Kasai手術(shù)中空腸膽支保留長度與膽管炎發(fā)生關(guān)系的研究進展

張樹建 竇 然 綜述 詹江華 審校

膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是引起嬰兒持續(xù)性黃疸的常見疾病，以肝內(nèi)和肝外膽管進行性炎癥和纖維化梗阻為特征，從而導(dǎo)致膽汁淤積及進行性肝纖維化和肝硬化，若不治療最終可導(dǎo)致肝功能衰竭甚至死亡[1-3]。肝門-空腸吻合術(shù)(Kasai手術(shù))是治療BA的主要手術(shù)方式。而膽管炎是Kasai術(shù)后最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后[4-6]。本文將針對Kasai手術(shù)中空腸膽支保留長度與膽管炎發(fā)生關(guān)系的研究進展進行綜述。

一、BA術(shù)后膽管炎的影響因素

目前膽管炎的發(fā)病機制尚未明確，主要考慮與腸道內(nèi)容物反流、腸道微生物轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)膽管發(fā)育情況、自身免疫異常、膽汁淤積等因素相關(guān)。

(一)腸道內(nèi)容物反流

膽道閉鎖Kasai手術(shù)后，一部分空腸替代了膽管，引流膽汁進入腸道，正常的膽管腸道解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，膽胰壺腹括約肌正常的抗反流機制喪失，腸內(nèi)容物因此反流至肝管而引起逆行性膽管炎。Yeh等[7]對膽總管結(jié)扎后的狗行Roux-en-y吻合后，將嗜水氣單胞菌和亞甲藍(lán)注入腸道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌可通過空腸上升至膽囊，膽囊也可被亞甲藍(lán)染色。Xiao等[8]在研究中對65例膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒進行隨訪，分別在術(shù)后1個月、3個月、6個月后行上消化道造影。按照以下標(biāo)準(zhǔn)將腸道內(nèi)容物反流分為4級：0級為無回流進入Roux環(huán)路；Ⅰ級為輕度回流在橫結(jié)腸水平以下；Ⅱ級為中度回流高于橫結(jié)腸水平但低于肝門水平；Ⅲ級為嚴(yán)重回流入肝內(nèi)膽管[9]。最終一共有5例出現(xiàn)了Ⅰ級反流，但均在術(shù)后6個月消失。短袢組與長袢組腸道內(nèi)容物反流的發(fā)生率無明顯差異。上述研究均說明腸道內(nèi)容物可反流至空腸膽支，因此腸道內(nèi)細(xì)菌、膽汁等成分均有進入膽支腸袢甚至肝門吻合口、肝內(nèi)膽管的可能，肝細(xì)胞分泌的膽汁再次反流入肝內(nèi)，造成膽汁淤積，膽汁直接造成膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞損傷，細(xì)菌更容易在此處定殖，形成膽管炎[10]。Kasai術(shù)中預(yù)留充分長度的膽支腸袢可有效控制反流，降低發(fā)生術(shù)后早期膽管炎的風(fēng)險[11]。

(二)腸道微生物的轉(zhuǎn)移

因膽汁排出障礙、腸道及膽管解剖結(jié)構(gòu)改變、免疫抑制等原因，腸道菌群可經(jīng)門靜脈、肝腸吻合口、腸系膜淋巴結(jié)等途徑發(fā)生轉(zhuǎn)移[12]。膽汁排泄不暢，引起膽汁淤積，造成腸道微生物的轉(zhuǎn)移，當(dāng)轉(zhuǎn)移至肝門空腸吻合口，細(xì)菌在此處定居與繁殖，之后由此吻合口上行轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)膽管而發(fā)生逆行性膽管炎。膽鹽因其乳化作用對維持腸道微生態(tài)、腸黏膜完整性起著重要的作用，Clements等[13]將小鼠分為不手術(shù)組、假手術(shù)組、膽總管結(jié)扎1周組、膽總管結(jié)扎3周以及膽總管瘺1周組，結(jié)果顯示膽總管結(jié)扎1周、3周的小鼠細(xì)菌轉(zhuǎn)移明顯高于其他組，并且膽總管結(jié)扎3周的小鼠有廣泛的器官轉(zhuǎn)移，在肝、肺、脾及腸系膜淋巴結(jié)均可檢測到革氏陰性桿菌，回腸末端組織病理學(xué)對比，有黃疸大鼠腸道絨毛明顯變鈍，絨毛高度喪失。膽汁排出不暢、術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)異常、膽鹽缺乏造成的腸道菌群改變及腸黏膜完整性破壞，均可能增加腸道菌群移位，導(dǎo)致膽管炎的發(fā)生。如術(shù)中預(yù)留膽支腸袢長度過短，腸道菌群更容易通過腸袢逆行到吻合口，并在該部位定植，從而誘發(fā)早期膽管炎發(fā)生[14]。

(三)肝門部膽管情況

肝門部膽管直徑、膽管數(shù)量及膽管發(fā)育情況會影響術(shù)后膽汁引流情況，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積、細(xì)菌繁殖，從而引起膽管炎。有研究者通過解剖膽道閉鎖患者肝臟肝門組織發(fā)現(xiàn)，術(shù)后膽管直徑總和>300 μm的患兒黃疸消退快，膽汁引流相對較好，膽管炎發(fā)生頻次減少[15,16]；膽管增生比例增加，患兒肝臟功能惡化，膽管炎頻次增加，預(yù)后差。存在膽汁湖的患兒，膽管增生嚴(yán)重，合并團塊型膽管板畸形，Kasai術(shù)后半年就進行了肝移植。肝門部的膽管、數(shù)量及發(fā)育情況直接影響了Kasai術(shù)后早期膽汁的引流情況，目前的研究表明其與膽管炎的發(fā)生存在較為密切的關(guān)系[15,17]。

(四)免疫相關(guān)因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)

膽道閉鎖的發(fā)病機制一般認(rèn)為與病毒感染、自身免疫介導(dǎo)的膽管損傷及膽道發(fā)育異常有關(guān)[18]。Kasai手術(shù)可解決肝門部的梗阻問題，但對自身免疫相關(guān)的問題沒有加以干預(yù)，膽管炎癥反應(yīng)及損傷可能仍持續(xù)存在。Davenport等[19]對膽道閉鎖患兒肝外膽道冰凍組織切片及肝活檢標(biāo)本進行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，與對照組其他膽汁淤積性肝病組相比，膽道閉鎖患兒的肝臟中CD4(+)淋巴細(xì)胞、CD56(+) 以及NK細(xì)胞含量較高。浸潤細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的增殖(CD71表達(dá))和活化(尤其是LFA-1和CD25表達(dá))。Joseph等[20]研究發(fā)現(xiàn)，膽道閉鎖小鼠中肝B細(xì)胞高度活化，并通過產(chǎn)生大量先天性免疫和適應(yīng)性免疫有關(guān)的細(xì)胞因子參與免疫激活。Cara[21]通過研究認(rèn)為，進行性膽管損傷部分歸因于膽管上皮特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫，血清中存在抗膽管上皮蛋白的自身抗體。持續(xù)存在的免疫相關(guān)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了膽管的持續(xù)性損傷，可能與膽管炎的發(fā)生相關(guān)。

(五)其他

肝內(nèi)膽汁湖的形成、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽支及腸道梗阻、肝纖維化不斷進展等原因都可能導(dǎo)致膽汁排泄不暢，造成膽汁淤積，引發(fā)膽管炎[4]。

二、手術(shù)方式的改進

膽道閉鎖手術(shù)后膽管炎病因復(fù)雜，其中反流性膽管炎被廣泛認(rèn)可。小兒外科醫(yī)生通過不斷改進抗反流手術(shù)方式試圖減少術(shù)后膽管炎的發(fā)生，其中包括抗反流瓣、吻合方式改變和延長膽支腸袢等方法。

(一)抗反流瓣

抗反流瓣主要分為腸套疊抗反流瓣和矩形瓣。腸套疊抗反流瓣是通過切除3 cm空腸段漿肌層并經(jīng)過腸套疊的方式嵌入遠(yuǎn)端空腸形成[22]。矩形瓣是在膽支吻合口5 cm處切除漿肌層，暴露黏膜層后與胃十二指腸支并攏縫合而成[23]。但研究發(fā)現(xiàn)，腸套疊反流瓣不能降低Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生率，原因可能與瓣膜引起的膽汁排泄不暢有關(guān)[24]。張金哲院士曾設(shè)計矩形瓣，通過實驗?zāi)M發(fā)現(xiàn)矩形瓣的存在可以起到抗反流的作用，既能保證腸道內(nèi)容物不會反流入膽支腸袢，最終抵達(dá)肝門部膽管，也可以使得膽支腸袢的膽汁順利排泄。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)矩形瓣雖然可以阻止腸內(nèi)容物的反流，但并不明顯影響膽道閉鎖手術(shù)后膽管炎的發(fā)生率[22,23,25]。這一結(jié)果也顯示了膽管炎病因的復(fù)雜性。

(二)吻合方式的改變

醫(yī)生不斷改進抗反流手術(shù)方式，試圖降低術(shù)后膽管炎的發(fā)生率，先后創(chuàng)建了雙Roux-en-Y(遠(yuǎn)端空腸造瘺雙Roux-Y吻合法：將Roux-en-Y升支截斷，遠(yuǎn)端在腹壁造口，近端與造口腸袢做端側(cè)吻合術(shù))，Suruga Ⅱ(雙管空腸造瘺Roux-Y吻合法：將Roux-en-Y升支截斷，遠(yuǎn)端與近端均在腹壁造口)、雙閥門Roux-en-Y(在原有的Roux-en-Y升支做腸套疊抗反流瓣，吻合口處做矩形瓣)等手術(shù)方式。Masaki等[26]的一項回顧性研究比較了雙Roux-en-Y、Suruga Ⅱ、雙閥門Roux-en-Y與Kasai手術(shù)后的黃疸清除率和膽管炎發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)Kasai手術(shù)術(shù)后結(jié)果最佳。尤其是膽管炎的發(fā)生率顯著低于其他組，原因可能是復(fù)雜的腸袢結(jié)構(gòu)會改變腸道蠕動情況,易導(dǎo)致腸梗阻等并發(fā)癥，膽汁引流不暢，膽汁淤積，膽管炎發(fā)生率將增加。

(三)延長膽支腸袢的長度

Muraji等[22]通過日本膽道閉鎖登記處數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，短袢無瓣膜(20～40 cm)組患兒膽管炎發(fā)生率約為70%，長袢無瓣膜(40～60 cm)組患兒膽管炎發(fā)生率約為43%，兩組間具有顯著性差異。相比之下，長袢有瓣膜組的膽管炎發(fā)生率為37%，與長袢無瓣膜組相比，兩組間不具有顯著性差異。因此，較長的Roux-en-Y空腸膽支對抗反流作用至關(guān)重要。在其他的幾項回顧性研究中也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，相對于膽支腸袢短的患兒，膽支腸袢長的患兒術(shù)后膽管炎的發(fā)生率較前者低，為減少膽道閉鎖患兒Kasai術(shù)后減少膽管炎的發(fā)生提供了思路，適當(dāng)延長膽支腸袢長度可以減少膽管炎的發(fā)生，改善患兒預(yù)后[11,27]。

三、保留腸袢長度的現(xiàn)狀及長、短袢的利弊

空腸膽支究竟保留多長最為合適，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在臨床上存在以下幾個長度組： ①短袢組：<25 cm； ②長袢組：>55 cm； ③適中組：40～45 cm。2006年在歐洲膽道閉鎖注冊會議上，歐洲及日本專家對膽支腸袢保留長度達(dá)成共識，建議以40～45 cm作為標(biāo)準(zhǔn)[28]。中華醫(yī)學(xué)會小兒外科分會肝膽外科學(xué)組及中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會兒童器官移植學(xué)組2018版《膽道閉鎖診斷及治療指南》推薦膽支腸袢的保留長度為30～45 cm[29]。但是Xiao等[8]研究發(fā)現(xiàn)短袢和標(biāo)準(zhǔn)袢與術(shù)后膽管炎的發(fā)生率無關(guān)，認(rèn)為采用個體化的短Roux空腸袢進行膽道重建同樣能有效抗反流和降低術(shù)后膽管炎的發(fā)生率，且能節(jié)約小腸組織，有利于患兒術(shù)后康復(fù)。日本專家則建議制定個體化空腸膽支長度處理方案，針對新生兒及體重較輕的嬰兒(<3 kg)，推薦膽支腸袢長度為10 cm/kg，主要是考慮患兒腸道的營養(yǎng)吸收問題，有利于術(shù)后病情的恢復(fù)[26]。

我國大陸地區(qū)膽道閉鎖Kasai術(shù)后5年自體肝生存率約為36%～40%,大部分患兒需要行肝移植手術(shù)來挽救生命[30]。一旦Kasai手術(shù)失敗，出現(xiàn)肝衰竭或肝功能失代償，則需要通過肝移植來挽救患兒生命[31]。足夠的腸袢長度可以有效減少肝移植手術(shù)中處理腸袢的時間，減少腸瘺的發(fā)生風(fēng)險[30]。根據(jù)單中心經(jīng)驗，在肝移植時膽道重建采用Roux-en-Y膽管空腸吻合術(shù)，Kasai術(shù)后患兒腸袢長于25 cm則選擇保留原腸袢進行膽腸吻合；如果原有腸袢短于25 cm則需要重建新腸袢。在保證引流膽汁的腸袢不短于25 cm時,肝移植術(shù)中保留原腸袢或者重建新腸袢進行膽腸吻合對BA患兒肝移植術(shù)后膽管炎的發(fā)生無明顯影響[32]。如果行Kasai術(shù)時膽支腸袢預(yù)留過短，則肝移植需重建Roux-en-Y空腸膽支，這一過程增加了手術(shù)的時間，在游離原腸袢的過程中，各種操作也大大地增加了術(shù)后腸瘺的風(fēng)險。

足夠長的膽支腸袢可防止腸內(nèi)容物反流至膽門甚至肝內(nèi)膽管，降低Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生率，一旦患兒需要行肝移植治療時還可保留Kasai術(shù)時膽支腸袢的長度，減少肝移植手術(shù)時間及腸瘺的風(fēng)險，但過長的膽支腸袢也可能導(dǎo)致一些問題：

①營養(yǎng)吸收問題：小腸是人體最重要的消化吸收器官，長度可以達(dá)到自身身長的6～8倍。幾乎所有的營養(yǎng)物質(zhì)(包括脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物、無機鹽、維生素、微量無素和水)都在小腸被消化吸收。倘若小腸長度明顯縮短，腸黏膜吸收面積減少，營養(yǎng)物質(zhì)在腸內(nèi)停留時間過短，可導(dǎo)致腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良、進行性營養(yǎng)不良。因此，肝門空腸吻合預(yù)留膽支腸袢過長可導(dǎo)致患兒的空腸長度不夠，引起吸收功能障礙，繼而導(dǎo)致進行性營養(yǎng)不良，影響患兒術(shù)后短期恢復(fù)與遠(yuǎn)期生長發(fā)育，尤其對于新生兒及低體重兒來說，腸袢長度的改變對患兒營養(yǎng)吸收的影響更為突出。②膽汁淤積： Kasai術(shù)后腸袢長度會隨著孩子的生長發(fā)育而延長，腸與腸系膜生長發(fā)育速度不一致，預(yù)留過長的空腸膽支更容易發(fā)生腸扭轉(zhuǎn)、腸梗阻、膽汁淤積等并發(fā)癥，影響膽汁的排泄，增加膽管炎發(fā)生概率。過長的膽支腸袢可能導(dǎo)致腸梗阻、膽汁淤滯、細(xì)菌過度生長以及相關(guān)的上升性膽管炎、結(jié)石形成等并發(fā)癥。 Dutra等[33]研究發(fā)現(xiàn)Roux-en-y吻合術(shù)后十二指腸活動正常，但肢體和空腸吻合術(shù)下方空腸的運動功能卻嚴(yán)重異常：永久性微小節(jié)律，Ⅲ期缺失或少有且緩慢的蠕動，所有的運動異常均可促進空腸膽支細(xì)菌過度生長。腸扭轉(zhuǎn)及蠕動節(jié)律的改變均會導(dǎo)致膽汁排泄不暢，造成膽汁淤積，促進細(xì)菌在肝門處繁殖生長，引起膽管炎的發(fā)生。

綜上，膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)病機制包括腸內(nèi)容物反流、腸道微生物移位、肝門部膽管發(fā)育不良、免疫相關(guān)炎癥反應(yīng)等。防反流瓣的應(yīng)用不能降低膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生率，適當(dāng)延長腸袢可以預(yù)防部分反流性膽管炎，而Kasai手術(shù)的規(guī)范化是防治膽管炎發(fā)生的前提。