精神類(lèi)藥物與骨代謝關(guān)系的研究進(jìn)展*

文皓楠，宋 敏，2，王 凱，鞏彥龍，海云翔

（1．甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730000；2．甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，蘭州 730000）

骨質(zhì)疏松（OP）是以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞為主要特征的全身代謝性骨病，后期極易并發(fā)脆性骨折，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。精神類(lèi)疾病指在各種生物學(xué)、心理學(xué)及社會(huì)環(huán)境等不良因素影響下大腦功能失調(diào)，以認(rèn)知、情感和意志等精神活動(dòng)的不同程度障礙為主要臨床表現(xiàn)。截止2018年，中國(guó)重型精神病患者達(dá)1 500萬(wàn)人以上，大量的研究表明精神類(lèi)疾病對(duì)骨代謝具有顯著的影響[1-3]，而大部分患者都有長(zhǎng)期的精神類(lèi)藥物服用史。文章就近年來(lái)在精神類(lèi)藥物與骨代謝之間相關(guān)性研究方面取得的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期拓寬兩者的診療思路。

1 精神類(lèi)藥物與OP的流行病學(xué)調(diào)查

精神類(lèi)藥物包括抗抑郁藥物、抗癲癇藥及其他抗精神疾病藥物等，屬于常見(jiàn)的處方藥物。大多精神類(lèi)藥物的使用與OP的發(fā)生呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，Rauma等[4]通過(guò)對(duì)1 988名年齡在57～67歲的女性進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，319名服用了抗抑郁藥物的女性每年骨密度丟失為3．6 mg/cm，而未服用藥物人群的測(cè)量結(jié)果為1．1 mg/cm。Julietta等[5]在1項(xiàng)薈萃分析中，對(duì)使用抗抑癲癇和不使用抗癲癇藥物女性患者腰椎、股骨頸及髖部的骨密度（BMD）進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)服用抗癲癇藥物組女性腰椎與股骨的骨密度顯著低于未服用藥物組。而Oderda等[6]在1項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，服用抗抑郁藥物人群的OP相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1．60[95%I2（1．38，1．86），神經(jīng)安定藥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1．59[95%I2（1．27，1．98）]，對(duì)于非巴比妥酸鹽和巴比妥酸鹽 AED，分別為 1．54（95%I2（1．24，1．93）和2．17[95%I2（1．35，3．50）]。在其他精神類(lèi)藥物中，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）、五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、去甲腎上腺素-五羥色胺（TT）再攝取抑制劑（NSRIs）及安非他酮等新藥都可增加OP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在1項(xiàng)針對(duì)5種不同精神類(lèi)藥物對(duì)OP影響的薈萃分析顯示[7]，鎮(zhèn)靜劑/催眠藥、精神抑制藥/抗精神病藥和抗抑郁藥物服用人群，OP風(fēng)險(xiǎn)增加分別為47%、59%和68%。由此可見(jiàn)，精神類(lèi)藥物在不同程度上對(duì)骨代謝均有一定程度的影響，其機(jī)制與作用途徑尚待進(jìn)一步闡明與探究。

2 抗抑郁藥物與OP

SSRIs是一類(lèi)選擇性和有效阻斷5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（5-HTT）的藥物。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周神經(jīng)系統(tǒng)，在CNS中，這些藥物可有效增加血清素的細(xì)胞外水平，從而緩解抑郁癥狀。前期研究表明，血清素受體在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞上均有表達(dá)[9]，這表明抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)可能影響骨代謝[10]。研究者發(fā)現(xiàn)[8]SSRIs主要由兩種機(jī)制影響骨代謝，在CNS，血清素的增加會(huì)降低交感神經(jīng)張力，從而增加骨形成；而在外周神經(jīng)系統(tǒng)，血清素作用于破骨細(xì)胞，通過(guò)改變局部激素環(huán)境和減少骨細(xì)胞的增殖從而導(dǎo)致骨吸收的增加。而在另1項(xiàng)關(guān)于SSRIs對(duì)骨丟失標(biāo)志物影響的最新研究中[11]，發(fā)現(xiàn)SSRIs治療患者血清I型氨基端延長(zhǎng)肽（PINP）水平降低，而β-C-末端肽（β-CTX）和核因子κB受體活化因子配體（RANKL）水平無(wú)明顯變化，這表明SSRIs會(huì)減少骨形成，但不對(duì)骨吸收產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致BMD降低。Bliziotes等[12]在2006年的1項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)SSRIs對(duì)BMD的影響可能受到其他因素包括遺傳易感性等的調(diào)節(jié)。Ham等[13]的研究則證實(shí)了這一觀點(diǎn)：血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）的變異可以改變SSRIs與BMD之間的關(guān)聯(lián)，例如使用5-HTTLPR短等位基因的SSRIs患者BMD降低最多。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TcAs）作為上個(gè)世紀(jì)最常用的抗抑郁藥，也曾被報(bào)道[14]可顯著增加患者髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但其作用機(jī)制尚不明確。由此可見(jiàn)，SSRIs的使用會(huì)在不同程度上多途徑，多靶點(diǎn)的造成BMD的降低，加重骨質(zhì)疏松患者的病情，目前我國(guó)60歲以上的老齡人存在著抑郁癥與OP“雙高發(fā)”的趨勢(shì)，因此臨床醫(yī)師在使用SSRIs時(shí)因考慮其對(duì)OP的影響，避免加重或誘發(fā)OP。

3 抗癲癇藥與OP

抗癲癇藥（AEDs）已被證實(shí)在多方面影響骨密度，包括影響甲狀旁腺激素、降鈣素和雌激素的釋放[15]。最新研究發(fā)現(xiàn)，AEDs可通過(guò)使細(xì)胞色素P450系統(tǒng)活性增加導(dǎo)致維生素D濃度降低，進(jìn)而導(dǎo)致腸道對(duì)鈣的吸收和血清改降低，進(jìn)而引發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)和BMD的降低[16]。El-Hajj等[17]發(fā)現(xiàn)，與非酶誘導(dǎo)的AED相比，P450酶誘導(dǎo)的AEDs與OP的發(fā)病具有更緊密的相關(guān)性。而Fu等[16]則在另1項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，即使不激活細(xì)胞色素P450的AEDs也與OP的發(fā)病具有一定的相關(guān)性，這表明AED與骨代謝之間可能存在著復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制，兩者之間的關(guān)系尚未完全闡明。Pisani等[18]發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)前婦女中，托吡酯的使用與較低甲狀旁腺激素、碳酸氫鹽濃度、低鈣血癥癥和骨的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)密切相關(guān)，而在絕經(jīng)后女性中這一關(guān)聯(lián)則不明顯，說(shuō)明AED生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮可能因?yàn)榇萍に厮蕉l(fā)生改變?？R西平為常用的抗驚厥情緒穩(wěn)定劑，前期研究顯示，卡馬西平可降低骨密度，增加骨轉(zhuǎn)換血清標(biāo)志物，降低血清維生素D的水平[19]。近期研究[20]表明，卡馬西平可通過(guò)誘導(dǎo)肝CYP450酶來(lái)加速活性維生素D的代謝來(lái)影響骨骼，從而直接導(dǎo)致腸道鈣吸收減少，并通過(guò)引起繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)間接導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)，這些影響同樣受到遺傳多態(tài)性介導(dǎo)的影響如維生素D受體的多態(tài)性[21]。加巴噴丁為一種新型的抗癲癇藥，廣泛運(yùn)用于癲癇及其相關(guān)并發(fā)癥的治療。Peter等[23]在2015年1項(xiàng)針對(duì)兒童的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，使用加巴噴丁會(huì)降低6歲以下兒童的骨密度，而Arora等[22]則通過(guò)觀察長(zhǎng)期使用加巴噴丁的成人的研究中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果：其髖關(guān)節(jié)、腰椎的BMD顯著下降，但其作用機(jī)制尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥，最近的1項(xiàng)薈萃分析[24]顯示，丙戊酸鈉對(duì)BMD有顯著的負(fù)面影響，可通過(guò)刺激甲狀旁腺素的活性加速鈣和磷從尿液的排泄[25]，進(jìn)而影響骨代謝。由此可見(jiàn)，抗癲癇藥對(duì)骨代謝的影響主要體現(xiàn)在其對(duì)維生素D代謝與吸收方面，因此在對(duì)癲癇合并OP患者用藥時(shí)應(yīng)考慮維生素D的補(bǔ)充，以防加重OP。

4 其他精神類(lèi)藥物

4.1 苯二氮卓 苯二氮卓類(lèi)藥物是目前臨床上運(yùn)用最廣泛的鎮(zhèn)靜催眠藥，在近期的1項(xiàng)薈萃分析[26]中，使用苯二氮卓藥物尤其是短效苯二氮卓類(lèi)藥物的成人，與未使用的人群相比，骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，其中女性發(fā)生髖關(guān)節(jié)骨折的風(fēng)險(xiǎn)最高。調(diào)查顯示，在青年時(shí)期，長(zhǎng)期使用苯二氮卓類(lèi)藥物可能會(huì)對(duì)骨代謝產(chǎn)生不良的影響，并且會(huì)誘發(fā)的OP發(fā)生。研究認(rèn)為[19]苯二氮卓類(lèi)藥物對(duì)骨代謝的影響可能與維生素D水平降低和ALP升高有關(guān)，而體外模型實(shí)驗(yàn)則證明苯二氮卓類(lèi)藥物可通過(guò)直接抑制間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化進(jìn)而影響骨代謝[27]，其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。

4.2 褪黑素 大量的動(dòng)物和體外研究表明[28]，褪黑素對(duì)骨骼具有一定的保護(hù)作用，研究者們通過(guò)觀察接受褪黑素治療12個(gè)月的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者發(fā)現(xiàn)[29]，與空白組相比，治療組股骨頸的BMD有顯著提高。褪黑素主要通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖活化、降低破骨細(xì)胞表面調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)及系統(tǒng)地減少氧化應(yīng)激機(jī)制維持骨骼健康[30-31]。作為精神類(lèi)藥物中少數(shù)可以提高BMD的藥物，在OP合并失眠患者的使用中，應(yīng)在病情允許的情況下適當(dāng)考慮褪黑素的使用。

4.3 興奮劑 1項(xiàng)針對(duì)18～20歲士兵的研究發(fā)現(xiàn)，哌醋甲酯是應(yīng)激性骨折發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]，另一項(xiàng)有關(guān)5 315名年齡在8～17歲的青少年的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，哌醋甲酯、苯丙胺與托莫西汀的使用可顯著減低股骨頸、腰椎及髖關(guān)節(jié)的骨密度[33]。Feuer等[34]認(rèn)為興奮劑對(duì)骨代謝的影響主要通過(guò)交感神經(jīng)完成，興奮劑通過(guò)減少瘦素影響骨代謝。骨穩(wěn)態(tài)中的直接交感神經(jīng)信號(hào)受瘦素影響，瘦素通過(guò)β2A-R受體調(diào)控分子鐘基因，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸或成骨細(xì)胞主控的骨形成。Alberto等[35]則認(rèn)為興奮劑藥物通過(guò)增加兒茶酚胺信號(hào)，特別是直接作用于成骨細(xì)胞上β2受體位于突觸后的去甲腎上腺素，以增加下游和胞外信號(hào)，通過(guò)信息的傳遞進(jìn)一步激活破骨細(xì)胞。

5 中醫(yī)精神類(lèi)藥物與骨代謝

精神類(lèi)疾病屬于中醫(yī)“情志病”的范疇，中醫(yī)情志學(xué)說(shuō)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家的闡發(fā)，已形成完備的理論體系，西醫(yī)學(xué)中所有因腦神經(jīng)功能失調(diào)，或惡性情志刺激而導(dǎo)致的神志異常如焦慮、癔癥、抑郁、精神分裂等均可歸為中醫(yī)情志病的范疇，隨著對(duì)中藥藥理學(xué)的不斷深入研究，其在精神類(lèi)疾病的治療中多靶點(diǎn)、共協(xié)同、廣調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)被不斷的發(fā)掘。目前部分中藥單味藥，藥對(duì)以及復(fù)方可能通過(guò)調(diào)節(jié)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、免疫細(xì)胞因子、腸-腦軸的功能發(fā)揮其抗抑郁作用，并在研究中發(fā)現(xiàn)了上述機(jī)制與骨代謝的調(diào)節(jié)過(guò)程中的關(guān)系。肉豆蔻揮發(fā)油能顯著提高抑郁癥模型大鼠腦內(nèi)5-HT、DA的含量以及降低單胺氧化氫的活性進(jìn)而揮發(fā)抗抑郁的作用[36]。而肉豆蔻中具有的木脂素會(huì)在腸道內(nèi)被降解為腸內(nèi)酯與腸二醇，兩者在低濃度時(shí)能增進(jìn)成骨細(xì)胞的活性[37]。石菖蒲-郁金藥對(duì)可以通過(guò)提高血清總睪丸酮水平調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡發(fā)揮其抗抑郁的作用，而Ⅱ型糖尿病患者體內(nèi)血清總睪酮水平的下降與其BMD的下降密切相關(guān)[38]。加味逍遙顆粒廣泛運(yùn)用于治療肝郁脾虛型郁證，現(xiàn)代藥理研究證明，其抗抑郁作用的發(fā)揮可能與其對(duì)腸道內(nèi)乳酸桿菌及雙歧桿菌菌群的調(diào)節(jié)有關(guān)[39]，然而以上兩種菌群在自身代謝過(guò)程中產(chǎn)生的短鏈脂肪酸除了具有抗炎作用之外，也可直接作用于骨細(xì)胞，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示短鏈脂肪酸可以增加小鼠的骨密度及骨強(qiáng)度[40]。目前，中醫(yī)藥在治療精神類(lèi)疾病以疏肝健脾、補(bǔ)腎活血為主要治則[41]，隨著OP“以肝論治”“脾腎論治”的理論不斷被闡明，OP與神志類(lèi)疾病在中醫(yī)辨證論治方面能否有進(jìn)一步的交互與融合，以充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療的全面性與綜合性的優(yōu)勢(shì)，尚待進(jìn)一步探究。

6 討論

近年來(lái)，世界范圍內(nèi)精神疾病的發(fā)病率和精神藥物的處方數(shù)量迅速增加，與OP的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯的相關(guān)性。許多精神疾病本身就是OP發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，越來(lái)越多的證據(jù)表明精神藥物又對(duì)BMD造成了額外的負(fù)面影響，進(jìn)一步加劇了骨量的流失。目前精神類(lèi)藥物對(duì)骨代謝的影響是否存在顯著的性別差異，以及精神類(lèi)藥物對(duì)骨代謝產(chǎn)生的影響是是否因年齡的不同而各有差異都待于深入研究。中醫(yī)藥在治療抑郁、癲癇等精神類(lèi)疾病中療效確切，優(yōu)勢(shì)明顯，具有毒副作用低、靶點(diǎn)多樣、綜合調(diào)節(jié)等優(yōu)勢(shì)，且部分藥物在治療精神疾病的同時(shí)可在一定程度上增加BMD，符合中國(guó)精神類(lèi)疾病老齡化、精神類(lèi)疾病并病化的發(fā)病特點(diǎn)。但目前特異性中醫(yī)精神類(lèi)疾病癥型模型的缺乏，成為發(fā)揮中醫(yī)“辨證論治”特色優(yōu)勢(shì)的主要擎肘。臨床醫(yī)師在使用精神類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)警惕其對(duì)骨代謝的影響，綜合考慮患者病情，在臨床用藥中將精神類(lèi)疾病的治療與抗OP有機(jī)結(jié)合、中西醫(yī)有機(jī)結(jié)合，防止誘發(fā)OP或加重OP患者的病情。