冠心病合并血小板減少的分析與處理策略

李星霞，霍 炎，孫習(xí)鵬，陳 燕，陸瑤華，郭 澄（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233）

血小板在動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成和發(fā)展中起著重要作用，抗血小板治療可顯著減少冠心病患者再發(fā)事件和死亡，是冠心病的基礎(chǔ)治療手段。但合并血小板減少并未降低冠心病患者血栓事件的發(fā)生，反而與冠心病患者近期、遠(yuǎn)期不良事件（如出血、再梗死及病死率增高）等相關(guān)[1-2]。臨床上合并血小板減少的冠心病患者并不少見(jiàn)，對(duì)這類患者如何治療目前尚沒(méi)有指南或共識(shí)給出明確指導(dǎo)。本文旨在通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)及病例報(bào)道進(jìn)行分析和梳理，為該病的臨床治療提供參考意見(jiàn)。

1 血小板減少的病因及病理生理變化

我國(guó)正常成年人血小板計(jì)數(shù)（platelet count,PLT）為(100～300)×109/L，PLT低于100×109/L稱為血小板減少。通常血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是PLT較基線下降50%以上。文獻(xiàn)中較多將PLT＜150×109/L定義為血小板減少癥。臨床上引起血小板減少的病因有很多，除原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia, ITP）外，常見(jiàn)于繼發(fā)多種疾病，如血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、感染等，也可見(jiàn)于多種藥物的應(yīng)用，如抗血栓藥、非甾體類抗炎藥、磺胺類藥物、抗腫瘤藥物等。除此之外，還需注意排除EDTA依賴性假性血小板減少癥[3]。

血小板具有維護(hù)血管壁完整性的功能，參與生理性止血過(guò)程，血小板減少時(shí)必然增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但另一方面，血小板減少也可能增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。血小板的生成受到血小板總量（平均血小板體積×血小板計(jì)數(shù)）的調(diào)節(jié)，因此，血小板減少癥（thrombocytopenia, TP）患者的血小板體積相應(yīng)增大。已經(jīng)證實(shí)，平均血小板體積越大，血小板活性越高，對(duì)血管壁的黏附性越強(qiáng)，發(fā)生血栓的潛在風(fēng)險(xiǎn)則越高[4]。TP患者血小板顆粒(platelet microparticles,PMP)水平要明顯高于普通人群。有證據(jù)表明，TP患者體內(nèi)的PMP發(fā)揮了重要的凝血功能，其大量分泌并激活凝血瀑布[5]，這可能也是TP患者形成血栓的原因之一。因此，血小板減少時(shí)除了需關(guān)注血小板數(shù)量外，還需重視血小板活性的變化，這也增加了醫(yī)師對(duì)病情判斷的復(fù)雜性和難度。

2 冠心病合并血小板減少

冠心病合并血小板減少根據(jù)是否由抗栓藥物引起一般分為兩種情況，一是冠心病患者PLT基線值正常，經(jīng)冠心病抗栓治療后引起的血小板減少；二是冠心病患者同時(shí)合并引起血小板減少的疾病或應(yīng)用可能引起血小板減少的非抗栓藥物，該類患者PLT基線值多數(shù)低于正常范圍。

2.1 冠心病抗栓治療引起血小板減少

冠心病抗栓治療包括抗血小板藥物、抗凝藥物的應(yīng)用，其中，阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、肝素、低分子肝素已有較多報(bào)道可引起血小板減少。

2.1.1 肝素誘導(dǎo)血小板減少癥

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）是指臨床應(yīng)用肝素類藥物（包括普通肝素、低分子肝素等）后出現(xiàn)PLT下降，且機(jī)體處于易栓狀態(tài)，伴或不伴新發(fā)血栓的情況。臨床已有較多報(bào)道，在心血管病患者中發(fā)生率為1%～4%[6-7]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，HIT分為兩型[8]，Ⅰ型為非免疫介導(dǎo)型，與應(yīng)用大劑量肝素相關(guān)，通常在使用肝素后1～2 d出現(xiàn)，PLT輕度下降，一般不低于100×109/L，預(yù)后好，不會(huì)導(dǎo)致出血或血栓事件，一般無(wú)需停藥和特殊處理，可自行恢復(fù)。Ⅱ型為免疫介導(dǎo)型，機(jī)體產(chǎn)生肝素-PF4抗體，形成的抗原抗體復(fù)合物激活血小板，從而出現(xiàn)消耗性的血小板減少，PLT常顯著降低（≥基線值50%），伴或不伴靜脈和（或）動(dòng)脈血栓的形成，嚴(yán)重者可致殘或致死，預(yù)后較差。因此，目前文獻(xiàn)中、臨床及本文所指的HIT主要為HITⅡ型。

HIT診斷主要依據(jù)病史和臨床表現(xiàn)，結(jié)合4T's評(píng)分、PLT動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及肝素-PF4抗體情況進(jìn)行診斷。HIT越早治療預(yù)后越好。應(yīng)用肝素類藥物的患者應(yīng)常規(guī)在用藥前后監(jiān)測(cè)PLT，一旦確診或高度懷疑為HIT時(shí)，應(yīng)立即停用肝素類藥物，給予非肝素類抗凝藥物進(jìn)行替代治療。根據(jù)《美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）2018靜脈血栓栓塞管理指南：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥》[9]，推薦應(yīng)用的非肝素類抗凝藥物包括阿加曲班、比伐盧定、達(dá)那肝素、磺達(dá)肝癸鈉及直接口服抗凝藥物（DOAC），而具體抗凝藥物的選擇應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)、患者因素及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)共同決定。對(duì)于需行緊急心臟手術(shù)或PCI的HIT患者，推薦首選比伐盧定替代抗凝治療。HIT急性期，維生素K拮抗劑如華法林的使用建議是：當(dāng)PLT恢復(fù)至150×109/L以上或基線水平并穩(wěn)定后可小劑量起始華法林治療，并應(yīng)與非肝素類抗凝藥物重疊使用至少5 d，至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)標(biāo)(一般為2.0～3.0)并穩(wěn)定后再停用非肝素類抗凝藥物。DOAC可用于病情穩(wěn)定、出血風(fēng)險(xiǎn)一般的患者，而不推薦用于伴發(fā)嚴(yán)重血栓的患者。其中，利伐沙班研究證據(jù)較多，推薦15 mg/次，bid，3周后改為維持劑量，20 mg/d。無(wú)血栓栓塞的HIT患者，建議抗凝至少1個(gè)月，PLT恢復(fù)并穩(wěn)定于基線水平；伴有血栓栓塞的HIT，抗凝治療至少3個(gè)月[10]。HIT時(shí)應(yīng)盡量避免輸注血小板，只有在嚴(yán)重出血或具有出血高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮輸注。

除上述抗凝替代治療外，急性冠脈綜合征患者尤其直接PCI術(shù)后患者常規(guī)的雙聯(lián)抗血小板治療是否繼續(xù)，以及如何治療仍是臨床治療的難點(diǎn)。有趣的是，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與其他病患相比，冠心病患者HIT的發(fā)生率遠(yuǎn)低于其肝素-PF4抗體的陽(yáng)性率[6-7]，可能與冠心病患者廣泛應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物相關(guān)。Selleng等[11]研究報(bào)道阿司匹林和ADP受體拮抗劑如氯吡格雷可部分拮抗HIT患者肝素-PF4抗體引起的血小板活化，或至少升高其血小板激活的閾值。Takahashi等[12]和Megalopoulos等[13]報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用非肝素類抗凝藥物與阿司匹林（或氯吡格雷）可成功用于HIT的治療。鑒于單純應(yīng)用上述抗凝替代藥物并不能成功治療全部的HIT患者，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物可能為其一個(gè)輔助治療策略，尤其對(duì)于冠心病合并HIT患者可能是更佳的選擇。Zaid等[14]認(rèn)為PLT＞30×109/L且未合并出血時(shí)，應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板與抗凝治療是相對(duì)安全的。

2.1.2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑引起的血小板減少癥

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists, GPI)廣泛用于急性冠脈綜合征和冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)治療，目前臨床應(yīng)用的GPI有阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班，三者均可引起血小板減少，導(dǎo)致出血，其中，阿昔單抗的發(fā)生率最高，且較多引起重度血小板減少（PLT＜50×109/L）[15]。替羅非班是我國(guó)應(yīng)用最廣泛的GPI，罕見(jiàn)極重度血小板減少（PLT＜20×109/L）。GPI引起的血小板減少癥（GPI-induced thrombocytopenia,GIT）的發(fā)生機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為與機(jī)體自然產(chǎn)生或GPI藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗血小板膜蛋白抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)[15]。血小板減少通常發(fā)生于用藥后24 h內(nèi)，PLT急劇下降，可能伴隨出血，出血范圍自皮膚黏膜出血點(diǎn)至嚴(yán)重的腦出血不等，部分患者伴有發(fā)熱、呼吸困難、低血壓和過(guò)敏反應(yīng)。PLT多在停藥后1～6 d恢復(fù)至正常范圍。目前研究者一致認(rèn)為，對(duì)于接受GPI治療的患者，用藥前及用藥后于2、6、12、24 h常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，可早期發(fā)現(xiàn)大多數(shù)典型的GIT。明確診斷GIT后可根據(jù)PLT水平及是否出血等選擇治療方案[16-18]，PLT為（50～100）×109/L的患者，應(yīng)每2 h復(fù)查PLT，若持續(xù)降低或發(fā)生出血?jiǎng)t停用GPI。替羅非班和依替巴肽的藥物半衰期短（＜2 h），停藥4～8 h即可恢復(fù)血小板功能，阿昔單抗血漿半衰期短（20 min），但作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，停止用藥后血小板聚集反應(yīng)恢復(fù)至正?；蚪咏Ｐ枰?8 h。伴隨出血或PLT＜10×109/L的患者可給予輸注血小板治療，否則不應(yīng)輸注血小板，以避免增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素和靜注免疫球蛋白可試用于合并嚴(yán)重出血患者，可抑制免疫反應(yīng)，增加血小板數(shù)量，但尚缺少臨床證據(jù)支持。此外，患者可能合用的阿司匹林和氯吡格雷應(yīng)在PLT＜20×109/L或合并出血時(shí)停用。對(duì)于GIT和HIT難以鑒別的患者，明確診斷前可選用比伐盧定替代治療。發(fā)生過(guò)GIT的患者，其體內(nèi)可能存在相關(guān)抗體，再次應(yīng)用同種藥物發(fā)生GIT的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度均會(huì)增加。

2.1.3 氯吡格雷引起的血栓性血小板減少性紫癜

藥物相關(guān)的血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）最常見(jiàn)于噻吩并吡啶類抗血小板藥物，氯吡格雷為第二代噻吩并吡啶類衍生物，上市后逐漸替代噻氯匹定，廣泛用于冠心病的治療。氯吡格雷相關(guān)TTP的發(fā)生率約為十萬(wàn)分之一，發(fā)生機(jī)制尚不明確，和噻氯匹定不同，可能與血管性血友病因子裂解酶ADAMTS-13的缺失及抗體的產(chǎn)生無(wú)關(guān)。多發(fā)生于起始用藥后2周內(nèi)，起病急、進(jìn)展迅速，病死率較高，典型臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、血小板減少、出血、微血管病性溶血性貧血、腎功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀體征[19]，皮膚反應(yīng)可能是TTP的早期癥狀。對(duì)于高度懷疑為TTP患者給予早期干預(yù)包括血漿置換治療可降低死亡率，尤其對(duì)于用藥2周以上發(fā)生TTP的患者，血漿置換治療可使死亡率下降達(dá)60%[20-21]。

2.2 非冠心病抗栓治療引起的血小板減少

血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、感染或應(yīng)用藥物如化療藥物、非甾體抗炎藥、抗菌藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等均可能引起血小板減少，該類患者PLT基線值降低。PLT減少并不單純意味著出血風(fēng)險(xiǎn)增加，ITP患者可能發(fā)生血栓并發(fā)癥，如出現(xiàn)急性心?；蚰X卒中[22]。急性冠脈綜合征（ACS）患者合并血小板減少，與PCI治療和抗栓治療減少相關(guān)，與住院期間并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增加顯著相關(guān)[23]。目前對(duì)于冠心病合并血小板減少時(shí)的抗栓治療沒(méi)有指導(dǎo)性文件給予建議，對(duì)個(gè)案病例報(bào)道進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，認(rèn)為可在治療原發(fā)病、去除可疑藥物的基礎(chǔ)上，根據(jù)血小板減少的嚴(yán)重程度相應(yīng)處理。一般認(rèn)為PLT＞30×109/L時(shí)較少發(fā)生出血。PLT＞50×109/L時(shí)，PCI或外科手術(shù)可安全進(jìn)行，植入裸金屬支架可能更合理，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療也可較好的耐受。PLT＜30×109/L時(shí)，禁忌PCI術(shù)，需停用抗凝和抗血小板治療。對(duì)于ITP患者可給予類固醇、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）或直接進(jìn)行血小板輸注，使PLT升高至50×109/L以上后再給予PCI或抗栓藥物治療[14，24]。

3 總結(jié)

冠心病合并血小板減少直接影響冠心病的治療策略，并且與出血、死亡等不良預(yù)后明顯相關(guān)。因此，早期監(jiān)測(cè)、識(shí)別血小板減少癥，快速判斷病因并采取適當(dāng)措施對(duì)于冠心病患者得到最佳有效治療和改善預(yù)后十分重要。上述引起血小板減少的情況多為中度減少，是暫時(shí)的、短期的，經(jīng)過(guò)治療原發(fā)疾病、去除可疑藥物因素之后，PLT可逐漸恢復(fù)至正常范圍，對(duì)冠心病患者長(zhǎng)期抗血小板治療影響不大，而部分PLT較難恢復(fù)正常水平的患者應(yīng)進(jìn)行出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，除了考慮血小板數(shù)量外，更重要的還應(yīng)考慮血小板功能的變化，可結(jié)合血小板聚集率、血栓彈力圖、凝血功能等參數(shù)決定患者是否可以進(jìn)行抗血小板治療，以及采用何種治療策略，制訂最佳治療方案。

臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的一員，應(yīng)該對(duì)藥物引起的血小板減少持有敏感度，能夠正確鑒別相關(guān)的藥物因素，掌握恰當(dāng)?shù)奶幚泶胧瑸獒t(yī)生治療提供參考意見(jiàn)，同時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，關(guān)注患者血小板計(jì)數(shù)及凝血功能等情況，減少出血等不良事件的發(fā)生。

目前有關(guān)該方面的臨床研究還較少，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，筆者希望引起更多專業(yè)人員的重視，進(jìn)行更多的研究，為解決該難題提供支持。