硫酸慶大霉素藥劑學(xué)研究進(jìn)展

劉錦妮，李黃琨，吳海港， 楊靜歡， 張 田，李銀嬌，姬萬(wàn)民，徐光科*

（1.信陽(yáng)農(nóng)林學(xué)院，河南信陽(yáng) 464000；2.瑞普（天津）生物技術(shù)股份有限公司，天津空港 300308）

硫酸慶大霉素是臨床中治療細(xì)菌感染的重要抗生素之一（Avent等，2011），因其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，在臨床上用于治療各種桿菌、銅綠假單胞菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌等敏感菌引起的疾病。現(xiàn)階段我國(guó)已成為硫酸慶大霉素的主要生產(chǎn)國(guó) （陳杖榴等，2016）。硫酸慶大霉素在臨床使用過(guò)程中存在一些待解決的問(wèn)題。如慶大霉素的用量大且實(shí)際治療效果不一，此外，對(duì)于胃腸道疾病的治療，只有內(nèi)服腸道內(nèi)濃度最高、效果最佳，而且慶大霉素長(zhǎng)時(shí)間、大劑量的使用，易造成耳、腎毒性。以“慶大霉素”“ 制劑”“藥物動(dòng)力學(xué)”“gentamycin”“preparation”“ pharmacokinetics”為關(guān)鍵詞，組合查詢(xún)1988-2018年在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)專(zhuān)利信息網(wǎng)、PubMed、Web of Science等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)261篇，其中有效文獻(xiàn)44篇。本文就硫酸慶大霉素制劑學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)方面的研究進(jìn)行歸納、總結(jié)，旨在為硫酸慶大霉素制劑的進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)提供參考。

1 硫酸慶大霉素制劑學(xué)研究進(jìn)展

1.1 硫酸慶大霉素常規(guī)制劑研究進(jìn)展

1.1.1 注射液 目前，藥典中硫酸慶大霉素收錄的制劑有注射液、片劑、顆粒劑、滴眼液等普通制劑（中國(guó)獸藥典委員會(huì)，2015）。硫酸慶大霉素易溶于水，性質(zhì)較為穩(wěn)定，但對(duì)溫度較為敏感，王洪萍（2011）等對(duì)硫酸慶大霉素注射液的工藝進(jìn)行研究和探討，結(jié)果表明在硫酸慶大霉素注射液生產(chǎn)中，配制濃料的注射用水溫度和抗氧劑的加入順序?qū)υ撍幬锓€(wěn)定性有影響。李靜等（2012）對(duì)硫酸慶大霉素注射液制備工藝進(jìn)行研究，結(jié)果表明pH調(diào)節(jié)劑影響硫酸慶大霉素注射液的穩(wěn)定性，這和楊國(guó)存等（2012）研究結(jié)果相似。崔陽(yáng)等（2011）以慶大霉素和林可霉素為主藥，制備出林可霉素-慶大霉素復(fù)方注射液，并對(duì)該注射液的藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)及殘留進(jìn)行了研究，結(jié)果表明該注射液對(duì)豬鏈球菌具有較好活性，安全性高。左儒楠等（2018）研究制備了硫酸慶大霉素和氟尼辛萄甲胺復(fù)方注射液，該注射液澄明度檢查未檢出可見(jiàn)異物，pH在7.0～7.5，無(wú)熱原出現(xiàn)。

1.1.2 口服制劑 硫酸慶大霉素口服制劑研究也是目前關(guān)注的熱點(diǎn)，李彪等（2014）根據(jù)硫酸慶大霉素制劑療效差以及吞咽有困難等問(wèn)題，制備硫酸慶大霉素凍干口腔崩解片，該片劑具有崩解迅速，藥物起效快，吸收充分，服用方便，口感好，避免肝臟首過(guò)效應(yīng)的特點(diǎn)。硫酸慶大霉素片劑在制備過(guò)程中容易出現(xiàn)龜裂等質(zhì)量問(wèn)題，郭文等（2014）對(duì)硫酸慶大霉素片處方及工藝進(jìn)行研究，改進(jìn)后制備的片面光滑，性能穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量符合中國(guó)藥典要求。王永玲（2005）、陳旭等（2009）采用硫酸慶大霉素為主藥制備的復(fù)方硫酸慶大霉素口服溶液，其對(duì)急、慢性胃炎和腸炎以及胃腸痙攣的療效確切。彭君茹等（2017）對(duì)復(fù)方硫酸慶大霉素顆粒劑處方進(jìn)行分析，確定以硫酸慶大霉素、黃芩苷為主藥，采用不同比例制備出復(fù)方硫酸慶大霉素顆粒，該顆粒劑的粒度、溶化性、干燥失重等均符合中國(guó)藥典中相關(guān)指標(biāo)的規(guī)定。

1.1.3 外用制劑 近些年來(lái)，硫酸慶大霉素外用制劑的發(fā)展較為迅速，劉繼東等（2011）以硫酸慶大霉素為主藥，制備出硫酸慶大霉素眼用制劑，此外硫酸慶大霉素滴鼻劑工藝研究與創(chuàng)新也是眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn) （Khalil等，2016；江寅生等，2000）。

1.2 硫酸慶大霉素新制劑研究進(jìn)展

1.2.1 凝膠劑 硫酸慶大霉素凝膠劑研制是該制劑研究的熱點(diǎn)。蘇石旺等（2012）采用卡波姆為基質(zhì)，制備出硫酸慶大霉素凝膠劑，該凝膠劑均勻細(xì)膩，質(zhì)量穩(wěn)定。汪小強(qiáng)（2016）針對(duì)犢腹瀉疾病，選擇高敏感硫酸慶大霉素為主藥，以Tween-80、甘油、可溶性淀粉和CMC-Na作為凝膠劑主要基質(zhì)成分，制備出專(zhuān)用口服凝膠止瀉劑，該凝膠劑使用安全，療效顯著，且具有一定緩釋效果。此外采用高分子阻滯劑、增溶穩(wěn)定劑等輔料，制備出硫酸慶大霉素注射用原位凝膠制劑，該制劑可用于肌肉注射或皮下注射給藥，具有治療穩(wěn)定、給藥方便、半衰期長(zhǎng)，治療療效確切等優(yōu)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)一個(gè)療程僅需給藥一次，具有較好的緩釋效果 （Miller等，2014）。

1.2.2 緩釋口服制劑 徐深等（1991）根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡控釋系統(tǒng)原理研制了硫酸慶大霉素胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片，該緩釋片于釋放介質(zhì)中漂浮達(dá)12 h，明顯長(zhǎng)于普通片，具有明顯的緩釋效果。王文喜等（2013）采用擠出滾圓法制備含藥丸芯，運(yùn)用流化床包衣技術(shù)對(duì)丸芯進(jìn)行多層包衣以控制微丸的漂浮性和藥物的釋放特性，獲得性能良好的慶大霉素普魯卡因胃漂浮緩釋微丸，該微丸在人工胃液中迅速起漂，8 h漂浮百分率超過(guò)90%，達(dá)到了漂浮與緩釋的雙重要求。周志彬（2001）以聚（二聚酸-癸二酸）共聚物為藥物緩釋材料，慶大霉素為模型藥物，采用熱熔法制備慶大霉素-聚酸酐緩釋藥棒，體外釋藥結(jié)果表明，在37℃時(shí)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%的生理鹽水體系中，該緩釋藥棒的體外釋藥時(shí)間為25 d，具有明顯緩釋作用。

1.2.3 靶向制劑 卓如意等（2008）將硫酸慶大霉素與抗大腸埃希菌抗體用化學(xué)修飾劑進(jìn)行偶聯(lián)制備成靶向硫酸慶大霉素，體外抗菌試驗(yàn)表明靶向硫酸慶大霉素對(duì)大腸埃希菌具有優(yōu)良抗菌效果，其抑菌效果明顯優(yōu)于硫酸慶大霉素。另外采用明膠為載體，制備硫酸慶大霉素/明膠微球復(fù)合物，然后和一定濃度的絲素蛋白偶聯(lián)，制備出負(fù)載硫酸慶大霉素/明膠微球復(fù)合物的絲素蛋白多孔復(fù)合支架，該制劑具有長(zhǎng)效、緩釋及靶向作用（Della等，2016）。陳浩等（2010）、魏坤（2014）分別報(bào)道了硫酸慶大霉素多孔輕基磷灰石/PLGA微球和硫酸慶大霉素聚乳酸/納米輕基磷灰石復(fù)合微球制備工藝及方法，所得硫酸慶大霉素制劑載藥量高、包封率高、可長(zhǎng)期緩釋、并具有較強(qiáng)靶向作用。

1.2.4 膜劑 李延業(yè)（1995）以聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉為膜基質(zhì)，制備復(fù)方慶大霉素口腔膜瘍，對(duì)口腔潰湯有良效。李霖等（1996）根據(jù)硫酸慶大霉素在耳內(nèi)存留時(shí)間短及不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，以聚乙烯醇等為載體制備硫酸慶大霉素膜劑，對(duì)中耳炎具有較好的臨床療效。連紅等（2016）公開(kāi)了慶大霉素膜制備工藝，該膜劑有效成分損失較少，質(zhì)量穩(wěn)定。

1.2.5 其他新制劑 王純建等 （1997）、于西全（1998）報(bào)道了慶大霉素霜?jiǎng)┨幏焦に嚰爸苽浞椒?，該霜?jiǎng)?duì)皮膚刺激性小，具有緩釋、長(zhǎng)效的功能。陳杰等（2007）選擇純度較高的膠原蛋白溶液、硫酸慶大霉素和殼聚糖溶液制得具有緩釋作用的膠原海綿，該制劑性質(zhì)穩(wěn)定，具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

2 硫酸慶大霉素藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

性別、給藥途徑及給藥時(shí)間等因素可影響硫酸慶大霉素的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。研究表明，男性慶大霉素的消除速率常數(shù)低于女性。同樣肌注硫酸慶大霉素后，其在公雞體內(nèi)的生物利用度可以達(dá)到95%，但在火雞體內(nèi)的生物利用度僅為21%，而貓?bào)w內(nèi)生物利用度為68%（Choi等，2018）。而且給藥途徑不同硫酸慶大霉素的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)也不一致，但是不同肌肉注射給藥物動(dòng)力學(xué)差異不顯著。例如在同等劑量條件下，皮下注射給藥后，藥物的達(dá)峰濃度要低于肌肉注射給藥，但達(dá)峰時(shí)間要長(zhǎng)于肌肉注射給藥（Llanos等，2017），這可能與皮下注射點(diǎn)的血流量較小有關(guān)。而氣管滴入慶大霉素可預(yù)防和治療氣管切開(kāi)病人呼吸道感染，給藥后可迅速吸收入血，腎功能正?；颊咭? mg/kg氣管滴入，其消除半衰期與肌注及靜滴相似，但以4 mg/kg給藥時(shí)，腎功能正常，但慶大霉素的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程發(fā)生了顯著變化，其機(jī)制不明（顧超寧等，1992）。此外不同時(shí)間給藥同樣也會(huì)影響該藥物的血藥濃度和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) （朱新波等，2004）。

同一個(gè)體或種屬，改變其生理病理狀態(tài)，其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)也不盡相同。例如胖瘦、年齡、懷孕以及其他因素都可以改變硫酸慶大霉素藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。研究結(jié)果表明，年齡對(duì)硫酸慶大霉素體內(nèi)過(guò)程影響顯著，朱新波等（2004）以豚鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，按照與人類(lèi)等效劑量肌肉注射慶大霉素，用高效液相法分析兩組藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果表明幼年組血藥濃度顯著高于成年組；Brown等（1991）報(bào)道慶大霉素在幼齡動(dòng)物中表觀分布容積為0.35 L/kg，但在成年中為0.227 L/kg。同時(shí)生理狀態(tài)不同也會(huì)影響慶大霉素的體內(nèi)過(guò)程，采用單劑量注射硫酸慶大霉素后，肥胖的穩(wěn)態(tài)分布容積和清除率明顯低于瘦弱，但二者的半衰期相差不大，其可能由于硫酸慶大霉素為弱脂性，不能充分的分布到脂肪組織中（Wright等，1991）。 Zarowlt等（1992）對(duì)9例營(yíng)養(yǎng)不良患者體內(nèi)慶大藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，并以17例營(yíng)養(yǎng)正常為對(duì)照，結(jié)果表明營(yíng)養(yǎng)不良組慶大的分布容積為0.4 L/kg，明顯高于對(duì)照組0.29 L/kg；而高蛋白食物明顯增加慶大霉素的清除率，在靜注慶大前2 h，給試驗(yàn)用犬服用濃豆?jié){（食入蛋白量為10 g/kg），慶大霉素的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積顯著降低，機(jī)體清除率由（0.98±0.19）L/h增至（1.67±0.18）L/h（黃林清等，1993）。 說(shuō)明營(yíng)養(yǎng)狀況和飲食同樣會(huì)影響硫酸慶大霉素的藥物動(dòng)力學(xué)特征。

疾病情況同樣會(huì)影響硫酸慶大霉素體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)特征，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)健康的采取3 mg/kg體重給藥后，3 h后藥物濃度達(dá)到362μg/mL，而在患有腎盂腎炎的動(dòng)物體內(nèi)，其藥物濃度遠(yuǎn)低于362μg/mL，可能與腎髓質(zhì)的潴留有關(guān)（Jernigan等，1988）。楊金云等（1990）對(duì)慶大霉素在不同腎功能的老年患者血藥濃度進(jìn)行研究，結(jié)果表明藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異顯著，且慶大霉素在老年體內(nèi)的處置過(guò)程與腎功能有關(guān)。此外在合并慢性呼吸衰蝎慢性肺心病患者體內(nèi)，硫酸慶大霉素的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)明顯的改變，表現(xiàn)為消除速率減慢，在細(xì)菌性心內(nèi)膜炎患者中，硫酸慶大霉素的消除半衰期平均延遲至4.7 h，并與肌酐清除率和分布容積相關(guān)（張銘窮等，1996）。

3 結(jié)語(yǔ)

硫酸慶大霉素是一種廣譜、高效氨基糖苷類(lèi)抗生素，在臨床得到廣泛應(yīng)用，然而近年來(lái)由于抗生素濫用，耐藥菌株不斷出現(xiàn)，常用治療藥物的療效有待隨時(shí)求證，因此加大對(duì)其制劑的研發(fā)力度，了解硫酸慶大霉素的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，對(duì)于臨床合理用藥、制定個(gè)體化給藥方案具有十分重要的意義。