國(guó)外激素類(lèi)藥物抑制母犬發(fā)情的應(yīng)用研究進(jìn)展

潘彩霞

（中國(guó)刑事警察學(xué)院 警犬技術(shù)學(xué)院，沈陽(yáng) 110000）

在日常生產(chǎn)生活中，出于多種原因，犬主會(huì)暫時(shí)性地限制母犬發(fā)情。如作為工作犬的母犬，發(fā)情期間會(huì)表現(xiàn)出煩躁不安、注意力不集中、排尿頻繁等現(xiàn)象，會(huì)大大影響犬的工作效率。于此同時(shí)，同行的公犬也會(huì)受發(fā)情母犬的影響而變得異常興奮，難以集中精力完成指定任務(wù)。而作為寵物犬，母犬發(fā)情期間隨意排泄的陰道分泌物和尿液是讓寵物主人頭痛的一大問(wèn)題，而且犬主還要特別留意家中母犬的行蹤，以免意外交配受孕。國(guó)外從20世紀(jì)60年代起就開(kāi)始采用人工合成的孕酮抑制動(dòng)物發(fā)情；而國(guó)內(nèi)母犬發(fā)情調(diào)控技術(shù)相對(duì)落后，目前仍多采用手術(shù)切除卵巢的方法來(lái)達(dá)到目的。因手術(shù)法的不可逆性，一些優(yōu)質(zhì)工作犬及伴侶犬的優(yōu)良基因無(wú)法遺傳下來(lái)，造成資源的浪費(fèi)；與此同時(shí)，手術(shù)也給母犬帶來(lái)生理和心理的雙重創(chuàng)傷；母犬絕育手術(shù)及術(shù)后護(hù)理的高額費(fèi)用也讓犬主望而卻步。尋求非手術(shù)的母犬絕育方法，一直是國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者努力的研究方向。

目前用于抑制母犬發(fā)情的方法除手術(shù)切除卵巢外主要還包括激素類(lèi)藥物法、基因沉默／基因治療法［1］、免疫法［2-3］。后兩種方法因難度大、影響因素多，目前還在研究初期階段。除了有待驗(yàn)證的不良反應(yīng)外，基因沉默／基因治療法是不可逆的一種抑制手段；而免疫法會(huì)因個(gè)體差異而影響抗體在犬體內(nèi)存在的時(shí)間，母犬繁殖功能的恢復(fù)難以人為控制。因此，想可逆地抑制母犬發(fā)情，激素類(lèi)藥物法仍是最佳選擇。

以下介紹幾種目前國(guó)外較為成熟的可逆性抑制母犬發(fā)情的激素類(lèi)藥物的使用劑型、劑量及使用效果，也對(duì)不同藥物使用后的不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 孕酮類(lèi)

孕酮類(lèi)激素主要通過(guò)抑制排卵功能、抑制精子穿透力、子宮內(nèi)膜的改變阻止受精卵植入等作用機(jī)制起到抑制發(fā)情和避孕的效果。在母犬發(fā)情抑制方法中，使用人工合成的孕酮類(lèi)激素是最早也是最廣泛的方法。目前最常使用的孕酮類(lèi)藥物包括醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮及普羅孕酮。

醋酸甲羥孕酮在不同的國(guó)家有不同劑型及使用劑量?？诜苿┠苁鼓溉虝r(shí)間推遲發(fā)情；片劑的使用需要在發(fā)情前期癥狀出現(xiàn)之前每日服用，以達(dá)到抑制發(fā)情的效果；注射劑型一般按體重2～3 mg／kg皮下注射，3～5個(gè)月后重復(fù)注射［4］。

甲地孕酮是一種口服劑型的孕酮類(lèi)藥物，劑量為按體重每日0.55 mg／kg，持續(xù)用藥32～40 d［5］。為抑制下一發(fā)情周期的到來(lái)，需要在下一周期預(yù)計(jì)到來(lái)時(shí)間的前一周開(kāi)始口服甲地孕酮，會(huì)使90%以上試驗(yàn)?zāi)溉陌l(fā)情能被推遲4～5個(gè)月［6］。但是盡管上述使用劑量早已被廣泛使用，但2017年S.Romagnoli等［7］的 研究 表 明，按 體重0.01～0.05 mg／kg給母犬持續(xù)注射甲地孕酮32 d，藥物不良反應(yīng)減小的同時(shí)，還能達(dá)到同樣效果［8］。

普羅孕酮副作用小，是第三代人工合成的孕酮類(lèi)激素。使用劑量一般為按體重10～33 mg／kg，皮下注射；為抑制母犬發(fā)情，需要在乏情期或發(fā)情前期癥狀剛出現(xiàn)時(shí)使用，如果在發(fā)情期或發(fā)情后期使用則達(dá)不到使用效果［9］。用該藥后母犬發(fā)情可被抑制5～6個(gè)月，如在第一次用藥后的3～4個(gè)月第二次注射，之后每隔5個(gè)月注射一次，可達(dá)到長(zhǎng)期抑制發(fā)情的效果［10］。

但需要指出的是，大量研究表明，使用孕酮類(lèi)激素不良反應(yīng)顯著，用藥后母犬發(fā)生子宮內(nèi)膜增生的可能性增大，部分母犬有出現(xiàn)嗜睡、糖尿病、乳房增生、瘤變、體重增加、嘔吐或藥物注射部位皮膚病變等反應(yīng)和癥狀［11-12］。因此，對(duì)孕酮類(lèi)激素藥物的使用劑量、使用頻率及用藥時(shí)母犬所處的發(fā)情周期階段等都需要嚴(yán)格考量，對(duì)用藥母犬的健康狀況也要定期檢查。

2 雄激素

睪酮及其衍生物米勃酮也能用于抑制母犬發(fā)情。由于這兩種藥物都屬于合成代謝類(lèi)固醇藥物，在一些國(guó)家被嚴(yán)格控制使用。米勃酮為液體口服劑型，在美國(guó)被稱(chēng)為“支票滴”，在澳大利亞和新西蘭作為復(fù)合型藥物售賣(mài)。研究表明，米勃酮抑制母犬發(fā)情使用劑量為按體重16μg／kg口服，1日1次，至少需要在預(yù)計(jì)發(fā)情前期開(kāi)始30 d前使用，使用持續(xù)時(shí)間不能超過(guò)24個(gè)月［13］。研究表明，米勃酮停藥后1～7個(gè)月（平均70 d）母犬能恢復(fù)發(fā)情［14］。

雄激素抑制母犬發(fā)情的作用機(jī)制主要是睪酮對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。當(dāng)性腺激素達(dá)到一定濃度，會(huì)通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用下調(diào)促性腺釋放激素（GnRH）的釋放，從而進(jìn)一步下調(diào)促卵泡素（FSH）和促黃體素（LH）濃度［15］。

睪酮復(fù)合藥物的優(yōu)勢(shì)在于不會(huì)有像孕酮類(lèi)激素那樣對(duì)子宮、卵巢的副作用，但是母犬可能會(huì)出現(xiàn)一些雄性化特征，如肌肉力量增加、陰蒂增生以及行為變化，如出現(xiàn)侵略性行為增加及聲音變化［13，16］。除此之外，因類(lèi)固醇藥物需要通過(guò)肝臟代謝，存在肝臟相關(guān)疾病的母犬不建議使用睪酮，同時(shí)在藥物使用過(guò)程中也需要定時(shí)監(jiān)控肝功能。因此，對(duì)于具有慢性肝炎傾向的一些犬品種如貝靈頓犬，雄激素是高度禁忌藥［16］。

3 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-agonist）

GnRH-agonist（以下簡(jiǎn)寫(xiě)為GnRH-a），是GnRH類(lèi)似物，其生物效應(yīng)是天然GnRH的50～100倍［17-18］。GnRH-a能通過(guò)全部占滿(mǎn)或耗盡機(jī)體垂體表面的GnRH受體，使機(jī)體對(duì)自身GnRH脫敏，從而導(dǎo)致FSH和LH的釋放量大幅度下降，從而抑制母犬發(fā)情。與此同時(shí)，由于GnRH-a是通過(guò)作用于GnRH受體影響下丘腦分泌調(diào)節(jié)，而非直接作用于卵巢或子宮，對(duì)母犬繁殖功能的損傷小，停藥一段時(shí)間后垂體功能就能完全恢復(fù)，重新恢復(fù)發(fā)情能力。

常見(jiàn)的GnRH-a有戈舍瑞林（goserelin）、戈那瑞林（triptorelin）、布舍瑞林（buserelin）、丙氨瑞林（alarelin）、地洛瑞林（deslorelin）等。2010年寧波市三生藥業(yè)有限公司研制的戈那瑞林原料藥及其粉劑、水針劑型取得新獸藥證書(shū)，為我國(guó)第三類(lèi)新獸藥，主要用于治療不育癥、前列腺炎、促排卵等。將GnRH-a作為抑制母犬發(fā)情的藥物在我國(guó)鮮有報(bào)道，而在國(guó)外GnRH-a用于母犬發(fā)情抑制已有20多年。

生物相容性良好的皮下包埋劑地洛瑞林（4.7 mg或9.4 mg，suprelorin）在歐洲、澳大利亞、新西蘭等國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)商業(yè)化，主要是被用于公犬避孕，效果能達(dá)到98%，至少保持6個(gè)月［19］。盡管用于母犬發(fā)情抑制也屬于備注外的功效，但多年來(lái)研究人員的研究表明，皮下埋置地洛瑞林醋酸鹽藥劑能抑制母犬發(fā)情長(zhǎng)達(dá)27個(gè)月［20］；再次用藥可使乏情期持續(xù)4年之久［21］，埋置于初情期前的母犬皮下，能使初情期推遲23個(gè)月［22］。也有研究顯示，皮下埋置戈舍瑞林醋酸鹽制劑（3.6 mg，zoladex），能有效推遲母犬發(fā)情12個(gè)月［23］。還有研究人員嘗試用人類(lèi)生殖輔助的商業(yè)化藥劑布舍瑞林皮下包埋制劑（如suprefact）用于公犬和母犬，結(jié)果表明，埋置3.3 mg該藥劑，公犬出現(xiàn)睪酮分泌抑制、精子生成抑制并持續(xù)6～12個(gè)月，試驗(yàn)?zāi)溉渤霈F(xiàn)發(fā)情抑制的效果［24］。

但GnRH-a用于母犬發(fā)情抑制也有不足，出于GnRH-a的自身特點(diǎn)，母犬首次給藥時(shí)具有短暫刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“點(diǎn)火效應(yīng)”（flare-up effect），使卵巢激素短暫升高，母犬出現(xiàn)發(fā)情癥狀（幾乎100%出現(xiàn)），大約持續(xù)7～14 d［25］。研究表明，藥物使用后所出現(xiàn)的發(fā)情癥狀與正常發(fā)情癥狀相似，雖然相對(duì)正常發(fā)情時(shí)發(fā)情前期持續(xù)的時(shí)間短，但此時(shí)如果給予配種，繁殖效果（排卵率、受孕率、產(chǎn)仔率）與正常發(fā)情受孕母犬沒(méi)有顯著差異［26-27］。因此，使用該藥劑后的一段時(shí)間內(nèi)仍要做好公母犬隔離工作，避免母犬意外受孕。

綜上，國(guó)外非手術(shù)抑制母犬發(fā)情較為成熟和常用的仍是激素類(lèi)藥物法，主要包括孕酮類(lèi)、雄激素及GnRH-a，但每種藥物都有其優(yōu)缺點(diǎn)，在用藥過(guò)程中要嚴(yán)格遵守使用說(shuō)明。此外，以上介紹的國(guó)外抑制母犬發(fā)情的常見(jiàn)藥品，部分種類(lèi)在國(guó)內(nèi)暫時(shí)未上市，但仍可供國(guó)內(nèi)相關(guān)研究人員參考，應(yīng)借鑒國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)出副作用小、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短可控的適合國(guó)內(nèi)犬業(yè)市場(chǎng)的母犬發(fā)情抑制藥物。