纖維肌痛癥發(fā)病機制的研究進展

王小梅，廖麗君 綜述，王清秀， 審校

(1.南京醫(yī)科大學上海東方臨床醫(yī)學院，南京 210029；2.同濟大學附屬東方醫(yī)院麻醉科/疼痛科，上海 200120)

纖維肌痛癥(fibromyalgia, FM)是一種廣泛肌肉疼痛為主要特征的慢性進展性疾病。Yunus等[1]于1981年第一次提出FM是一種非關節(jié)性風濕性疾病，包括骨骼肌肉多部位疼痛或僵硬，伴隨著特定解剖部位的壓痛點。全身廣泛性骨骼肌疼痛被認為是纖維肌痛癥的主要癥狀，常伴有焦慮、抑郁、睡眠障礙、慢性疲乏或胃腸道功能紊亂等癥狀。美國風濕病學會于1990年首次統(tǒng)一了FM的診斷標準，即《美國風濕病學會1990年纖維肌痛癥分類標準》,強調了18個特殊壓痛點中至少含有11個疼痛，2016年對前期修訂的標準進行了更新，主要包括重新使用廣義疼痛標準、允許其他疾病并存、增加量表進行癥狀評估[2]。

FM的發(fā)病率存在地域性和性別差異，一項基于2010年FM的診斷標準的26項全球流行病學研究發(fā)現全球FM的發(fā)病率為2.7%，通常50歲以上女性、肥胖、受教育程度偏低、社會經濟地位低者發(fā)病率較高[3]。目前針對FM尚無確切療法，其病因不清，發(fā)病機制仍不明確，本文就近年來FM的發(fā)病機制研究進展進行綜述。

1 氧化應激在FM中的病理作用

1973年Fassbender和Wegner[4]利用光電子顯微鏡觀察發(fā)現FM患者斜方肌活組織中肌肉毛細血管的內皮細胞腫脹。隨后Lund等[5]通過氧電極檢測到FM患者在疼痛觸發(fā)點的肌肉中存在組織氧合異常。對FM患者壓痛點活組織檢查發(fā)現，活檢部位肌肉能量代謝異常，主要表現為腺苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)水平下降，同時肌酸水平升高，線粒體異常及毛細血管增厚[6]。

在健康人體中，氧化與抗氧化作用維持平衡，這一平衡一旦被打破，發(fā)生過氧化時，將產生大量氧化中間產物，這一過程被稱為氧化應激。研究發(fā)現，FM患者的血清中脂質過氧化的有毒代謝物丙二醛水平較高，超氧化物歧化酶水平偏低[7]。過多的活性氧類(reactive oxygen species, ROS)會攻擊膜脂蛋白和多不飽和脂肪酸，導致脂質過氧化、線粒體損傷、細胞膜破壞以及細胞裂解[8]。然而Chung等[9]通過比較FM患者和健康受試者尿中F2-異前列烷的分泌量以評價氧化應激水平，結果沒有發(fā)現兩者之間存在顯著差異，卻發(fā)現氧化應激水平與疲勞程度相關性頗高，而疲勞是FM的主要癥狀之一。

線粒體CoQ10是細胞自身產生的天然抗氧化劑，是線粒體呼吸鏈的重要組成部分，負責從線粒體復合體Ⅰ和復合體Ⅱ接受電子后傳遞給復合體Ⅲ。它通過將氫原子從其羥基轉給脂質過氧化自由基，減少線粒體內膜的脂質過氧化反應。從FM患者血液中分離出的單核細胞中的CoQ10水平較正常患者低，且單核細胞的線粒體膜電位也下降[10]。研究發(fā)現，FM患者的自噬基因過表達，在電子顯微鏡下也證實了FM患者皮膚活檢中線粒體的廣泛自噬，且與CoQ10水平呈負相關[8,10-11]。推測CoQ10可能與機體線粒體功能異常有關，ROS產生過量，導致氧化應激。

2 中樞神經系統(tǒng)對疼痛處理異常

痛覺過敏是中樞敏化的典型特點，FM對疼痛和非疼痛刺激產生過度反應，所以被認為是中樞敏化的表現[12]。通過比較FM患者與對照組受試者對重復熱刺激的反應差異驗證了這一假設，和對照組相比，FM患者的痛覺閾值明顯低下[13]。研究發(fā)現FM疼痛與機體出現了異常的疼痛處理相關，主要是中樞神經系統(tǒng)對疼痛的處理異常，許多潛在的機制可以導致中樞疼痛處理異常，關注較多的包括下行控制疼痛的信號異常以及外周持續(xù)疼痛信號刺激誘導的中樞神經遞質的改變[14]。中樞神經膠質細胞可釋放促炎性細胞因子而使個體處于高免疫功能狀態(tài)，同時腦脊液中P物質、谷氨酸、神經生長因子和腦源性神經營養(yǎng)因子水平升高，5-羥色胺(5-hydroxytryptophan, 5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)、多巴胺(dopamine, DA)和γ-氨基丁酸代謝產物水平降低，其中任何一種改變都可能增強疼痛和異常感覺[15]。臨床發(fā)現FM患者腦脊液中促炎性物質、神經肽等升高，這表明患者中樞神經系統(tǒng)存在神經炎癥過程，但腦神經炎癥的后果尚不清楚，可能與疲勞和認知障礙有關[16]。

3 轉運體蛋白(translocator protein, TSPO)的遺傳多態(tài)性與FM癥狀相關

TSPO是一種線粒體膜蛋白,是構成神經甾體合成的限速步驟，調節(jié)突觸傳遞，研究發(fā)現慢性疼痛患者膠質細胞活化過程中，TSPO表達上調[17]。人類TSPO受體的結合親和力是由TSPO基因的功能多態(tài)性遺傳決定的，越來越多證據表明這種多態(tài)性影響內源性疼痛調節(jié)，并與FM有關[18-19]。有臨床研究發(fā)現TSPO高親和力結合基因型的FM患者表現出更高的疼痛強度和更嚴重的纖維肌痛癥狀，這是由TPSO與5-HT轉運體(serotonin transporter, 5-HTT)功能多態(tài)性之間的相互作用產生的。該項研究TPSO-中/低親和力結合基因型組中，5-HTT基因型低表達的FM患者的疼痛程度明顯高于中、高表達的FM患者[20]。

4 生物胺含量及功能異常

生物胺包括DA、NE和5-HT等。多巴胺在調節(jié)脊髓上區(qū)域的疼痛知覺和自然鎮(zhèn)痛中起著關鍵作用，NE、5-HT是下行調控系統(tǒng)參與脊髓疼痛信息處理的主要神經遞質。早在19世紀研究者就已經發(fā)現了5-HT在FM患者血清中明顯降低、血漿中必需氨基酸色氨酸(5-HT的前體)水平偏低，同時發(fā)現FM腦脊液中的5-HT濃度也較低[21]。然而Albrecht等[22]提出，FM的發(fā)生主要是由于患者飲食攝入色氨酸絕對或相對偏低導致中樞的神經遞質含量較低。臨床研究表明DA功能異?？赡芘cFM中疼痛感知的差異處理有關，色氨酸不僅是5-HT的前體，也是褪黑激素的前體，褪黑激素分泌的節(jié)律主要受晝夜循環(huán)的影響，影響垂體和下丘腦功能，該遞質同時參與調節(jié)睡眠和痛覺。2018年的一例病例報道中，FM患者調整飲食，增加色氨酸攝入后短短幾周，抑郁、焦慮等精神癥狀和廣泛肌肉疼痛、晨僵的現象得到明顯改善[23]。

5 炎癥介質異常釋放誘導了FM的軀體癥狀

研究發(fā)現FM患者的血漿中促炎細胞因子高于健康人群，這與患者中樞系統(tǒng)內的促炎性物質升高有關[16]，同時抗炎因子有下降趨勢，細胞因子可能影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)從而誘導FM癥狀。越來越多的證據證明某些細胞因子和軀體癥狀之間有密切聯(lián)系，目前研究較多的是促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及抗炎細胞因子IL-10等[24-25]。但鑒于方法學的限制以及缺乏FM患者診斷的金標準，具體細胞因子的變化仍有爭議[25-26]。

臨床研究發(fā)現病毒性肝炎患者的FM發(fā)病率顯著增高[27-28]，可能由于病毒的作用導致免疫應答持續(xù)上調，機體IL-1β、IL-6、IL-8等細胞因子異常生成和釋放，導致下HPA軸紊亂和FM痛覺異常[29-30]，其具體機制尚不十分清楚。

6 腸道菌群紊亂

6.1 FM患者多并存腸道功能紊亂

腸道是人體最大的免疫器官，有著豐富的免疫細胞群。這些免疫細胞位于3個隔間：上皮細胞、黏膜固有層及腸道相關淋巴組織(gut-associated lymphoid tssiue, GALT)。GALT是沿整個小腸黏膜下層有組織的淋巴聚集物，GALT內含有濾泡B細胞區(qū)、濾泡間T細胞區(qū)、樹突狀細胞(dendritic cell, DC)、巨噬細胞等抗原提呈細胞[31]。

腸道內有人體最大的微生態(tài)體系，宿主與腸道菌群由一層薄薄的腸道上皮屏障分離開來，正常情況下，腸道上皮可調節(jié)分子運輸，并且阻止微生物遷移[32-33]。FM患者大多存在胃腸道功能紊亂，研究報道大部分FM患者主訴有腹瀉或便秘困擾，其中腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)最為常見[34-35]。一項納入79位IBS患者與72位健康對照的人群調查發(fā)現，對照組FM的患病率為4.2%，而IBS患者中患有FM的比例高達31.6%。同時，FM和IBS有癥狀上的重疊，這兩種疾病患者睡眠問題、焦慮、抑郁的發(fā)病率更高，且女性多發(fā)，發(fā)病原因多與精神壓力和創(chuàng)傷相關，治療上都采用多層面治療，包括運動、患者教育和認知行為，抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥等藥物治療[35]。鑒于FM和IBS病因和癥狀的高度相似性，作者推測這兩種少見疾病的病理機制是否也同樣相似，軀體敏感可能是腸道問題介導的共同特征。FM和IBS提供了一個關于腸道細菌和軀體超敏反應關系的有趣模型，腸道微生物群調節(jié)免疫系統(tǒng)的能力被認為是導致發(fā)病的重要原因[36]。FM患者的腸道菌群數量及分布變化，導致腸道屏障通透性增加，這可能是其發(fā)病機制之一[37]。同時有學者研究了痛覺過敏和腸道菌群產生的毒素的關系[38]，FM的痛覺過敏癥狀是否和腸道菌群紊亂導致的內毒素作用相關，將有待進一步研究。

6.2 腸道益生菌或可改善FM癥狀

腸道益生菌是一類對宿主有益的定植于腸道內的活性微生物。近年來對腸道微生物的關注度很高，已經有研究發(fā)現和FM相關的心理和認知缺陷可能與腸道菌群的失衡有關[39]。研究顯示，在健康的人類志愿者中，益生菌的攝入可能對抑郁、焦慮和感知壓力的心理癥狀有積極的影響[40]。Roman等[34]進行了臨床對照試驗，FM患者連續(xù)服用益生菌8周后癥狀明顯好轉，推測通過腦-腸軸影響中樞神經系統(tǒng)，益生菌可促進神經活性物質的產生和傳遞，并改善腸上皮屏障功能，糾正腸道免疫異常，減少促炎細胞因子生成和釋放。通常幼稚T細胞可發(fā)育為Th1或Th2，Th1細胞可引導B細胞分化為IgA，而Th2細胞引導B細胞向IgE分化[41]。腸內的主要抗體是免疫球蛋白IgA，可以結合抗原并將其從腸黏膜中排除而不會引起炎癥。也有報道指出，益生菌表面的不同部位也可引起免疫反應，如細胞壁、肽聚糖、壁磷酸[34]。

7 維生素D缺乏

臨床研究FM患者和健康對照組血清維生素D水平和骨密度值后發(fā)現，FM患者維生素D缺乏癥發(fā)生率高，這可能是由于活動能力受損，暴露在陽光下的時間更少所致。同時這一因素也可使患者癥狀的加重，形成惡性循環(huán)[42]。由于各研究方案及研究部位的差異，關于FM患者的癥狀與骨密度之間的聯(lián)系尚不能統(tǒng)一，但FM至少與腰椎(L2～L4)的骨密度降低相關，患有FM的患者應評估骨質疏松的風險[43]。

8 展 望

FM患者主要為無法確認病因的廣泛性全身骨骼肌肉疼痛，患者常合并其他癥狀，如消化系統(tǒng)疾病、精神心理癥狀等，常因為這些伴隨癥狀，輾轉于各個相關臨床科室而得不到確診。FM嚴重影響患者的生活質量，臨床上治療該病一直棘手，關于FM的發(fā)病機制的仍不十分清楚，缺乏典型的FM動物模型是研究發(fā)病機制的瓶頸。近年來隨著對腸道及其微生物的研究逐漸深入，認為腸道微生物對人體健康的影響是不可估量的。通過探討腸道微生物與人體相互作用機制，可以利用腸道微生物來改善人體健康和治療相關疾病，且已經有部分成果得到應用。臨床研究中已經認識到了FM與腸道之間的密切聯(lián)系，是否FM也能通過腸道微生物的研究來尋找發(fā)病機制和改善患者癥狀，需要深入系統(tǒng)地研究。