HPS/HPMC復(fù)合成膜劑植物空心膠囊配方優(yōu)化*

蘇一帆，楊宇成，葉 靜，張 娜

(華僑大學(xué)化工學(xué)院，福建 廈門 361021)

空心膠囊作為一種常用的藥劑輔料，其配方及制備工藝始終在不斷地進(jìn)步與完善。明膠膠囊是當(dāng)下使用最廣泛的一類空心膠囊。明膠本應(yīng)由動(dòng)物皮骨中提煉出來的皮膠和骨膠制得，但近年來不法商販利用生石灰處理皮革廢料制得工業(yè)明膠，將其用于膠囊生產(chǎn)，極大地危害身體健康[1]。為制止“毒膠囊”生產(chǎn)，避免原料處理時(shí)產(chǎn)生的重金屬污染，且因瘋牛病傳播許多國(guó)家已禁止使用明膠膠囊[2]。因此，明膠膠囊的有效替代物-植物源配方膠囊應(yīng)運(yùn)而生。目前已有許多與植物膠囊相關(guān)的科研成果，但進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品卻寥寥無幾，其主要原因是當(dāng)前植物膠囊的生產(chǎn)設(shè)備和加工條件相對(duì)復(fù)雜，成本較高。

成膜劑作為植物空心膠囊的主要成分，其分子大小、鏈的運(yùn)動(dòng)難易程度等都會(huì)直接影響膠囊性質(zhì)[3]。對(duì)于單成膜劑植物膠囊：HPMC空心膠囊，HPMC分子質(zhì)量大且結(jié)構(gòu)致密，但成本高且因其熱凝性不利于蘸膠工藝。而HPS空心膠囊，HPS成本低且屬于冷凝體系，但由于其顆粒結(jié)構(gòu)與糊化性質(zhì)，使其膠液較稠，難以消泡[4]。因此，熱凝體系的HPMC與冷凝體系的HPS協(xié)同作用，使生產(chǎn)加工中的溶膠溫度、蘸膠溫度等加工參數(shù)更加可控，可以直接運(yùn)用于現(xiàn)在已經(jīng)成熟的明膠膠囊生產(chǎn)條件[5]。本研究將HPS/HPMC作為復(fù)合成膜劑，分別研究該組分及其它輔料凝膠劑(κ-卡拉膠)以及增塑劑(PEG-4000)對(duì)植物空心膠囊膜性能的影響，并以此為基礎(chǔ)，利用響應(yīng)曲面分析法優(yōu)化HPS/HPMC復(fù)合成膜劑膠囊配方各成分比例，并為植物空心膠囊的開發(fā)提供科學(xué)指導(dǎo)。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

HWCL-5電子恒溫水浴鍋，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；SHZ-DⅢ循環(huán)水真空泵，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司；UV-1800型紫外分光光度儀，日本島津公司；DHG-9036A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；WDW-20電子萬能拉伸實(shí)驗(yàn)機(jī)，上海瑞隅儀器設(shè)備有限公司。

羥丙基淀粉(分析純)，鄭州鴻瑞食品添加劑有限公司；羥丙基甲基纖維素(分析純)，山東泰安瑞泰纖維素有限公司；卡拉膠(食品級(jí))，福建綠新食品有限公司；聚乙二醇-4000(分析純)，上海麥克林生化科技有限公司；檸檬酸鉀(分析純)，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所。

1.2 膠囊膜的制備工藝

將一定量的HPS和鉀鹽加入盛有500 mL蒸餾水的燒杯中，置于恒溫水浴鍋中邊攪拌邊升溫至80 ℃。充分溶解后，將HPMC、卡拉膠和PEG按一定質(zhì)量比(文中所有含量均為w物/w水)依次加入膠液中，使膠液充分溶解混合，待攪拌均勻后保膠1.0 h。持續(xù)攪拌并補(bǔ)充加熱過程中損失的水分，膠液降溫維持在55 ℃，0.05 MPa真空度下，真空抽濾2 h除去氣泡，脫離真空裝置保膠2 h。取10 g膠液均勻平鋪在預(yù)熱好的玻璃平板上，最后將玻璃平板置于干燥箱中(溫度為28 ℃、濕度為40%)干燥3 h。

1.3 性能測(cè)試

1.3.1 膠囊膜透光率的測(cè)定

使用UV-1800紫外分光光度計(jì)測(cè)量膠囊膜的透光率，將膠囊膜在夾具上夾好固定，在波長(zhǎng)500 nm處測(cè)定樣品膠囊膜的透光率，設(shè)置空白對(duì)照。

1.3.2 膠囊膜機(jī)械性能的測(cè)定

根據(jù)GB/T1040.1-2006[6]的標(biāo)準(zhǔn)，將干燥好的膜進(jìn)行裁剪，使膜條寬10 mm，標(biāo)距L0為50 mm，在WDW-20萬能拉力試驗(yàn)機(jī)上測(cè)量拉伸強(qiáng)度(σt)和斷裂延伸率(εt)，初始膜條拉伸長(zhǎng)度為80 mm，拉伸速度設(shè)定50 mm/min。每組進(jìn)行三次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，取平均值。膠囊膜樣品的σt和εt，見計(jì)算式(1)、式(2)。

(1)

(2)

式中：σt為拉伸強(qiáng)度，Pa；F為膜斷裂前的最大拉力，N；S為膠囊膜的橫截面面積，m2；εt為斷裂延伸率%；L為膠囊膜斷裂時(shí)的長(zhǎng)度，mm；L0為膠囊膜樣品的長(zhǎng)度，mm。

1.4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.4.1 單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

確定檸檬酸鉀含量為0.2%，復(fù)合成膜劑HPS/HPMC總恒定含量為7.5%，改變HPS與HPMC的比例(1:4、1:2.75、1:2、1:1.5、1:1.15)，質(zhì)量比，g/g、卡拉膠含量(1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%)和PEG-4000含量(0.25%、0.50%、0.75%、1.00%、1.25%)，探究不同組成對(duì)膠囊膜拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率和透光率的影響。

1.4.2 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于單因素實(shí)驗(yàn)所得出的優(yōu)化范圍作為響應(yīng)面設(shè)計(jì)中的實(shí)驗(yàn)因素水平，以膠囊膜的機(jī)械性能(拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率)作為實(shí)驗(yàn)響應(yīng)值，進(jìn)行HPS/HPMC復(fù)合成膜劑植物空心膠囊配方的響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，每組實(shí)驗(yàn)進(jìn)行三次并取平均值。采用Design Expert 10軟件，選擇Box-Behnken中心組合程序，對(duì)響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的結(jié)果進(jìn)行處理。

2 結(jié)果與討論

2.1 單因素實(shí)驗(yàn)

2.1.1 HPS/HPMC比值對(duì)膠囊膜性質(zhì)的影響

在卡拉膠含量為2.5%，PEG-4000含量為0.75%，HPS/HPMC總含量固定為7.5%時(shí)，考察HPS/HPMC的比值對(duì)膠囊膜拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率和透光率的影響(圖1)。HPS具有糊化效應(yīng)，顆粒吸水膨脹[7]，分散在凝膠骨架中，隨著HPS比值增加，增加了分子鏈的移動(dòng)性，使膠囊膜的塑性增加、斷裂伸長(zhǎng)率上升。而螺旋結(jié)構(gòu)大分子HPMC經(jīng)交聯(lián)后形成凝膠網(wǎng)絡(luò)，使膠囊膜有更致密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[8]，因此隨著HPMC比值的減少，膠囊膜的拉伸強(qiáng)度降低。膠囊膜的透光率隨比值的增加呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，由于HPMC存在較多的氫鍵，隨著HPMC比例的減小，氫鍵參與的聚合接枝和交聯(lián)過程數(shù)量減少，各多糖分子間相互作用力減弱，相容性變差[9]，透光率下降。同時(shí)，HPS顆粒不規(guī)則結(jié)構(gòu)的大量增加也會(huì)導(dǎo)致透光率降低[10]。

圖1 復(fù)合成膜劑比值對(duì)膠囊膜拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率和透光率的影響

2.1.2 卡拉膠含量對(duì)膠囊膜性質(zhì)的影響

在HPS/HPMC比值為1:2，PEG-4000含量為0.75%時(shí)，考察卡拉膠含量對(duì)膠囊膜性質(zhì)的影響(圖2)?？ɡz大分子雙螺旋結(jié)構(gòu)在溶膠時(shí)，雙螺旋鏈先發(fā)生解旋，空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分散后將與其他組分交聯(lián)，再次形成更加緊密的網(wǎng)絡(luò)聚集體，膠囊膜形成以卡拉膠分子鏈網(wǎng)絡(luò)為凝膠骨架的互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，相互作用增加，使膠囊膜強(qiáng)度顯著提高，而膠囊膜發(fā)生破裂所需要的力變大[11]。因此，卡拉膠含量的提高，膠囊膜強(qiáng)度的拉伸強(qiáng)度呈上升趨勢(shì)、斷裂伸長(zhǎng)率下降。從圖2透光率曲線可以看出，透光率隨著卡拉膠含量的增加而降低，這是因?yàn)殡S著卡拉膠含量的不斷增加，膠囊膜的結(jié)晶度逐漸增加，膠囊膜的透光率的下降[12]。

圖2 卡拉膠含量對(duì)膠囊膜拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率和透光率的影響

2.1.3 PEG-4000含量對(duì)膠囊膜性質(zhì)的影響

在HPS/HPMC比值為1:2，卡拉膠含量為2.5%時(shí)，考察PEG-4000含量對(duì)膠囊膜性質(zhì)的影響(圖3)。PEG分子插入聚合物分子鏈之間，削弱聚合物分子間的范德華力，增加聚合物分子鏈的移動(dòng)性，從而使膠囊膜塑性增強(qiáng)[13]，膠囊膜斷裂伸長(zhǎng)率提高，拉伸強(qiáng)度下降。圖3中透光率曲線隨PEG含量的升高而降低，是由于隨著PEG含量的增大，分子間作用力減弱，與其他組分間的相容性變差[14]，使透光率降低。

圖3 聚乙二醇-4000含量對(duì)膠囊膜拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率和透光率的影響

綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，為使膠囊膜的強(qiáng)度與塑性、各成分的相容性都能達(dá)到最優(yōu)，選擇不同因素對(duì)膠囊膜拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率與透光率影響的曲線交點(diǎn)為適宜配方，作為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的響應(yīng)面因素水平。 即：HPS/HPMC比值對(duì)膠囊膜拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率與透光率影響的三水平為1:2.75、1:2、1:1.5，卡拉膠含量的三水平為2.0%、2.5%、3.0%，PEG-4000的三水平為0.7%、0.75%、0.8%。

2.2 響應(yīng)面法優(yōu)化HPS/HPMC復(fù)合成膜劑植物空心膠囊膜配方

根據(jù)Design-Expert 軟件中Box-Benhken中心組合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原理，設(shè)計(jì)三因素三水平的響應(yīng)面分析實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及結(jié)果見表 1。

表1 Box-Benhken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

表2是以拉伸強(qiáng)度作為模型擬合的響應(yīng)值，對(duì)方差進(jìn)行顯著性差異分析，得到擬合模型為：

σt=20.69+0.89A-0.65B-1.27C-1.37AB+1.33AC-0.86BC-0.02A2+1.47B2+1.18C2

該模型有一定回歸性(p<0.0001)，相關(guān)性較好(R2=0.947)[15]。

表2 拉伸強(qiáng)度回歸方程方差分析表

從表2可知，該模型的方程中一次項(xiàng)A、C，二次項(xiàng)B2對(duì)響應(yīng)值的影響顯著(p<0.05)。由FA=5.49、FB=2.91、FC=11.31可知，PEG含量對(duì)拉伸強(qiáng)度影響最大。

表3是以斷裂伸長(zhǎng)率作為模型擬合的響應(yīng)值，對(duì)方差進(jìn)行顯著性差異分析，其擬合模型為：

εt=6.027-0.022A-0.103B+0.728C-2.045AB+0.625AC-1.895BC-0.419A2-0.212B2+0.0308C2

該模型的回歸性顯著(p<0.0001)，相關(guān)性較好(R2=0.973)[15]。該模型方程中一次項(xiàng)C，交互項(xiàng)AB、AC、BC，二次項(xiàng)A2對(duì)響應(yīng)值的影響顯著(p<0.05)。由FA=0.03、FB=0.7、FC=38.89可知，PEG含量對(duì)斷裂伸長(zhǎng)率影響最大。

表3 斷裂伸長(zhǎng)率回歸方程方差分析表

通過Design Expert軟件優(yōu)化分析得到了HPS/HPMC復(fù)合成膜劑植物空心膠囊在本實(shí)驗(yàn)條件下的優(yōu)化配方為：HPS含量為2.50%、HPMC含量為5.00%、卡拉膠含量為2.28%、PEG-4000含量為0.72%，在這一組條件下膠囊膜拉伸強(qiáng)度為26.37 MPa，斷裂伸長(zhǎng)率為8.71%，為了驗(yàn)證響應(yīng)面優(yōu)化法所得到的結(jié)果的準(zhǔn)確性，實(shí)驗(yàn)重復(fù)優(yōu)化配方，三組平行實(shí)驗(yàn)所得平均值：拉伸強(qiáng)度為24.83 MPa，斷裂伸長(zhǎng)率為9.27%，結(jié)果與軟件所得結(jié)果基本相同，證明模型準(zhǔn)確可靠。

3 結(jié) 論

通過單因素實(shí)驗(yàn)確定了響應(yīng)面的因素水平，并通過響應(yīng)面模擬對(duì)配方進(jìn)行優(yōu)化，得到HPS/HPMC復(fù)合成膜劑植物空心膠囊配方：卡拉膠2.28%、HPS 2.50%、HPMC 5.00%、PEG-4000 0.72%。在此優(yōu)化條件下，膠囊膜拉伸強(qiáng)度為24.83 MPa，斷裂伸長(zhǎng)率為9.27%，模型擬合程度良好，準(zhǔn)確可靠。優(yōu)化后的配方所得膠囊膜表現(xiàn)出良好的力學(xué)性能，有效地解決傳統(tǒng)植物膠囊膜機(jī)械強(qiáng)度差，成本高等問題。最終得到了相容性好、機(jī)械性能優(yōu)良且工藝要求簡(jiǎn)單的HPS/HPMC復(fù)合成膜劑植物空心膠囊配方，為植物空心膠囊的制備與生產(chǎn)提供了依據(jù)。