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    先天性馬蹄內(nèi)翻足致病基因及遺傳因素的研究進(jìn)展

    2020-12-19 15:45:00盧冠錦李盛華周明旺陳彥同王鵬志岳百川
    臨床小兒外科雜志 2020年9期
    關(guān)鍵詞:骨骼先天性學(xué)者

    盧冠錦 李盛華 周明旺 吉 星 陳彥同 王鵬志 李 毅 岳百川

    先天性馬蹄內(nèi)翻足(congenital talipes equinovarus,CTEV) 是目前兒童骨科領(lǐng)域最常見的先天性四肢畸形,發(fā)病率為0.1%~0.4%[1,2]。當(dāng)前,國內(nèi)外學(xué)者對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制提出了不同的觀點(diǎn),HOX基因等多個(gè)基因的突變被證明與先天性馬蹄內(nèi)翻足具有較大相關(guān)性,但影響CTEV發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[3-5]?,F(xiàn)將近年來國內(nèi)外有關(guān)CTEV致病基因及遺傳因素的研究進(jìn)行綜述。

    一、先天性馬蹄內(nèi)翻足的基因及遺傳學(xué)機(jī)制研究

    基因及遺傳學(xué)機(jī)制早已被證明在CTEV的發(fā)病中有重要作用。研究證明,CTEV的遺傳模式是在多基因、多因素影響下產(chǎn)生的,但至今影響CTEV發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制仍沒有足夠確切的證據(jù)[6,7]。針對(duì)CTEV的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制,國內(nèi)外學(xué)者做出了許多種不同的假設(shè),研究認(rèn)為攜帶HOX基因家族、PITX1-TBX4途徑、COL1A1基因和COL9A1基因、肌肉收縮基因和骨畸形發(fā)育不良硫酸鹽轉(zhuǎn)移因子(DTDST)基因、Filamin B蛋白、RBM10基因會(huì)增加CTEV發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

    二、HOX基因家族

    HOX基因家族包括39個(gè)基因,包含4個(gè)基因簇,在機(jī)體發(fā)育、細(xì)胞代謝、細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用。其中,骨骼細(xì)胞的生長與HOX基因家族的多個(gè)基因型有著密切的關(guān)聯(lián)。研究顯示,HOX基因不僅在胚胎發(fā)育期對(duì)骨骼的生成和修復(fù)發(fā)揮著關(guān)鍵作用,同時(shí)HOX基因的表達(dá)在成年骨骼中也得到廣泛維持[8]。骨組織由胚胎中胚層經(jīng)過分化發(fā)育而成,而HOXA10在前體細(xì)胞中胚層參與表達(dá),同時(shí)與HOXD11等同源基因相互協(xié)同作用促進(jìn)中胚層發(fā)育,從而對(duì)骨發(fā)生產(chǎn)生積極影響[9]。有研究者通過生成一個(gè)HOX11的等位基因并在成年期誘導(dǎo)基因缺失,導(dǎo)致成骨細(xì)胞無法成熟,從而證明了HOX11基因在骨骼形態(tài)的穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。目前CTEV發(fā)病基因的相關(guān)性研究中,HOX基因與CTEV發(fā)病相關(guān)性取得了較為深入的研究進(jìn)展。有學(xué)者指出,調(diào)節(jié)肌肉和肌腱發(fā)育中細(xì)胞凋亡的CASP3與HOX基因相互作用,會(huì)導(dǎo)致肢體肌肉的發(fā)育過程被破壞,最終導(dǎo)致先天性馬蹄內(nèi)翻足,而CASP3的個(gè)體變異則不能引起馬蹄內(nèi)翻足[11]。也有研究者通過基因分型測(cè)定HOXA9rs3801776 G>A多態(tài)性與CTEV的關(guān)聯(lián)性,對(duì)結(jié)果進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn),無論單側(cè)還是雙側(cè)患者,其HOXA9rs3801776 G>A基因多態(tài)性與CTEV敏感性之間存在顯著關(guān)聯(lián)性[12]。這些研究證明了HOX基因是CTEV的易感基因,但其與CTEV發(fā)病的關(guān)聯(lián)程度及因果關(guān)系還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

    三、PITX1-TBX4途徑

    PITX1是與肢體發(fā)育和二倍體均相關(guān)的同源域轉(zhuǎn)錄因子。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),PITX1基因突變會(huì)引起下肢畸形,其中包括CTEV[13]。Gurnett等[14]發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄因子PITX1基因的錯(cuò)義突變PITX1E130K位于高度保守的同源域中,降低了PITX1激活螢光素酶報(bào)道分子的能力,從而對(duì)轉(zhuǎn)錄表現(xiàn)出一種負(fù)效應(yīng)。在PITX1E130K突變的前提下,Alvarado等[15]研究者假設(shè)PITX1單倍體不足也可能引起CTEV,通過拷貝數(shù)分析,在CTEV患者中鑒定了有關(guān)PITX1的241 kb染色體5q31微缺失,表明PITX1單倍體不足可能導(dǎo)致CTEV發(fā)病。而Alvarado等在2010年的研究中發(fā)現(xiàn),染色體17q23.1q23.2q區(qū)包含T-box轉(zhuǎn)錄因子TBX4,而該染色體17q23.1q23.2q微復(fù)制是家族孤立性馬蹄內(nèi)翻足的原因之一[16]。

    四、COL1A1基因和COL9A1基因

    Ⅰ型膠原是骨、韌帶和肌腱等間質(zhì)組織的主要組成成分,其組成鏈之一的α1鏈由COL1A1基因負(fù)責(zé)編碼。Ⅸ型膠原是透明軟骨中的主要成分,其α1鏈則由COL9A1基因進(jìn)行編碼。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),COL1A1基因與骨骼發(fā)育異常疾病的發(fā)生高度相關(guān)[17]。劉麗英等[18]第一次將CTEV的易感基因定位在6q12-13 區(qū)域,而該區(qū)域的已知基因是COL9A1基因,并通過研究COL9A1基因中的2個(gè)SNP發(fā)現(xiàn)了COL9A1基因與足部發(fā)育異常的關(guān)聯(lián)。有學(xué)者通過聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性對(duì)COL9A1rs1135056、rs35470562 和 rs592121 進(jìn)行基因分型,并認(rèn)為COL9A1基因多態(tài)性與中國人群CTEV的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)性[19]。COL1A1基因和COL9A1基因作為CTEV的可能易感基因,其具體的遺傳機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

    五、肌肉收縮基因

    肌肉發(fā)育不全與肌肉收縮都是CTEV的特征性表現(xiàn)。有研究表明影響肌肉發(fā)育的基因變異是CTEV發(fā)病的危險(xiǎn)因素,而影響肌肉收縮的基因突變則會(huì)導(dǎo)致某些先天性畸形[20]。肌球蛋白(tropomypsin,TPM)在橫紋肌中屬于結(jié)合肌鈣蛋白復(fù)合物,并控制肌球蛋白頭與肌動(dòng)蛋白通路。其中TPM3中的TPM3.12點(diǎn)突變被證明與骨骼肌的病變有關(guān)[21]。一項(xiàng)關(guān)于成年兔骨骼肌肌球蛋白的研究也觀察到,骨骼肌蛋白與TPM肌球蛋白具有牢固的粘合性,進(jìn)一步證明了肌球蛋白基因與骨骼發(fā)育的關(guān)聯(lián)[22]。Weymouth等[23]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明TPM2的表達(dá)增加可能會(huì)產(chǎn)生肌動(dòng)蛋白抑制作用,從而限制肌肉收縮和足部運(yùn)動(dòng),而肌肉功能的受限可能導(dǎo)致CTEV。

    六、Filamin B蛋白

    Filamin B蛋白是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白,通過交聯(lián)肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架使其成為一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)。目前在關(guān)于Filamin B蛋白的研究中,我們發(fā)現(xiàn)Filamin B中的致病性突變只引起骨骼畸形[24]。在其致病性突變中,已有研究顯示M633V、Y732C和D1573Y這三個(gè)錯(cuò)義突變影響了Filamin B蛋白的表達(dá)水平,導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)的局灶性聚集,進(jìn)而破壞了動(dòng)態(tài)的細(xì)胞骨架引起骨骼畸形[25]。有研究者認(rèn)為,F(xiàn)LNB的功能性突變可能是由TGF-β信號(hào)通路抑制功能喪失引起,而TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)與refilin家族蛋白存在相關(guān)性,提出了采用filamin-B-refilin 軸作為骨骼發(fā)育的調(diào)節(jié)因子,為CTEV發(fā)病機(jī)制提供了新的研究途徑[26]。

    七、RBM10蛋白

    RBM10是大多數(shù)人類及動(dòng)物細(xì)胞中參與表達(dá)的RNA結(jié)合基序蛋白,其功能缺失突變已經(jīng)被證實(shí)能夠引起TARP綜合征[27]。TARP綜合征是一種患兒異常發(fā)育綜合征,其癥狀表現(xiàn)包括瞼裂、房間隔缺損,此外遠(yuǎn)端肢體的缺損或畸形也被證明是TARP可能的臨床表現(xiàn)[28]。目前有關(guān)RBM10的研究越來越多,并可能是未來針對(duì)先天性發(fā)育異常疾病研究的一個(gè)突破口,但對(duì)其功能以及其對(duì)疾病進(jìn)展調(diào)控的認(rèn)識(shí)仍然不清晰,因此對(duì)RBM10結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制的更深入研究將十分重要。

    八、骨畸形發(fā)育不良硫酸鹽轉(zhuǎn)移因子(DTDST)基因

    骨畸形發(fā)育不良硫酸鹽轉(zhuǎn)移因子 (diastrophic dysplasia sulfate transporter,DTDST) 基因是一種在身體的多個(gè)組織中參與表達(dá)的硫酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,DTDSTcDNA翻譯后會(huì)形成一種含氨基酸蛋白。當(dāng)其出現(xiàn)突變時(shí),會(huì)導(dǎo)致軟骨蛋白多糖的亞硫酸化和軟骨結(jié)構(gòu)的異常改變。有學(xué)者[29]通過DTDST基因測(cè)序和硫酸鹽吸收測(cè)定,發(fā)現(xiàn)DTDST基因突變患者對(duì)硫酸鹽的吸收能力下降。結(jié)果表明,CTEV的發(fā)病與DTDST基因突變具有相關(guān)性,但不具有唯一性[30]。

    九、T-box(TBX)基因

    TBX基因被認(rèn)為是動(dòng)物心臟、乳腺、四肢等多種結(jié)構(gòu)組織在胚胎發(fā)育過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器[31,32]。TBX相關(guān)基因如TBX3、TBX4、TBX5等突變會(huì)導(dǎo)致相關(guān)結(jié)構(gòu)發(fā)生畸形,有學(xué)者通過小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)P桶l(fā)現(xiàn)小鼠5號(hào)染色體中的一個(gè)遺傳片段包含TBX3基因,而TBX3的血清表達(dá)水平隨著關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度的加重而升高,表明了TBX3基因與關(guān)節(jié)炎的發(fā)生具有重要的相關(guān)性[33]。也有研究者對(duì)TBX3進(jìn)行了序列分析,顯示了新的突變,而這種突變會(huì)導(dǎo)致外顯子發(fā)生轉(zhuǎn)碼,與一些肢體缺陷也存在相關(guān)性[34]。TBX4基因是人類肺部、骨盆和下肢器官發(fā)育的重要轉(zhuǎn)錄因子,研究發(fā)現(xiàn)爪蟾胚胎中CRISPR/Cas9介導(dǎo)的TBX缺失對(duì)其腿的發(fā)育具有限制作用[35]。有學(xué)者通過利用組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT2A和KAT2B對(duì)TBX5進(jìn)行乙?;?,發(fā)現(xiàn)了TBX5對(duì)KAT2A和KAT2B的調(diào)節(jié)及其對(duì)心臟和四肢發(fā)育有重要影響[36]。

    十、CASP基因

    CASP8與CASP10基因均屬于可以介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的半胱氨酸蛋白酶基因,研究表明CASP基因通過介導(dǎo)細(xì)胞凋亡對(duì)胚胎的發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié),以維持胚胎的正常發(fā)育[37]。有學(xué)者認(rèn)為CASP8是細(xì)胞凋亡的分子開關(guān),其研究發(fā)現(xiàn)小鼠中的CASP8缺乏會(huì)引起胚胎凋亡,而通過刪除RIPK3和MLKL可以改變這一狀況,表明CASP8在控制細(xì)胞凋亡中起作用[38]。此外,一項(xiàng)關(guān)于CASP8突變與肌肉骨骼損傷的研究認(rèn)為,CASP8凋亡途徑在肌肉骨骼損傷的潛在發(fā)病機(jī)制中具有重要的生物學(xué)意義[39]。有研究對(duì)CTEV發(fā)病的相關(guān)基因家族進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),染色體區(qū)域2q31-33中的缺失與CTEV發(fā)病相關(guān),而對(duì)該區(qū)域的基因進(jìn)行分型分析發(fā)現(xiàn),CASP10變異的主要等位基因與CTEV發(fā)病呈正相關(guān)[40]。

    十一、生長分化因子-5(growth differentiation factor-5,GDF5)基因

    GDF5基因又被稱為軟骨形態(tài)發(fā)生蛋白,其在胚胎發(fā)育、調(diào)節(jié)骨髓分化以及促進(jìn)肢體發(fā)育過程中均發(fā)揮著重要的作用[41]。GDF5基因?qū)﹃P(guān)節(jié)、軟骨細(xì)胞的調(diào)控已經(jīng)被證實(shí)。有研究提出,GDF5基因在損傷后組織的重塑和修復(fù)中發(fā)揮重要作用[42]。另有學(xué)者提出可以利用GDF5與一些骨關(guān)節(jié)疾病之間的遺傳關(guān)聯(lián),采用3D打印進(jìn)行功能重建與修復(fù),通過基因研究來治療相關(guān)遺傳性疾病[43]。

    十二、小結(jié)

    隨著CTEV的致病基因及遺傳學(xué)機(jī)制研究不斷深入,目前已經(jīng)有多種致病基因及遺傳因素被證明與CTEV的發(fā)病有著密切的聯(lián)系。雖然目前還沒有充足的證據(jù)可以確定影響CTEV發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制,但相信隨著科技手段的不斷進(jìn)步,對(duì)CTEV的致病基因及遺傳學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)會(huì)更加明確,將有助于CTEV等先天性發(fā)育異常疾病的診斷和預(yù)防,并為合適和及時(shí)的治療干預(yù)提供更好的指導(dǎo)。

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