么？

由于2型糖尿病患者骨折后的致死率、致殘率和經(jīng)濟負擔均較非糖尿病患者升高，且隨著社會的老齡化，2型糖尿病的患病人數(shù)越來越多，因此需要關(guān)注2型糖尿病患者的骨折風險以提高2型糖尿病患者的整體生活質(zhì)量、減少對社會和家庭的負擔。