奧沙利鉑聯(lián)合用藥的臨床應用與用藥安全*

李 倩，董 媛，石 妍，張春霞，常 虹，白萬富，董志強，石松利

(1.包頭醫(yī)學院藥學院，內(nèi)蒙古 包頭 014060;2.包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院)

癌癥的發(fā)病率和死亡率僅次于心血管疾病。全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年新增癌癥患者1 810萬，死亡960萬[1]，嚴重威脅人類生命健康，給社會及家庭帶來沉重的經(jīng)濟與精神負擔。亞洲每年新增癌癥患者占全球的1/2，在肺、食道、肝、胃等惡性腫瘤中，我國高居首位，隨著社會老齡化的加速，癌癥將是我國一個主要的健康問題[2]。2020年4月15日-21日是我國第26屆腫瘤防治宣傳周，“抗癌路上，你我同心”，號召廣大人民群眾應增加科學知識，提高防癌意識。

1978年經(jīng)美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準，順鉑成為首個上市的鉑類抗腫瘤藥物[3]。隨之為了降低毒性和克服耐藥性，第2、3代鉑類藥物相繼問市。順鉑、卡鉑和奧沙利鉑為目前臨床上最常用的鉑類藥物，奧沙利鉑( Oxaliplatin，OXA)因其對癌細胞殺傷力更強，且不良反應較輕，不產(chǎn)生交叉耐藥性等優(yōu)點廣泛應用于臨床[4]，主要用于直結腸癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、非小細胞肺癌等多種癌癥的治療，效果良好。隨著OXA臨床用量的增加，其藥物不良反應引起了人們廣泛關注，OXA用藥安全顯得由為重要。

1 奧沙利鉑作用機制

OXA具有一草酸和1,2-二氨基環(huán)己烷包圍中央鉑原子的特殊結構，使得其能夠激活不同細胞損傷[5]?？蓪NA作為靶點，分子中堿基對與鉑原子通過橫向或縱向交聯(lián)形成Pt-DNA化合物，體積較大，導致DNA更難修復和復制受阻，誘導更多細胞凋亡[6]。研究發(fā)現(xiàn)順鉑只能降低DNA復制速率與激活DNA合成后期細胞裂期階段，而OXA則可激活DNA合成的早期復制期，且阻斷DNA合成后期[7]。除此之外，龔新雷等[8]發(fā)現(xiàn)OXA可通過誘導產(chǎn)生免疫源性細胞死亡、作用于細胞STAT蛋白信號通路、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等途徑影響機體免疫學功能發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，在鉑類抗癌藥物不斷優(yōu)化過程中，OXA顯示出巨大潛力。

2 奧沙利鉑臨床應用

據(jù)2018年美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，在大多數(shù)國家及地區(qū)，肺、乳腺、結直腸、胃、肝癌等為排名前五的高發(fā)癌癥[9]。醫(yī)務工作者一直在與癌癥進行著頑強斗爭，患者愈后生存率也在不斷提高，而化療藥物奧沙利鉑因其廣泛應用發(fā)揮著舉足輕重的作用。李玉芳等[10]發(fā)現(xiàn)OXA可能通過激活內(nèi)源性凋亡途徑抑制肺癌細胞株NCI-H446增殖，聯(lián)合欖香烯[11]可抑制人肺腺癌細胞株A549細胞增殖并誘導其凋亡。谷澤慧等[12]認為OXA可通過上調(diào)miRNA-7-5p促進胃癌SGC-7901細胞凋亡、降低侵襲遷移速度，聯(lián)合地西他濱[13]可通過提高凋亡蛋白caspase3、caspase6表達、抑制Wnt/β-Catenin信號通路來抑制胃腺癌細胞株MKN-28增殖。此外，OXA聯(lián)合消癌平注射液[14]可通過降低Survivin表達誘導肝癌HepG-2細胞凋亡，協(xié)同葫蘆素B[15]、二甲雙胍[16]、白藜蘆醇[17]可分別有效抑制結腸癌SW480細胞、HCT-8細胞及HCT-116細胞增殖，聯(lián)合曲妥珠[18]抑制卵巢癌SKOV3細胞增殖，也可聯(lián)合miR-143通過上調(diào)細胞凋亡蛋白家族和hTERT，顯著抑制宮頸癌細胞增殖并誘導其凋亡[19]。因OXA單獨給藥對很多癌癥效果不佳，而與其他藥物聯(lián)用顯示出良好的治療效果，因此臨床多采用OXA聯(lián)合用藥治療多種癌癥，詳見表1。

表1 奧沙利鉑聯(lián)合用藥在癌癥治療中的臨床應用

2.1奧沙利鉑聯(lián)合用藥在肺癌治療中的臨床應用 2018年全球新增肺癌患者發(fā)病與死亡率分別為11.6%和18.4%[44]，依舊長居首位。而在肺癌中非小細胞肺癌占比超過80%，且生存率低，目前研究發(fā)現(xiàn)OXA可分別聯(lián)合紫杉醇[45]、復方斑蝥膠囊[46]、吉西他濱[47]等有效治療非小細胞肺癌，降低不良反應發(fā)生率并提高患者生活質(zhì)量。肺腺癌作為肺癌的一種，近年來發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，使用OXA聯(lián)合培美曲塞化療后可激活患者體內(nèi)NOD1/NF-κB/R1P2信號通路，調(diào)節(jié)肺腺癌細胞增殖與分化，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及轉歸中發(fā)揮著重要作用。

2.2奧沙利鉑聯(lián)合用藥在結、直腸癌治療中的臨床應用 全球癌癥中結直腸癌發(fā)病率排第3位，死亡率高居第2位。NCCN推薦中晚期結腸癌患者應以手術為主，化療為輔進行治療。因OXA對其有較好療效，可分別聯(lián)合卡培他濱[48]、亞葉酸鈣+氟尿嘧啶[49]作為輔助化療藥物廣泛應用到結直腸癌的臨床治療中，且不良反應少，KPS評分改善好。在對老年結腸癌患者治療中，聯(lián)合替吉奧有利于提高患者免疫功能，提高治療效果[50]，術后聯(lián)合卡培他濱治療，可有效改善患者COX-2、Bcl-2、CEA水平，提高預后效果，值得臨床推廣使用。

2.3奧沙利鉑聯(lián)合用藥在肝癌治療中的臨床應用 肝癌的發(fā)病率和死亡率分別占據(jù)全球癌癥的第6位和第4位。對于危害極大并高發(fā)的肝癌，目前仍缺乏對其晚期的有效治療，研究人員不斷對其進行著臨床研究和實踐探索。發(fā)現(xiàn)OXA聯(lián)合吡柔比星[51]、表柔比星[52]、卡培他濱[53]、吉西他濱[54]等輔助治療，可以有效延緩患者病情發(fā)展，臨床效果良好。張陽等[56]研究發(fā)現(xiàn)OXA聯(lián)合雷美曲塞與物理療法有機結合，進行肝動脈熱灌注栓塞治療，探索出新型的低毒高效治療方案，有效提高治療效果。

2.4奧沙利鉑聯(lián)合用藥其他癌癥治療中的臨床應用 胃癌的發(fā)病率和死亡率分別居全球癌癥的第5位和第3位。OXA和替吉奧[56]被認為是高效、低毒的最佳化療藥物，兩者聯(lián)合方案在臨床上被廣泛應用。乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均居女性癌癥發(fā)病和死亡的首位，肖雄升等[57]發(fā)現(xiàn)OXA聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌臨床效果良好，安全性高、耐受性好。而卵巢癌對女性也會造成嚴重生命威脅，應用OXA聯(lián)合長春酰胺[58]，可以改善患者SDF-1因子，降低不良反應，具有良好的治療效果。OXA應用廣泛，聯(lián)合多西他賽[45]化療協(xié)同放療治療鼻咽癌能促進血清腫瘤標志物表達下降，延長患者生存時間；聯(lián)合雷替曲塞[49]治療晚期食管癌，可提高遠期存活率和生存質(zhì)量，減少化療不良反應；聯(lián)合吉西他濱[50]治療復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤，功能狀態(tài)改善良好。

3 奧沙利鉑聯(lián)合用藥不良反應與用藥安全

OXA聯(lián)合用藥在增強療效的同時也會增加不良反應發(fā)生率，涉及消化、神經(jīng)系統(tǒng)等，并伴有過敏反應的發(fā)生，臨床表現(xiàn)復雜多樣[59]，因此聯(lián)合用藥規(guī)范顯得尤為重要，同時應加強腫瘤好發(fā)人群中老年人的用藥監(jiān)測。

3.1消化系統(tǒng)不良反應 OXA的胃腸道毒性主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等[60]。應用NK-1、5-HT3受體拮抗劑、腎上腺皮質(zhì)激素、多巴胺受體抑制劑及抗組胺藥等，可對惡心嘔吐起到預防與治療作用。OXA聯(lián)合使用氟尿嘧啶引起的常見腹瀉，主要與其在腸道內(nèi)蓄積所引起得腸壁細胞壞死及腸壁炎癥有關，可使用止瀉藥物預防，一般常規(guī)給予洛哌丁胺治療，嚴重時推薦使用奧曲肽[61-62]。

3.2神經(jīng)系統(tǒng)不良反應 OXA所致神經(jīng)毒性主要包括急性和慢性神經(jīng)病變。急性毒性表現(xiàn)為感覺遲鈍或異常，或咽喉部感覺麻木、緊縮等。慢性毒性可導致感覺缺失、失調(diào)和功能障礙，影響軀體功能[63]，可使用托吡酯[64]、鈣鎂合劑[65]、神經(jīng)節(jié)苷脂[66]等藥物治療，療效顯著。中醫(yī)學認為OXA所導致的神經(jīng)病變屬于“血痹”范疇，臨床可以活血化瘀，溫經(jīng)通絡及益氣活血為主要治療方法。馬駿等[67]發(fā)現(xiàn)加味黃芪桂枝五物配方顆?？煞乐蜲XA所引起的外周神經(jīng)損傷，療效顯著。顏葳等[68]研究認為活血通絡止痛湯聯(lián)合甲鈷胺能夠明顯改善病變癥狀，安全性更高。覃雙來等[69]使用組方黃芪、桂枝、紅花等中藥熏洗方發(fā)現(xiàn)其對OXA周圍神經(jīng)毒性具減毒作用，值得推廣。由OXA的神經(jīng)毒性與寒冷有關，因此接受OXA治療的患者用藥期間應避免冷刺激，不應進食冰冷食物，手足盡量減少接觸冷水，注意保暖[70]。

3.3過敏反應 OXA所致過敏反應輕者臨床表現(xiàn)為皮膚過敏，嚴重時出現(xiàn)過敏性休克甚至心跳呼吸驟停，給藥濃度、速度及既往接觸史，以及疾病的狀態(tài)都有一定影響，會在用藥數(shù)周期后發(fā)生[71]。臨床應加強對OXA有過敏史患者的監(jiān)測，給予相應的抗過敏預防措施，對于過敏反應程度較輕的患者，通過停藥或減慢滴速輸注便可緩解[72]，也可通過使用抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素等來確?；颊叩脑俅斡盟嶽73]。癥狀嚴重患者如呼吸困難、血壓心率異常需要進行抗過敏、抗休克等處理，應及早識別過敏反應，及早處理。

3.4聯(lián)合用藥規(guī)范 聯(lián)合用藥時應考慮藥物相互作用及配伍禁忌等[74]，OXA不得與其他任何藥物混合或經(jīng)同一輸液通道同時使用，給藥順序也尤為重要，例如：奧沙利鉑→亞葉酸鈣→氟尿嘧啶[75]。與氟尿嘧啶合用會加重骨髓抑制風險，應根據(jù)患者情況及時調(diào)整給藥劑量，與伊立替康合用會增加膽堿能綜合征的危險，可使用阿托品預防。此外，OXA只能使用5%葡萄糖注射液或注射用水稀釋，滴注后應使用上述溶媒?jīng)_洗輸液管，以減少其與后續(xù)輸注藥物的物理化學反應，減少不良反應發(fā)生。

3.5加強中老年人用藥監(jiān)測 OXA不良反應主要集中在中老年人，與腫瘤好發(fā)人群及年齡段相符。中老年患者臟器功能減退，導致藥物代謝、消除速度減慢[76]。OXA主要經(jīng)腎排泄，患者腎功能不全時，清除率明顯下降。因此在使用OXA時應注意腎功能減退的中老年患者，對于嚴重腎功能受損患者，OXA推薦的起始劑量應降至65 mg /m2[77]。應建立健全的用藥護理監(jiān)制體系，重視對老年人用藥安全管理。

4 小結

奧沙利鉑及其聯(lián)合用藥在肺、肝及結、直腸癌等多種癌癥中發(fā)揮著重要臨床作用，同時也帶來了消化、神經(jīng)系統(tǒng)及過敏反應等不良反應，經(jīng)過及時有效的處理，建議大多患者繼續(xù)完成化療，如果發(fā)生嚴重不良反應，則不提倡繼續(xù)使用。臨床醫(yī)生應結合患者治療療效綜合評估不良反應程度，權衡利弊后考慮是否繼續(xù)用藥，以保障患者的用藥安全。