牙種植體表面釋放金屬離子和顆粒的研究進(jìn)展

劉力維 綜述, 葉 穎 審校

(同濟(jì)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·同濟(jì)大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔種植科，上海牙組織修復(fù)與再生工程技術(shù)中心，上海 200072)

自20世紀(jì)70年代Br?nemark提出“骨結(jié)合”的理論后，純鈦及鈦合金因其良好的生物相容性和力學(xué)性能，成為應(yīng)用最為廣泛的牙科種植體材料，以工業(yè)純鈦TA3及Ti-6Al-4V合金為代表，工業(yè)純鈦TA3的抗腐蝕性能較低，強(qiáng)度較高，Ti-6Al-4V合金的強(qiáng)度較高，但抗腐蝕性能較低。雖然鈦是一種活潑的金屬，其表面暴露在空氣中就能形成以TiO2為主要成分的氧化膜，以保護(hù)其內(nèi)部金屬進(jìn)一步被腐蝕，但是在種植手術(shù)及種植體使用過(guò)程中，種植體均會(huì)受到外力，且長(zhǎng)期處于口腔這個(gè)不穩(wěn)定的環(huán)境中，磨損和腐蝕均會(huì)引起的口腔內(nèi)牙種植體材料的降解，磨損是種植體表面機(jī)械或物理形式的降解，主要產(chǎn)生金屬顆粒；而腐蝕是化學(xué)或電化學(xué)形式的降解，主要產(chǎn)生可溶性金屬離子[1]。

1 發(fā)現(xiàn)及分布

近些年來(lái)，多項(xiàng)臨床檢測(cè)實(shí)驗(yàn)均表明鈦及鈦合金種植體會(huì)在人體中釋放金屬離子和顆粒。Olmedo等[2]對(duì)150例牙種植體覆蓋螺絲旁口腔黏膜進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)其中40%的樣本中存在金屬顆粒與吞噬金屬顆粒的免疫細(xì)胞。He等[3]比較了下頜植入種植體的患者與未接受種植治療人群，發(fā)現(xiàn)在相同解剖位置，種植患者骨內(nèi)Ti離子含量顯著高于對(duì)照組。

鈦及鈦合金種植體釋放的金屬離子或顆粒多分布在種植體周?chē)M織中，但也有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其也可分布至遠(yuǎn)端組織器官中，這一現(xiàn)象引起了廣泛關(guān)注。在種植體周?chē)?，健康或種植體周炎的組織中，檢出的Ti顆粒尺寸為100nm～54μm，且在鄰近種植體的組織內(nèi)，其密度更高[4]。Sarmiento-Gonzlez等[5]檢測(cè)了種植手術(shù)后大鼠各臟器中鈦含量，發(fā)現(xiàn)均有所增高，且Ti離子沒(méi)有靶向器官，TiO2顆粒更易在肺部聚集。Meningaud等[6]應(yīng)用X射線能量色散熒光分析技術(shù)檢測(cè)到種植患者指甲中存在鈦元素，而對(duì)照人群的指甲中未發(fā)現(xiàn)鈦元素。除了牙種植體，對(duì)于接受人工膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換患者，Ti離子和顆粒也存在于新形成的骨小梁和周?chē)苤?，甚至分布于肝、脾和腹部淋巴結(jié)中[7]。

2 影響牙種植體金屬顆粒和離子釋放的因素

在復(fù)雜的口腔環(huán)境中，許多因素影響著牙種植體金屬顆粒和離子的釋放。其中規(guī)范種植手術(shù)操作、減小基臺(tái)種植體之間動(dòng)度、優(yōu)化基臺(tái)-種植體連接方式、減少種植體周?chē)吒街⒈苊夥N植體周?chē)纬筛咛?、低pH值的微環(huán)境等因素對(duì)均減少牙種植體金屬顆粒及離子的釋放具有顯著意義，下文將分別詳細(xì)介紹。

2.1 影響牙種植體耐磨性的因素

磨損是種植體表面機(jī)械或物理形式的降解，主要產(chǎn)生金屬顆粒。牙種植體可能因植入過(guò)程中扭矩過(guò)大、骨密度較高、金屬氧化膜被破壞、沖洗不充分等原因，產(chǎn)生較多金屬顆粒并殘留在周?chē)M織中[8]。Deppe等[9]發(fā)現(xiàn)種植體在植入過(guò)程中會(huì)發(fā)生表面損傷，脫落的金屬顆粒多集中在螺紋頂端。

種植義齒行使功能時(shí)基臺(tái)-種植體界面會(huì)產(chǎn)生微動(dòng)，引起種植體磨損，釋放金屬顆粒[10]。Klotz等[11]比較了氧化鋯及鈦合金的上部結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)前者基臺(tái)-種植體界面因磨損導(dǎo)致種植體產(chǎn)生的金屬顆粒更多。這可能與氧化鋯較高的機(jī)械強(qiáng)度有關(guān)。另外，Blum等[12]證明當(dāng)基臺(tái)與種植體之間存在微間隙時(shí)，種植體與基臺(tái)間的微動(dòng)摩擦加劇，導(dǎo)致種植體金屬顆粒釋放增加。Alrabeah等[13]比較了多種基臺(tái)-種植體連接方式，發(fā)現(xiàn)內(nèi)連接設(shè)計(jì)及平臺(tái)轉(zhuǎn)移設(shè)計(jì)可以顯著減少基臺(tái)-種植體界面金屬顆粒的脫落。

2.2 影響牙種植體抗腐蝕性的因素

腐蝕是種植體表面化學(xué)或電化學(xué)形式的降解，主要產(chǎn)生可溶性金屬離子。種植體表面改性技術(shù)、上部結(jié)構(gòu)的材料、生物膜菌斑的定植、氟化物的使用及全身狀況等因素均會(huì)影響種植體的耐腐蝕性能，造成金屬離子釋放增加。

增加種植體表面粗糙度可以增加細(xì)胞的定植，促進(jìn)骨結(jié)合，但可能會(huì)降低種植體抗腐蝕性能，目前有多種表面改性技術(shù)被用于提升種植體的骨結(jié)合能力，這些方法對(duì)抗腐蝕性能的影響程度不一。Díaz等[14]比較了5種種植體表面處理技術(shù)對(duì)抗腐蝕性能的影響，包括2種酸蝕技術(shù)、酸蝕+陽(yáng)極氧化、噴砂酸蝕、機(jī)械加工，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)酸蝕+陽(yáng)極氧化處理的純鈦種植體抗腐蝕性最強(qiáng)。Messer等[15]發(fā)現(xiàn)，在炎癥環(huán)境及高血糖條件下，TiUnite?種植體抗腐蝕性能更強(qiáng)。

不同金屬在電解質(zhì)溶液中相互接觸時(shí)，會(huì)發(fā)生原電池反應(yīng)，比較活潑的金屬失去電子被氧化，這種腐蝕叫做電化學(xué)腐蝕，不同材質(zhì)的上部結(jié)構(gòu)會(huì)引起種植體不同程度的電化學(xué)腐蝕。Anwar等[16]和Sikora等[17]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是采用純鈦還是Ti-6Al-4V種植體，采用氧化鋯作為上部結(jié)構(gòu)比采用其他材質(zhì)的上部結(jié)構(gòu)，對(duì)種植體產(chǎn)生的電化學(xué)腐蝕更小。

與牙周炎相關(guān)的菌群相比，在種植體周炎相關(guān)菌群中，變異鏈球菌的成分顯著增高[18]。Sridhar等[19]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)變異鏈球菌的定植會(huì)讓種植體周?chē)掷m(xù)處于酸性環(huán)境，加速其表面的腐蝕。Siddiqui等[20]亦發(fā)現(xiàn)變異鏈球菌可使噴砂酸蝕處理的Ti及TiZr種植體表面出現(xiàn)局部腐蝕的現(xiàn)象。另外，Yu等[21]還發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌的脂多糖可以促進(jìn)鈦種植體表面的腐蝕。近年來(lái)，研究證明在患有種植體周炎的種植體齦溝液及齦下生物膜中，鈦離子濃度比健康種植體的高[4,22]，這進(jìn)一步表明種植體金屬離子的析出程度可能與齦下菌斑生物膜有關(guān)。

監(jiān)理是連接施工現(xiàn)場(chǎng)和企業(yè)總部的關(guān)鍵崗位，其工作中要嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)定執(zhí)行各項(xiàng)任務(wù)。企業(yè)需定期對(duì)監(jiān)理人員進(jìn)行培訓(xùn)，逐步強(qiáng)化其職責(zé)意識(shí)，使其明確現(xiàn)場(chǎng)管理應(yīng)該完成的工作內(nèi)容[4]。對(duì)于施工環(huán)節(jié)的不合理現(xiàn)象，監(jiān)理需要及時(shí)指出，并秉承著公正、客觀的態(tài)度，監(jiān)督施工人員進(jìn)行改正。企業(yè)同時(shí)要制定監(jiān)理工作標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范其行為，保證工作效率。

牙膏及漱口水中普遍含有氟化物(0.1%～0.15%)。Roselino等[23]和Sartori等[24]均用含有氟離子(0.15%)的溶液模擬漱口水的使用頻率浸沒(méi)鈦種植體，5年后發(fā)現(xiàn)其表面有點(diǎn)蝕現(xiàn)象。

Messer等[25]將種植體置于含有紅細(xì)胞、脂多糖、高糖的單核細(xì)胞培養(yǎng)液中，證明了炎癥應(yīng)激和高血糖可增加鈦種植體的腐蝕程度。此外，Tamam等[26]還將種植體置于不同pH值及糖濃度的Ringer’s溶液中，發(fā)現(xiàn)在低pH值和高糖的條件下，鈦種植體的腐蝕風(fēng)險(xiǎn)較大。

3 對(duì)生物體的影響

3.1 細(xì)胞水平

2018年第五屆EAO會(huì)議共識(shí)提出，Ti離子/顆?；騎iO2顆粒對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞功能都有一定負(fù)面影響[27]。

3.1.1 成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞 Ribeiro等[28]發(fā)現(xiàn)Ti離子蛋白質(zhì)聚合物和TiO2顆粒會(huì)被成骨細(xì)胞內(nèi)化，誘導(dǎo)其釋放IL-6、COX-2等細(xì)胞因子，導(dǎo)致成骨細(xì)胞黏附能力和遷移分化能力下降，凋亡增加，且這些變化均有濃度依賴性，Ti離子蛋白質(zhì)聚合物比TiO2顆粒表現(xiàn)出更高的生物活性。另外，Vallés等[29]發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞與成骨細(xì)胞在Ti顆?；騎iO2顆粒存在的環(huán)境下，釋放更多的IL-6，較少的骨保護(hù)素，由此激活破骨細(xì)胞的增殖與分化。

3.1.2 免疫細(xì)胞 Kumazawa等[30]發(fā)現(xiàn)，Ti顆粒和V顆粒會(huì)使中性粒細(xì)胞釋放過(guò)多的過(guò)氧化氫離子，且顆粒越小這種影響越顯著。Vallés等[31]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞細(xì)胞能有效地內(nèi)化Ti顆?；騎iO2顆粒，分泌較多的TNF-α、IL-6和IL-1β，可能加劇局部炎癥反應(yīng)，且Ti顆粒產(chǎn)生的影響更大。

3.1.3 成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞 Tsaryk等[32]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞在直接接觸Ti-6Al-4V后，會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞活力受損。Okazaki等[33]發(fā)現(xiàn)高濃度的Al和V顆粒會(huì)降低成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖率，而Ti顆粒無(wú)明顯影響。

3.1.4 遺傳毒性 過(guò)量V化合物可導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常，細(xì)胞形態(tài)改變；過(guò)量Al離子可促使細(xì)胞產(chǎn)生超氧自由基，可能導(dǎo)致基因突變[34-35]。但目前尚無(wú)研究直接證實(shí)種植體析出的V和Al離子具有遺傳毒性。Ribeiro等[36]在雌性小鼠生殖細(xì)胞的培養(yǎng)液中加入多種種植體洗脫液，均未發(fā)現(xiàn)基因損傷和遺傳毒性。

3.2 組織水平

已有多項(xiàng)臨床證據(jù)表明種植體釋放的金屬離子或顆粒與組織過(guò)敏反應(yīng)及種植體周?chē)卓赡艽嬖谙嚓P(guān)關(guān)系，但缺乏臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明這種相關(guān)性。

3.2.1 過(guò)敏反應(yīng) 釋放的Ti離子/顆?？赡芘c生物分子(如天然蛋白質(zhì))結(jié)合，形成蛋白質(zhì)-金屬?gòu)?fù)合物，從而具有免疫原性，引發(fā)Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為無(wú)法解釋的疼痛、皮疹、濕疹、傷口不愈或無(wú)菌性骨髓炎[37]。Sicilia等[38]對(duì)1500位種植患者行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)9人對(duì)鈦元素過(guò)敏，其中5例出現(xiàn)種植體失敗，4例出現(xiàn)過(guò)敏癥狀。

3.2.2 種植體周炎 Ti離子/顆?？赡軙?huì)刺激免疫反應(yīng)，引起種植體周炎[39]。Rodrigues等[40]檢測(cè)了因種植體周炎取出的種植體，發(fā)現(xiàn)其表面均有腐蝕現(xiàn)象。Fretwurst等[41]在種植體周炎的失敗種植體周?chē)?，刮取軟硬組織，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的數(shù)量與Ti離子濃度呈正相關(guān)。但此兩者間的因果關(guān)系尚無(wú)定論。

4 材料及表面處理技術(shù)的改進(jìn)

4.1 新型材料

為了提升種植體表面抗腐蝕及耐磨性能，學(xué)者們不斷探索著新型鈦合金材料。Wang等[42]研究發(fā)現(xiàn)，具有α-Ti+Ti2Cu顯微結(jié)構(gòu)的Ti-5Cu合金與純鈦種植體相比，不僅具有良好的抗腐蝕、抗菌性性能，還具有合適強(qiáng)度和延展性。Xu等[43]發(fā)現(xiàn)由金屬粉末注射成型技術(shù)制成的Ti-12Mo合金因其可以形成較厚的TiO2-MoO3氧化膜，故其抗腐蝕性能優(yōu)于純鈦種植體。Zhang等[44]認(rèn)為經(jīng)過(guò)熱氧化處理的Zr-20Nb-3Ti合金具有更優(yōu)的抗腐蝕及耐磨性能。以上3種合金均具有較好的抗腐蝕及耐磨性能，目前正在深入研究其生物相容性及骨結(jié)合能力。另外，新型質(zhì)輕高分子聚合材料聚醚醚酮因也其具有耐腐蝕、抗磨損、無(wú)細(xì)胞毒性的特點(diǎn)引起了廣泛關(guān)注[45]。

4.2 表面處理技術(shù)

因TiO2氧化膜具有良好的骨結(jié)合性能，近年來(lái)，研究方向大多為修飾或增強(qiáng)種植體表面氧化膜，以提升種植體表面抗腐蝕性能。Visentin等[46]用低壓有機(jī)化學(xué)氣相沉積法在種植體表面形成TiO2膜。Marques等[47]發(fā)現(xiàn)在微弧氧化層中加入了一定比例的Ca/P。也有學(xué)者通過(guò)增加表面涂層來(lái)阻止種植體釋放金屬離子或顆粒。Zhang等[48]采用磁控濺射法在Ti種植體表面沉積TaN層，以提升種植體表面的抗腐蝕性和耐磨性能。Romanov等[49]用電爆技術(shù)在種植體表面形成Ti-Zr涂層，提高了種植體的耐磨性。但經(jīng)以上兩種方法處理后，涂層在牙種植體植入過(guò)程中的穩(wěn)定性及其骨結(jié)合性能還有待研究。

5 展 望

綜上所述，牙種植體在植入及長(zhǎng)期行使功能的過(guò)程中，受多種口腔及全身因素影響，存在釋放金屬離子和顆粒的現(xiàn)象。這些離子和顆粒對(duì)體內(nèi)多種細(xì)胞功能存在負(fù)面影響，影響的大小與離子濃度及顆粒尺寸有相關(guān)性。此外，釋放的金屬離子和顆?？赡軐?dǎo)致局部過(guò)敏反應(yīng)，且與種植體周炎存在相關(guān)關(guān)系。目前，種植牙已成為臨床缺牙患者修復(fù)治療的常規(guī)方案，從事口腔種植工作的醫(yī)師應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范臨床操作技術(shù)，在術(shù)前仔細(xì)評(píng)估患者條件并積極規(guī)避不利影響因素，以降低種植體金屬離子和顆粒釋放的風(fēng)險(xiǎn)。此外，積極探索種植體新型材料及表面處理技術(shù)，不斷提高其耐磨性及抗腐蝕性，以進(jìn)一步減少種植治療相關(guān)并發(fā)癥，是口腔種植體材料發(fā)展的研究熱點(diǎn)及趨勢(shì)。