中藥自擬方聯(lián)合低分子肝素鈣治療晚期惡性腫瘤高凝狀態(tài)的臨床研究*

韓金鳳，張浩鉞，劉春香，張文杰，杜國(guó)強(qiáng)，宋沙沙，王 涵

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院腫瘤科，天津 301700；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

惡性腫瘤往往伴隨高凝狀態(tài)，特別是晚期患者[1]，高凝狀態(tài)也稱(chēng)為血栓前狀態(tài)，是指在多種生理及病理因素下引起的機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗凝活性減低、纖溶活力降低等功能失調(diào)導(dǎo)致的血液凝固性增高，是機(jī)體血液凝固機(jī)制紊亂、動(dòng)態(tài)失衡的狀態(tài)[2]。西醫(yī)目前首選低分子肝素（LMWH）長(zhǎng)期皮下注射進(jìn)行抗凝治療，但腫瘤患者抗凝風(fēng)險(xiǎn)較多，易發(fā)生出血等不良反應(yīng)，中醫(yī)“活血止血”法治療腫瘤晚期高凝狀態(tài)，具有活血而防止出血的理論優(yōu)勢(shì)，從而彌補(bǔ)了長(zhǎng)期抗凝的出血風(fēng)險(xiǎn)。使用活血止血中藥自擬方聯(lián)合治療，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)與常規(guī)抗凝有協(xié)同作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年5—12月于天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科住院的晚期惡性腫瘤高凝狀態(tài)患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組35例。因兩組各脫落3例，最后共64例納入分析。試驗(yàn)組32例患者中男性18例，女性 14例；年齡（66.88±5.15）歲；其中肺癌12例、消化系統(tǒng)腫瘤7例、婦科癌4例和其他類(lèi)型腫瘤9例；分期均為Ⅳ期。對(duì)照組32例患者中男性12例，女性 20例；年齡（66.31±4.40）歲；其中肺癌8例、消化系統(tǒng)腫瘤10例、婦科癌6例和其他類(lèi)型腫瘤8例；分期均為Ⅳ期。兩組患者在性別、年齡、腫瘤類(lèi)型及分期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 晚期惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范（合訂本）》[3]中經(jīng)過(guò)細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)或臨床診斷為惡性腫瘤，并參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）發(fā)布的第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為晚期的惡性腫瘤。

1.2.2 腫瘤血液高凝狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確的惡性腫瘤高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照鄭洋等[4]的腫瘤患者血液高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議，獨(dú)立制定腫瘤高凝狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）血小板計(jì)數(shù)（PLT）＞300×109/L；2）凝血酶原時(shí)間（PT）縮短＞3 s；3）活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）縮短＞3 s；4）纖維蛋白原（FIB）＞4 g/L；5）D-二聚體（D-D）＞0.3 mg/L。具備2項(xiàng)或2項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常者，可診斷。

1.2.3 中醫(yī)血瘀證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中“血瘀證”診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：刺痛、痛有定處、拒按，脈絡(luò)瘀血（諸如口唇、齒齦、爪甲紫暗，膚表赤縷，或腹部青筋外露），皮下瘀斑，癥積，離經(jīng)之血，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點(diǎn)，舌脈粗張，脈澀、無(wú)脈或沉弦、弦遲。次癥：肌膚甲錯(cuò)、肢體麻木或偏癱，癡癲或狂躁，善忘，局部感覺(jué)異常。主癥2項(xiàng)，或主癥1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）患者年齡在 18～80歲之間。3）卡氏（KPS）評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。4）觀察前兩周未使用抗凝藥物。5）自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。2）存在抗凝治療的禁忌證：《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019版）》[6]關(guān)于預(yù)防性或治療性抗凝治療的禁忌證定義如下：近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、顱內(nèi)或脊髓高危出血病灶；活動(dòng)性出血（大出血）：24 h內(nèi)輸血超過(guò)2 U；慢性、有臨床意義的可測(cè)量出血＞48 h；血小板減少癥（血小板＜50×109/L）；血小板嚴(yán)重功能障礙（尿毒癥、用藥、再生障礙性貧血）；近期進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)很高的大型手術(shù)；凝血障礙基礎(chǔ)疾??；凝血因子異常（如Ⅷ因子缺乏癥，嚴(yán)重肝?。?；PT或APTT升高（狼瘡抑制劑除外）；脊髓麻醉、腰椎穿刺；高危跌倒（頭部創(chuàng)傷）。3）同時(shí)參加其他藥物試驗(yàn)者。4）妊娠或哺乳期婦女。5）對(duì)此研究中藥物成分過(guò)敏者。6）合并肝、腎功能重度損害者，有造血、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病或精神病不能配合的患者。7）有嚴(yán)重的慢性胃腸道疾病，影響正常進(jìn)食者。

2 治療方法

對(duì)照組：在腫瘤常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司）4 100 U，皮下注射，1 次/d，連用 14 d。

試驗(yàn)組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上予中藥自擬方（組成：三七粉6 g，蒲黃10 g，五靈脂10 g，生產(chǎn)廠商：江陰天江藥業(yè)有限公司），每日1袋，200 mL開(kāi)水沖開(kāi)溫服，分早晚兩次，連服14 d。

3 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

3.1 凝血相關(guān)指標(biāo) 兩組患者在治療前、治療14 d后抽取晨起空腹肘靜脈血，完成PLT、FIB及D-D檢測(cè)。采用XN-20型血細(xì)胞分析儀檢測(cè)PLT、CS5100血凝儀檢測(cè)FIB、mini-VIDAS熒光免疫分析儀檢測(cè)D-D。

3.2 中醫(yī)血瘀證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，兩組患者在治療前、治療14 d后對(duì)血瘀癥狀量表各進(jìn)行一次評(píng)分。每個(gè)項(xiàng)目按照癥狀由輕至重，分別給出0、1、2和3分，總分即各個(gè)項(xiàng)目得分之和，得分越高，血瘀癥狀越重。中醫(yī)血瘀證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中“血瘀證”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1）臨床痊愈：血瘀的臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。2）顯效：血瘀的臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。3）有效：血瘀的臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。4）無(wú)效：血瘀的臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

注：計(jì)算公式（尼莫地平法）為：[（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分]×100%。

3.3 KPS評(píng)分 兩組在治療前、治療14 d后各進(jìn)行一次KPS評(píng)分，得分越高，體力狀況越好。

3.4 安全性指標(biāo) 1）兩組患者在治療前、治療14 d后抽取晨起空腹肘靜脈血，檢測(cè)白細(xì)胞、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐及心率。2）不良反應(yīng)情況：治療過(guò)程中密切觀察患者是否出現(xiàn)牙齦出血、黑便、皮膚黏膜瘀斑、下肢血栓等不良反應(yīng)，并及時(shí)記錄。

3.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方（χ2）檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。組內(nèi)比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)設(shè)計(jì)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；組間比較，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)果

4.1 凝血相關(guān)指標(biāo) 兩組治療14 d后的PLT、FIB、D-D均較治療前降低，試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

表1 兩組治療前后凝血相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后凝血相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0．05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 PLT FIB D-D試驗(yàn)組 32 治療前 294．97±110．38 5．10±1．04 2．64±1．96治療后 236．78± 76．46*3．84±0．81* 1．47±1．33*對(duì)照組 32 治療前 309．63±112．15 4．94±1．05 3．23±2．70治療后 282．16± 87．71 4．44±1．22 2．45±2．19

4.2 中醫(yī)血瘀證候評(píng)分及療效 兩組治療14 d后中醫(yī)血瘀證候積分較治療前降低，試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；血瘀證候療效方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組中醫(yī)血瘀證候評(píng)分及療效比較（±s） 分

表2 兩組中醫(yī)血瘀證候評(píng)分及療效比較（±s） 分

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 中醫(yī)血瘀證候積分 總有效率（%）試驗(yàn)組 32 治療前 14.88±7.34 71.88治療后 9.84±5.71*對(duì)照組 32 治療前 14.47±7.33 31.25治療后 13.16±7.01*

4.3 KPS評(píng)分 兩組治療14 d后KPS評(píng)分較治療前提高，試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組KPS評(píng)分比較（±s） 分

表3 兩組KPS評(píng)分比較（±s） 分

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后試驗(yàn)組 32 67.81±6.08* 78.44±5.74*對(duì)照組 32 69.06±5.30 71.56±5.15

4.4 安全性指標(biāo)比較 兩組治療前后白細(xì)胞、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、心率均無(wú)明顯異常。試驗(yàn)組無(wú)不良事件發(fā)生，對(duì)照組有1例（3.1%）患者出現(xiàn)少量牙齦出血；兩組治療前后，經(jīng)彩超檢查，均未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成等不良事件。

5 討論

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的一類(lèi)疾病，血栓是僅次于惡性腫瘤本身引起死亡的第2位原因，而血液高凝狀態(tài)是腫瘤患者易形成血栓的主要原因[7]。惡性腫瘤與血液高凝狀態(tài)相伴而生，高凝狀態(tài)對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有促進(jìn)作用，而腫瘤細(xì)胞及抗腫瘤治療措施會(huì)加重高凝狀態(tài)的程度，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）靜脈血栓栓塞性疾病指南建議，住院腫瘤患者若無(wú)抗凝治療禁忌癥，應(yīng)接受預(yù)防性抗凝治療，應(yīng)用西醫(yī)抗凝藥物，需要反復(fù)監(jiān)測(cè)凝血功能及血常規(guī)，增加了醫(yī)療成本，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果又具有一定滯后性，不能避免發(fā)生出血等不良反應(yīng)，且LMWH易導(dǎo)致注射部位疼痛、瘀斑和硬結(jié)，這些弊端降低了患者治療的積極性和依從性，限制了抗凝藥物的應(yīng)用，而且腫瘤本身也可能會(huì)增加抗凝出血的風(fēng)險(xiǎn)，使抗凝和預(yù)防出血在臨床上難以調(diào)控。中醫(yī)學(xué)將惡性腫瘤高凝狀態(tài)歸屬于血瘀證范疇，一些活血化瘀中藥的活血與止血雙向調(diào)節(jié)作用可以發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。中藥自擬方是根據(jù)多年臨床實(shí)踐總結(jié)出的有效方劑，以“活血止血”為治法，從而達(dá)到抗凝與預(yù)防出血的目的。研究結(jié)果表明，中藥自擬方聯(lián)合低分子肝素鈣可以更好的改善晚期惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，顯著降低凝血相關(guān)指標(biāo)，有效地減輕血瘀癥狀，改善體力狀況，從而提高患者的生活質(zhì)量，且是安全的，優(yōu)于單純低分子肝素鈣治療。中藥自擬方由三七和失笑散組成，藥簡(jiǎn)力專(zhuān)，共奏化瘀止血、活血定痛之功，具有活血而能止血的特點(diǎn)。晚期腫瘤患者多正氣內(nèi)虛，瘀毒并存，方中三七有益氣補(bǔ)血的功效，《本草綱目拾遺》云：“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦等，故稱(chēng)人參三七，為中藥之最珍貴者。”蒲黃、五靈脂既能活血止血，又能散結(jié)止痛，兩者相須為用，能緩解癌痛，減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明三七、蒲黃、五靈脂均具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的作用[8-10]。3藥合用藥力更宏，相得益彰，為抗凝和預(yù)防出血這一矛盾提出了新的思路。中醫(yī)治療惡性腫瘤高凝狀態(tài)有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能夠改善血液高凝狀態(tài)。西醫(yī)抗凝的同時(shí)聯(lián)合中醫(yī)活血止血方治療，對(duì)減少血栓形成、抑制腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期具有重要的臨床意義。