吡非尼酮和尼達(dá)尼布抗肺纖維化的應(yīng)用*

李 想，張 燕，陳 晨，陳聰聰，常 虹，白萬(wàn)富，石松利，董志強(qiáng)

(1.包頭醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014060; 2.包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是許多異質(zhì)性疾病的終末期，從某種程度上來(lái)說(shuō)是間質(zhì)性肺疾病的標(biāo)志。其特征是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在肺間質(zhì)內(nèi)過(guò)度沉積，導(dǎo)致功能性肺泡單位消失，在大部分情況下，導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。雖然少數(shù)間質(zhì)性肺疾病有已知的病因，但大多數(shù)本質(zhì)上是特發(fā)性的，其中特發(fā)性肺纖維化(IPF)是最常見(jiàn)的形式。IPF是一種預(yù)后差、異質(zhì)性強(qiáng)、不可預(yù)測(cè)的疾病，其患病率目前估計(jì)為(14～43)/10萬(wàn)，并且隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，IPF診斷后的中位生存期約為3年至4年[1-2]，基于目前嚴(yán)峻的形式，治療肺纖維化疾病的藥物成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，吡非尼酮與尼達(dá)尼布可以減緩疾病的進(jìn)展，然而，抗纖維化治療的管理是復(fù)雜的，并且治療決策被潛在藥物相關(guān)副作用及患者年齡、性別、肺和肺外共病的存在對(duì)使用藥物的有很大要求。這兩種藥物在歐洲和美國(guó)被批準(zhǔn)用于IPF的治療，并且在最近的ATS/ERS/JRS/ALAT治療指南中也都收到了推薦使用[3]，但這兩種藥物服用后都不良反應(yīng)發(fā)生。

1 吡非尼酮作用機(jī)制及臨床實(shí)驗(yàn)研究

吡非尼酮一種既具有抗過(guò)敏性又具有抗纖維化特性的藥物[3]，是一種吡啶酮類口服活性小分子化合物。它最初是作為一種抗炎化合物開(kāi)發(fā)的，能夠減少炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子的積累，通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，從而抑制成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞分化、膠原和纖維粘 連蛋白的合成和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[4]來(lái)發(fā)揮抗纖維化作用。其中細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β,TGF-β1)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor, PDGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(Stromal cell-derived factor-1α,SDF-1a)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor, TNF-α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factor,FGF)、白細(xì)胞介素-18(Interleukin-18,IL-18)等[5-7]系統(tǒng)評(píng)價(jià)吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的有效性與安全性，利用Meta分析數(shù)據(jù)庫(kù)中服用吡非尼酮治療IPF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在服用24周時(shí)，吡非尼酮組患者用力肺活量(FVC)提高程度優(yōu)于對(duì)照組，而吡非尼酮組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，無(wú)顯著差異，表明吡非尼酮治療IPF具有較好的療效和一定的安全性；肖偉利等[8]收集本院呼吸內(nèi)科72例肺纖維化患者，觀察組經(jīng)吡非尼酮治療后,血清中TGF-β1、PDGF、VEGF較治療前表達(dá)水平下降，而對(duì)照組經(jīng)甲強(qiáng)龍治療后血清中TGF-β1、PDGF、VEGF表達(dá)水平無(wú)明顯變化，觀察組治療后肺功能檢查第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比 ( FEV1 %) 、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比( FVC %) 、一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比( DLCO %) 結(jié)果明顯改變,且治療后效果明顯優(yōu)異于對(duì)照組，隨訪半年發(fā)現(xiàn)觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組復(fù)發(fā)率；林峰[9]通過(guò)收集80例肺纖維化患者發(fā)現(xiàn)觀察組患者在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用吡非尼酮治療，患者肺功能指標(biāo)第1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積占用力肺活量的比值(FEV1/FVC)、最大呼氣流量(PEF)及血清炎癥因子血清白介素-6(IL-6)、IL-12IL-18水平均優(yōu)于對(duì)照組在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用醋酸潑尼松片治療，表明加用吡非尼酮治療能夠改善患者的肺功能及炎癥因子水平；Liu Jinhong等[10]在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的PF小鼠中吡非尼酮能顯著改善博來(lái)霉素誘導(dǎo)的PF，降低血清炎癥因子水平，抑制成纖維細(xì)胞增殖。

2 吡非尼酮不良反應(yīng)

2.1胃腸道不良反應(yīng) 在ASCEND試驗(yàn)中，使用吡非尼酮治療的患者最常報(bào)告的不良事件是惡心[1,11]，根據(jù)一組累積總量為2059人的數(shù)據(jù)，在最近對(duì)吡非尼酮治療的患者中報(bào)告的不良事件進(jìn)行回顧，報(bào)告顯示吡非尼酮治療的患者中惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為40 %和18 %[12]。

2.2光敏性反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng) 在一項(xiàng)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，一位64歲男性患者，在度假時(shí)被溫和的陽(yáng)光照射5天后，出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性剝脫性紅斑和嚴(yán)重的瘙癢，并伴有疲勞和輕度發(fā)燒，了解病人在2個(gè)月前被診斷為IPF，1個(gè)月后開(kāi)始用吡非尼酮治療，且耐受性良好，發(fā)生光敏反應(yīng)和皮疹后停用吡非尼酮，且經(jīng)治療后患者恢復(fù)[13]。雷凱春等[14]通過(guò)收集將40例處于穩(wěn)定期的IPF患者，分為對(duì)照組和試驗(yàn)組, 每組20例，對(duì)照組給予鎮(zhèn)咳、平喘等對(duì)癥治療, 試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予吡非尼酮膠囊, 0.4 g, 口服, 每日3次, 療程48周，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為65 %，且多為光敏反應(yīng)。閆永吉等[15]收集47例接受吡非尼酮治療的IPF患者，其中在治療期間有63.8 %的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中11出現(xiàn)了皮膚不良反應(yīng)。

2.3肝功能異常 在臨床收集IPF患者，有一例患者出現(xiàn)了肝功能異常，該患者ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)移酶)、AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶)升高[15]，而一般情況下是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GTP)、ALT、AST升高[16]。

2.4吡非尼酮高危人群使用風(fēng)險(xiǎn) 共存合病癥會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，一位71歲的男性肺纖維化患者，病人有冠心病病史，患有非ST段抬高型心肌梗塞，心臟安置多個(gè)支架，而在服用吡非尼酮期間，出現(xiàn)了新發(fā)房顫的不良反應(yīng)[17]。此外在一項(xiàng)研究中(n=82)發(fā)現(xiàn)患者所患有的合并癥，其中全身性高血壓是最常見(jiàn)的(64 %)，其次是胃食管反流疾病(47 %)，缺血性心臟病(30 %)，心力衰竭(28 %)，肺氣腫(21 %)，肺動(dòng)脈高壓(13 %)和肺癌(2 %)，這些合病癥增加了服用吡非尼酮時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2.4其他不良反應(yīng) 藥物超敏反應(yīng)綜合征、藥物性紅斑狼瘡和低鈉血癥發(fā)生較少[19]。

3 尼達(dá)尼布作用機(jī)制及臨床實(shí)驗(yàn)研究

尼布尼達(dá)是一種酪氨酸酶的抑制劑,多被用于治療PF和多種癌癥。它能夠阻斷血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體激酶的活性[20-21]，抑制肌成纖維細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)化[22],通過(guò)抑制酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)和Src信號(hào)通路傳導(dǎo)，和抑制PDGF、FGF、VEGF、TGF-b、TIMP-2等的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗纖維化作用[23-24]。

李云炫等[25]將博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠動(dòng)物模型給予尼達(dá)尼布藥物治療，發(fā)現(xiàn)小鼠的肺重指數(shù)、炎癥評(píng)分及羥脯氨酸的含量都顯著降低, 血氧飽和度(SpO2)顯著回升, 肺功能得到了明顯改善，說(shuō)明尼達(dá)尼布對(duì)肺纖維化具有治療作用；張秀等[26]收集呼吸內(nèi)科肺纖維化患者80例，4周后發(fā)現(xiàn)給予尼達(dá)尼布干預(yù)治療的觀察組較對(duì)照組常規(guī)治療效果要更好，觀察組與對(duì)照組胸片積分均低于治療前，但觀察組的胸片積分低于對(duì)照組，說(shuō)明尼達(dá)尼布可以抑制肺纖維化的發(fā)展；呂驍?shù)萚27]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)百草枯誘導(dǎo)肺纖維化小鼠給予尼達(dá)尼布藥物治療，尼達(dá)尼布組與百草枯組相比，小鼠血清腫瘤壞死因子 (TNF) -α、白細(xì)胞介素 (IL) -1β、肺組織丙二醛 (MDA) 、髓過(guò)氧化物酶 (MPO)水平顯著降低，肺纖維化及肺炎癥浸潤(rùn)程度明顯減輕，說(shuō)明尼達(dá)尼布能夠延緩肺纖維化進(jìn)程，對(duì)肺纖維化小鼠有保護(hù)作用；江訓(xùn)盛等[28]系統(tǒng)評(píng)價(jià)尼達(dá)尼布治療特發(fā)性肺纖維化 (PF) 的療效，在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜集尼達(dá)尼布治療IPF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，然后進(jìn)行進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)在1539例患者中，服用尼達(dá)尼布治療與安慰劑相比，可顯著提高患者的FVC，顯著延緩患者的SpO2下降，顯著改善患者的DLCO，說(shuō)明尼達(dá)尼布治療PF, 可改善患者肺功能和生活質(zhì)量, 延緩病情進(jìn)展；史玲玲等[29]通過(guò)研究尼達(dá)尼布脂質(zhì)體干預(yù)肺纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布脂質(zhì)體高劑量組大鼠與博來(lái)霉素組相比肺泡、肺泡間隔僅有少量炎性細(xì)胞, 肺泡間增寬有所緩解, 肺泡間隔沉積的膠原纖維明顯減少, 肺部纖維化程度顯著緩解，而血清羥脯氨酸、前列腺素E2水平明顯低于博來(lái)霉素組，說(shuō)明尼達(dá)尼布可改善大鼠肺纖維化的程度。

4 尼達(dá)尼布不良反應(yīng)

4.1胃腸道不良反應(yīng) 在最近的一項(xiàng)研究中，其中有兩個(gè)重復(fù)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示尼布尼達(dá)可以通過(guò)降低用力肺活量(FVC)的下降率，減少了PF患者的疾病進(jìn)展，在接受治療的患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)[16]。在日本的一項(xiàng)研究中結(jié)果顯示患者僅服用尼達(dá)尼布每日兩次，每次150mg，患者報(bào)告會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉癥狀：服用該劑量的患者中有5名(20.8 %)報(bào)告有惡心的癥狀，5名(20.8 %)報(bào)告有嘔吐的癥狀，4名(16.7 %)報(bào)告有腹瀉的癥狀[30]。治療胃腸道不良反應(yīng)首選方法是洛哌丁胺，建議腹瀉開(kāi)始時(shí)以洛哌丁胺開(kāi)始治療，劑量為2 mg，每天早晨一次，服用最佳時(shí)機(jī)是飯前[31]。

4.2對(duì)肝臟的影響 肝損傷，但并不常見(jiàn)，在上市前，肝病的總發(fā)病率為16.2 %，在上市后檢測(cè)7.8 %，上市后超過(guò)80 %的此類肝事件發(fā)生在治療的前3個(gè)月內(nèi)，特征為轉(zhuǎn)氨酶升高(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)，但在大多數(shù)患者中，可通過(guò)減少劑量或短暫的治療中斷來(lái)逆轉(zhuǎn)；還應(yīng)該注意高危人群和有其他合并癥人群的使用[32]。在日本患者的一期研究中，他們每天兩次服用200 mg尼達(dá)尼布使肝酶升高[33]。在對(duì)PF患者進(jìn)行II期試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)6名(7.1 %)患者每天兩次服用150 mg尼達(dá)尼布，患者肝酶水平出現(xiàn)顯著升高[16],而這些肝酶升高是可逆的。在III期試驗(yàn)中，研究者通過(guò)中斷治療、減少劑量或中斷治療來(lái)控制肝酶升高。在以上這兩個(gè)試驗(yàn)中，尼達(dá)尼布組和安慰劑組肝轉(zhuǎn)氨酶升高率分別為5.0 %和0.7 %。一般來(lái)說(shuō)，肝酶升高在治療中斷、劑量減少或治療中止后恢復(fù)正常。

4.3尼達(dá)尼布高危人群使用風(fēng)險(xiǎn) 肺和肺外共病在老年人中最為常見(jiàn)，幾乎每一個(gè)老年人都有一種或幾種其他基礎(chǔ)疾病，這無(wú)疑為肺纖維化的治療帶來(lái)很大的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，88 %的PF患者(n=272)至少有1例合并癥，近70 %有多種共病情況[34]。研究者在丹麥一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)患者(n=121)中，最常見(jiàn)的共病是心血管疾病，其中缺血性心臟病(18 %)、動(dòng)脈高壓(18 %)、腦梗死(9 %)和心房顫動(dòng)(9 %)。其他常見(jiàn)的合并癥包括糖尿病(17 %)、肺動(dòng)脈高壓(21 %)、骨質(zhì)疏松(15 %)、抑郁癥(21 %)和肺癌(6 %)[34]。尼達(dá)尼布是一個(gè)抑制劑，它的作用是靶向和抑制血管生成和纖維化相關(guān)激酶，而在腫瘤學(xué)中，具有相似抗血管生成特性和重疊靶點(diǎn)的抑制劑與心血管疾病和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[35-36]，這無(wú)疑是增加了治療疾病過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于心血管疾病來(lái)說(shuō)，其中有6.6 %到13.2 %的患者同時(shí)需要抗凝治療治療，專家小組建議有心血管疾病的患者要同時(shí)抗血栓治療和手術(shù)治療[37,38]，；在患有心絞痛的患者中，若診斷為穩(wěn)定型患者，應(yīng)提供最優(yōu)的抗纖維化治療，而藥物的選擇最終將取決于患者偏好；對(duì)于不穩(wěn)定型的患者，建議在進(jìn)一步進(jìn)行臨床調(diào)查(例如心臟評(píng)估)后在考慮使用尼達(dá)尼布治療[39]；在患有急性冠狀動(dòng)脈疾病患者中，PF患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈后后應(yīng)停止使用尼達(dá)尼布治療，冠狀動(dòng)脈本身會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)或增加拒絕抗纖維化治療的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，高出血風(fēng)險(xiǎn)住院患者的雙血小板抑制治療持續(xù)時(shí)間的官方建議已減少到3個(gè)月[40]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，吡非尼酮和尼達(dá)尼布都能夠延緩PF病情進(jìn)展，改善患者肺功能，對(duì)提高患者生活質(zhì)量有重要意義，但兩藥都有副作用。吡非尼酮常見(jiàn)不良反應(yīng)有光敏性反應(yīng)、惡心、胃應(yīng)激反應(yīng)、皮疹、肝功能異常等，尼達(dá)尼布服用后易引起腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)。兩藥雖有不良反應(yīng)，但大多數(shù)患者對(duì)兩藥的耐受良好，這些不良反應(yīng)也在可控范圍內(nèi)，且服用尼達(dá)尼布心血管系統(tǒng)不良事件發(fā)生率低于安慰劑組，而對(duì)于其他的不良反應(yīng)在臨床應(yīng)用中要嚴(yán)格注意[41,42]?？偟膩?lái)說(shuō)吡非尼酮和尼達(dá)尼布在抗肺纖維化治療中還是具有積極的臨床意義,臨床應(yīng)用價(jià)值較高。