齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者血清膽堿酯酶濃度的影響

方惠玉，顧琰穎（浙江省嘉興市康慈醫(yī)院：. 藥學(xué)部，. 檢驗(yàn)科，浙江 嘉興，314500）

精神分裂癥是臨床常見(jiàn)的精神疾病，但其病因尚不明確，多發(fā)病于青壯年[1]。目前主要的治療手段是長(zhǎng)期大量應(yīng)用抗精神病藥物[2]。因此，選擇有效性和安全性較高的藥物，對(duì)于提高患者服藥依從性、更好的保證治療效果有重要意義[3]。氯氮平由于其獨(dú)特的藥理作用和較少的錐體外系不良反應(yīng)使其成為臨床廣泛使用的非典型抗精神病藥之一,被公認(rèn)為抗精神病藥中療效最佳者[4]，所以本研究選擇氯氮平作為對(duì)照。血清膽堿酯酶（serum cholinesterase，CHE）是反應(yīng)患者精神癥狀的指標(biāo)之一，水平越高，精神癥狀越嚴(yán)重[5]。本研究通過(guò)對(duì)患者分別采取齊拉西酮和氯氮平治療，監(jiān)測(cè)患者CHE水平，分析齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者CHE濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2016年8月至2017年7月浙江省嘉興市康慈醫(yī)院收治并符合國(guó)際疾病分類(lèi)第10版（ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)精神分裂癥患者126例，所有患者均無(wú)自殘或傷人傾向，無(wú)相關(guān)藥物禁忌以及嚴(yán)重的心、肝、腎系統(tǒng)疾病，無(wú)妊娠期和哺乳期女性、無(wú)藥物過(guò)敏和藥物依賴(lài)。男87例，女39例,年齡為（42.7±12.2）歲,病程為（2.3±1.7）年。所有患者隨機(jī)分為觀(guān)察組（63例）和對(duì)照組（63例），兩組間平均年齡、病程、陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)總分等比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2 方法

觀(guān)察組給予口服齊拉西酮膠囊(江蘇恩華藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20160127)40 mg/d起始，(60～160)mg/d維持。對(duì)照組口服氯氮平片(江蘇恩華藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20150120)50 mg/d起始，(200～400)mg/d維持。兩組均以4周為1個(gè)療程，治療6個(gè)療程。治療期間不合用其他抗精神病藥物，定期進(jìn)行肝腎功能檢查，根據(jù)臨床療效和耐受情況酌情調(diào)整劑量。在治療前和治療后7、14、28 d測(cè)定兩組患者血清CHE水平。具體方法：患者清晨采集靜脈血3 ml，使用連續(xù)監(jiān)測(cè)法檢測(cè)CHE水平（東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀。校準(zhǔn)品：美國(guó)朗道實(shí)驗(yàn)室有限公司，批號(hào)：663UN。室內(nèi)質(zhì)量控制：美國(guó)朗道高值，批號(hào)：759UN；美國(guó)朗道低值，批號(hào)：551UE）。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①精神癥狀：采用PANSS評(píng)定[6]，共30項(xiàng)，包括陰性和陽(yáng)性癥狀量表各7項(xiàng)，一般精神病理量表16項(xiàng)；并有3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)目以評(píng)定攻擊危險(xiǎn)性，每項(xiàng)按1～7級(jí)評(píng)分，得分越高，精神癥狀越嚴(yán)重。②CHE水平：分別于治療前和治療后7、14、28 d測(cè)定CHE水平。③不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間兩組出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS12.0軟件處理數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以（x±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 齊拉西酮與氯氮平治療精神分裂癥不同時(shí)間后PANSS評(píng)分比較

兩組PANSS評(píng)分統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1所示，治療后第28天對(duì)觀(guān)察組和對(duì)照組進(jìn)行PANSS評(píng)定，得分均有不同程度的降低，但對(duì)照組PANSS得分顯著低于觀(guān)察組[陽(yáng)性癥狀：（15.3±4.7）vs（22.4±4.8），P＜0.01；陰性癥狀：（14.6±4.5）vs（21.8±5.2），P＜0.01；一般精神癥狀：（13.3±3.4）vs（19.2±3.9），P＜0.01）]。

2.2 齊拉西酮與氯氮平治療精神分裂癥不同時(shí)間后血清CHE水平比較

表1 兩組患者PANSS評(píng)分統(tǒng)計(jì)

兩組患者治療前后血清CHE值比較如圖1所示，治療前觀(guān)察組和對(duì)照組CHE水平無(wú)顯著差異，整個(gè)觀(guān)察周期，齊拉西酮或氯氮平治療均能明顯降低CHE的濃度。在治療7、14和28 d，對(duì)照組的CHE水平顯著低于觀(guān)察組[7 d：（7 773±1 790）vs（8 495±2 141），P=0.042；14 d：（7 571±2 139）vs（8 334±2 172），P=0.047，28 d：（7 366±2 024）vs（8 339±2 106），P=0.008]?？傮w分析結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組CHE水平顯著低于觀(guān)察組。

2.3 齊拉西酮與氯氮平治療精神分裂癥不同時(shí)間后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀(guān)察組不良反應(yīng)率為34.9%（22例），包括震顫2例、靜坐不能和肌強(qiáng)直各1例、失眠4例、頭暈6例、肝功能異常1例、嘔吐4例、便秘3例。對(duì)照組不良反應(yīng)率為71.4%（45例），包括流涎41例、便秘31例、皮疹3例、失眠3例、頭暈5例、靜坐不能1例、肝功能異常3例、白細(xì)胞減少3例。不良反應(yīng)率觀(guān)察組低于對(duì)照組，有顯著性差異（χ2=16 862，P＜0.001）。兩組不良反應(yīng)程度均在患者可耐受范圍內(nèi)，未采取特別干預(yù)，均能堅(jiān)持完成全程治療。

3 討論

精神分裂癥是以個(gè)性改變?yōu)樘卣?，思維、情感和行為等分裂為主要表現(xiàn)形式的精神病[7]。該病患者智能基本正常，由于存在思維和情感障礙，常出現(xiàn)多種不同表現(xiàn)形式的行為障礙。由于精神分裂癥多為遷延并呈進(jìn)行性發(fā)展，故應(yīng)及時(shí)診斷治療，以有效改善預(yù)后。

CHE包括兩類(lèi)，一類(lèi)為羥基膽堿酯酶，另一類(lèi)為乙酰膽堿酯酶，兩者都能水解成乙酰膽堿。乙酰膽堿是由膽堿能神經(jīng)末梢釋放的一種神經(jīng)介質(zhì)[8]。當(dāng)神經(jīng)末梢受刺激時(shí)，末梢神經(jīng)細(xì)胞釋放乙酰膽堿，并與膽堿能受體結(jié)合，發(fā)揮興奮傳遞作用。隨后，乙酰膽堿即被膽堿酯酶CHE水解而失去作用。精神分裂癥患者其神經(jīng)興奮傳遞相對(duì)更為頻繁和劇烈，因此其CHE水平相對(duì)更高。于長(zhǎng)本等[9]的研究顯示，精神癥狀越嚴(yán)重的患者，其CHE水平越高。因此，在治療過(guò)程中對(duì)患者CHE進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可以間接地評(píng)估治療效果。

精神分裂癥的產(chǎn)生與多巴胺(DA)功能亢進(jìn)及DA/乙酰膽堿喪失平衡等因素有關(guān)。而齊拉西酮與氯氮平均屬于第二代抗精神病藥物，其作用機(jī)制包括：對(duì)D2受體的阻斷；作用于DA系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)。因此，齊拉西酮對(duì)于精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均有治療作用[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，于治療后7、14、28 d時(shí)測(cè)定兩組血清CHE水平，氯氮平CHE水平顯著低于齊拉西酮，且氯氮平治療效果也優(yōu)于齊拉西酮，表明齊拉西酮對(duì)CHE抑制強(qiáng)度較氯氮平弱，從一定程度上可以解釋觀(guān)察組（齊拉西酮）的療效低于對(duì)照組（氯氮平）這一結(jié)果。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀(guān)察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，其原因可能是氯氮平對(duì)多種受體如α1腎上腺素、H1受體等均有拮抗作用[11]，而產(chǎn)生較多的副作用。尤其是氯氮平組中流涎發(fā)生率明顯高于齊拉西酮，其原因可能是氯氮平對(duì)CHE抑制強(qiáng)度強(qiáng)于齊拉西酮，使膽堿能神經(jīng)相對(duì)興奮產(chǎn)生擬膽堿效應(yīng)。提示齊拉西酮可能具有較好的安全性。

綜合來(lái)看，齊拉西酮能對(duì)血清CHE有抑制作用，其抑制強(qiáng)度較氯氮平弱，從而可能使齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者的療效低于氯氮平，但治療后的不良反應(yīng)顯著低于氯氮平組，表明其安全性明顯高于氯氮平。