新發(fā)傳染病康復(fù)者血漿療法應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

邱艷 王雪珩 吳濤

新發(fā)傳染?。╡merging infectious diseases, EID）是指人群中新出現(xiàn)的，或過(guò)去存在但在發(fā)病率或者地理分布上增加擴(kuò)大的傳染病[1]。EID可分為三種情況：①已存在的疾病，因病原體的發(fā)現(xiàn)被重新認(rèn)識(shí)；②已存在的非傳染性疾病，因病因的新發(fā)現(xiàn)而又被重新定義為傳染性疾病；③以往不存在的，由于病原變異等多種復(fù)雜原因而新發(fā)生的傳染性疾病[2]。由于EID的出現(xiàn)和流行具有不確定性，難以及時(shí)掌握其病原體生物學(xué)特性和流行病學(xué)特征，獲取有效的預(yù)防控制疫苗，和缺乏有效安全的臨床治療藥物的評(píng)估及相關(guān)研究證據(jù)。所以，在無(wú)有效治療藥物的情況下，EID治療存在局限性和不確定性。1891年，德國(guó)醫(yī)生埃米爾?阿道夫?馮?貝林首次應(yīng)用康復(fù)者血漿（convalescent plasma,CP）療法治療一名白喉患者，使得患者病情迅速得到好轉(zhuǎn)[3,4]。之后該療法也被應(yīng)用于猩紅熱、百日咳等其他細(xì)菌感染性疾病的預(yù)防和治療[3]。經(jīng)過(guò)隨機(jī)雙盲臨床研究驗(yàn)證，該療法還成為胡寧病毒感染引起阿根廷出血熱的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[3-5]。盡管僅有少數(shù)證據(jù)表明該療法的潛在治療作用，但在國(guó)際流行拉撒熱病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）、甲型流感（influenza,AH1N1）、禽流感（avian Influenza, AH5N1）、中東呼吸綜合癥（middle east respiratory syndrome, MERS）、埃博拉病毒?。╡bola virus disease, EVD）以及近期流行的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease-19, COVID-19），CP療法都被作為一種治療手段，成功治愈了部分患者，發(fā)揮了一定的治療作用。因此，CP療法在應(yīng)對(duì)EID疫情時(shí)有一定的治療價(jià)值和參考作用。本文旨在綜述有關(guān)CP療法的原理及倫理規(guī)范、康復(fù)獻(xiàn)漿者招募選擇、血漿采集制備及其在EID中的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

1 CP療法的作用機(jī)理 20世紀(jì)初，人類成功從感染動(dòng)物血清中分離出特異性抗體，被動(dòng)免疫治療開始受到人們關(guān)注，并逐漸成為應(yīng)對(duì)EID的一種較為有效的治療方式[3,4]。50年代，人們分離純化出的免疫球蛋白逐漸取代動(dòng)物血清[6]。此后，人類免疫球蛋白成為消除病原體以及延緩EID患者疾病進(jìn)程的有效手段。

被動(dòng)免疫治療是通過(guò)向機(jī)體輸注外源的免疫效應(yīng)物質(zhì)，如含EID特異性抗體的相關(guān)制劑，這些外源的效應(yīng)物質(zhì)使機(jī)體被動(dòng)獲得適應(yīng)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮預(yù)防或治療效果。被動(dòng)免疫療法通過(guò)使用單克隆抗體，免疫球蛋白及CP對(duì)患者進(jìn)行治療[6,7]。其中，CP療法是指通過(guò)獲取已治愈并已獲得某種EID特異性免疫的感染者血漿來(lái)治療同一疾病患者的一種臨床治療方法[8]。EID康復(fù)者因感染初次免疫應(yīng)答成功，其血漿內(nèi)含有針對(duì)某種EID的治療效應(yīng)物。因此通過(guò)輸注CP給患者，可發(fā)揮CP中多種治療效應(yīng)物的各種功能。首先，CP中的中和抗體可以通過(guò)抗原-抗體的特異性結(jié)合有效中和體內(nèi)的病毒及毒素，阻止病原體的入侵，誘導(dǎo)患者體內(nèi)發(fā)生體液免疫應(yīng)答。其次，CP中的EID特異性抗體還可誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，CP中含有的部分細(xì)胞因子也可進(jìn)一步誘導(dǎo)體內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)生，進(jìn)而更加有效清除病原體。另外，CP中的治療效應(yīng)物還可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使病原體被溶解破壞，進(jìn)一步殺傷病原體，從而對(duì)EID的快速進(jìn)展起到一定治療延緩作用[6-9]。

2 CP治療的倫理問(wèn)題 醫(yī)學(xué)倫理的意義和作用在于評(píng)價(jià)一切醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)學(xué)方法、醫(yī)學(xué)理論和醫(yī)學(xué)創(chuàng)新。因此，CP治療作為一種缺乏成熟治療標(biāo)準(zhǔn)和明確作用機(jī)理的創(chuàng)新醫(yī)療方法，就需要依照醫(yī)學(xué)倫理尊重（自主）、不傷害、有利和公正等原則準(zhǔn)則開展相應(yīng)臨床實(shí)踐和研究。在EID開展循證醫(yī)學(xué)研究與個(gè)性治療時(shí)，充分論證研究方案和全過(guò)程的科學(xué)性及倫理性，以防范風(fēng)險(xiǎn)。

為保證CP療法的科學(xué)性、安全性和符合倫理，CP治療團(tuán)隊(duì)的資質(zhì)與組成是首要考慮因素。一般專家團(tuán)隊(duì)包括倫理學(xué)、傳染病學(xué)、血液學(xué)和臨床等相關(guān)方面專家。所有參與CP研究治療過(guò)程中的工作人員，要具備專業(yè)資質(zhì)且經(jīng)相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)，并有權(quán)知曉其在研究過(guò)程中可能涉及的風(fēng)險(xiǎn)，盡最大可能將風(fēng)險(xiǎn)降至最低[10]，以保障研究團(tuán)隊(duì)成員的不傷害、公正等倫理原則。

在招募康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者時(shí)[10]，應(yīng)奉行自愿無(wú)償捐獻(xiàn)全血或血漿的原則，充分尊重康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者的個(gè)人意愿，他們不應(yīng)收到來(lái)自任何方面的壓力或被強(qiáng)迫獻(xiàn)漿或參與臨床研究。還應(yīng)充分平衡康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試者的收益和風(fēng)險(xiǎn)。在開展臨床研究和治療前，必須獲得康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試者的書面知情同意?？祻?fù)獻(xiàn)漿者要充分了解捐獻(xiàn)全血或血漿的基本原理和過(guò)程，充分告知獻(xiàn)漿者其向EID感染者捐獻(xiàn)全血或血漿的潛在收益及可能涉及的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。受試患者應(yīng)被充分告知CP療法具有療效不確定性和存在輸血相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在評(píng)價(jià)CP療法在SARS、AH1N1、MERS和EVD等EID中有效性的相關(guān)研究中[11-15]，研究實(shí)施者均在開展治療前就獲得了康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者的知情同意，獲得了當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)的批準(zhǔn)并在其監(jiān)督下開展相關(guān)研究。CP療法作為應(yīng)對(duì)EID時(shí)潛在有效的治療手段，在評(píng)價(jià)該醫(yī)學(xué)方法的有效性及安全性前，對(duì)其進(jìn)行醫(yī)學(xué)倫理審查符合醫(yī)學(xué)倫理的意義，并在最大程度上保障研究者、康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者在知情前提下的自主自愿、不受傷害、獲取相關(guān)利益以及享受公正公平對(duì)待的自身權(quán)益。

3 康復(fù)獻(xiàn)漿者的招募選擇標(biāo)準(zhǔn) 通常曾患有EID但目前已完全康復(fù)的患者可作為CP療法的潛在獻(xiàn)漿者。由于康復(fù)者恢復(fù)期時(shí)長(zhǎng)因EID的不同而不同，因此康復(fù)獻(xiàn)漿者的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同。部分研究報(bào)道表明，由SARS、MERS等病毒引起的傳染病，可在患者完全康復(fù)14天后將其納入潛在的獻(xiàn)漿者登記范圍[14,16]。而對(duì)于EVD康復(fù)者，WHO在其發(fā)布的全血或血漿使用指南中建議，完全康復(fù)且從EVD感染治療中心出院28天后的患者才可作為CP療法的潛在獻(xiàn)漿者[17]。

另外，在一般條件下應(yīng)首先要求康復(fù)獻(xiàn)漿者符合法定的獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)，但由于CP來(lái)源于特殊獻(xiàn)漿者，通常會(huì)對(duì)法定獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行重新評(píng)估，以平衡降低獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)來(lái)招募特殊獻(xiàn)漿者的風(fēng)險(xiǎn)與排除該特殊獻(xiàn)漿者所帶來(lái)的損失。為此，法定獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)降低的原則是只能基于特殊獻(xiàn)漿者和患者的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于患者失去CP治療機(jī)會(huì)將導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，才可適當(dāng)考慮放寬獻(xiàn)漿者的選擇標(biāo)準(zhǔn)[17]。

在確定CP療法的潛在獻(xiàn)漿者后，多數(shù)研究都根據(jù)國(guó)家政策和常規(guī)程序?yàn)槠溥M(jìn)行獻(xiàn)血前檢測(cè)，評(píng)估其最終是否適合獻(xiàn)血[17,18]。在獻(xiàn)血前，除對(duì)血型、血紅蛋白、主要輸血傳播疾?。╰ransfusion transmitted infections diseases,TTIDs）及當(dāng)?shù)貍鞑サ钠渌腥静《镜瘸Ｒ?guī)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)外，還應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)EID病毒清除指標(biāo)和發(fā)揮CP治療效應(yīng)物的指標(biāo)。SARS時(shí)期在臺(tái)灣開展的研究中及WHO在EVD時(shí)期發(fā)布的指南中指出[11,17]，EID病原體檢測(cè)策略采用獻(xiàn)漿者2次分子生物學(xué)檢測(cè)，且用于檢測(cè)的2份標(biāo)本的采集間隔宜≥48 h。Wong等[13]在H1N1流行期間，對(duì)收集到的CP進(jìn)行分析。指出符合其他獻(xiàn)漿條件，且CP中和抗體滴度（Neutralizing antibody titer, NAT）大于1∶40則具有進(jìn)一步采漿的意義。Yeh等[11]在SARS流行時(shí)期對(duì)臺(tái)灣醫(yī)護(hù)工作者開展的研究中也將初次抗體滴度檢測(cè)為1∶40作為進(jìn)一步采漿的標(biāo)準(zhǔn)。Arabi等[14,19]對(duì)應(yīng)用CP療法治療MERS患者的可行性、安全性、臨床和研究效果進(jìn)行了系統(tǒng)研究，他指出CP療法的臨床挑戰(zhàn)在于僅有少部分CP中有足夠濃度的中和抗體。而另一項(xiàng)研究對(duì)100名來(lái)自利比亞的EVD幸存者的血漿NAT進(jìn)行了測(cè)定[20]，在其中15名幸存者的血漿中并未檢測(cè)到中和抗體。上述研究均提示應(yīng)用CP療法前有必要檢測(cè)CP中是否含有足夠效價(jià)的特異抗體，若抗體滴度偏低，有可能CP療法起不到保護(hù)性作用。J. van Griensven等[15]在幾內(nèi)亞對(duì)EVD開展的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)接受200～250 mL ABO相容、NAT未知的CP實(shí)驗(yàn)組患者與接受其他臨床治療的對(duì)照組患者間的死亡率僅存在較小差異，推測(cè)其原因是由于在CP輸注前未測(cè)定血漿內(nèi)中和抗體的水平。一項(xiàng)對(duì)4名EVD患者應(yīng)用含不同抗體滴度的CP進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)其中2名接受較高NAT治療的患者較2名接受低NAT的患者其體內(nèi)病毒含量出現(xiàn)降低[20]。上述多項(xiàng)研究提示NAT對(duì)CP療法的有效性有重要影響。因此，在條件允許時(shí)，最好應(yīng)在獻(xiàn)漿前對(duì)潛在獻(xiàn)漿者體內(nèi)相應(yīng)EID抗體和NAT進(jìn)行測(cè)定，保證治療效果和避免無(wú)效采集。目前COVID-19大流行的情況下，美國(guó)血庫(kù)協(xié)會(huì)（American Association of Blood Banks, AABB）及歐盟都開始嘗試應(yīng)用CP療法，在其發(fā)布的指南中對(duì)CP的NAT也進(jìn)行了一定的要求。美國(guó)AABB建議CP中NAT最少為1∶160，若無(wú)其他可替代的治療方法，NAT可降至為1∶80也可采集[21]。歐盟在其相關(guān)指南中建議CP中NAT最好高于1∶320，但NAT較低的CP也可能具有一定的有效性[22]。

總之，應(yīng)選擇EID病原體檢測(cè)結(jié)果為陰性、TTIDs為陰性、治療效應(yīng)物存在且符合一般法定獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)的康復(fù)者為最終獻(xiàn)漿者[13, 16]。

4 CP采集和產(chǎn)品制備生產(chǎn)保存 現(xiàn)有CP血漿的采集多用單采機(jī)直接進(jìn)行單采血漿，其優(yōu)點(diǎn)是能夠采集大量的CP，以便供應(yīng)更多患者或用于血漿制品生產(chǎn)[17]。在不具備血漿單采條件的情況，也可采集全血，通過(guò)沉淀或離心法分離獲取血漿[17]。

采集后的康復(fù)者全血（convalescent whole blood,CWB）單獨(dú)保存在2～6℃，且具有溫度監(jiān)控和報(bào)警系統(tǒng)的專用冰箱中。其保存期限取決于其內(nèi)抗凝劑和保養(yǎng)液的類型。若血袋采用CPDA-1，則CWB可以保存35天[17]。從全血中分離出的CP或單采的CP如果制備為液體血漿，可在2～6℃的條件下保存40天。采集后8小時(shí)內(nèi)制備的新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma, FFP）或者采集后18～24小時(shí)內(nèi)制備的普通冰凍血漿，可在≤－18 ℃的CP專用冰箱中保存12個(gè)月[13, 17]。

目前部分國(guó)家采用病毒滅活技術(shù)來(lái)制備康復(fù)者血漿制品。經(jīng)病毒滅活處理，可以有效降低康復(fù)者血漿內(nèi)病原體的傳染性[17,23,24]。目前病毒滅活血漿的方法主要有補(bǔ)骨脂

素S-59紫外線法、核黃素紫外線法（riboflavin ultraviolet light）、亞甲基藍(lán)光化學(xué)法（methylene blue light, MB）和有機(jī)溶劑表面活性劑法（solvent/detergent treatment, SD ）[24]。德國(guó)一項(xiàng)對(duì)EVD被動(dòng)免疫治療開展的前瞻性研究中采用S-59紫外線法對(duì)康復(fù)者血漿進(jìn)行病毒滅活[24]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病毒滅活僅會(huì)對(duì)極少部分康復(fù)者血漿中的埃博拉病毒（ebola virus, EV）抗體及EV特異性中和抗體產(chǎn)生影響，該研究使用病毒滅活后的CP成功治愈一名EVD患者。但其他病毒滅活是否可作為減少TTIDs的風(fēng)險(xiǎn)而不影響CP中有效成分的活性和安全性，需要更多研究證據(jù)證明。

除上述CP成分血制品外，從FFP中分離提取純化的靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）也可作為康復(fù)者血漿制品用于EID的治療[9,25]，在EID特異性抗體缺乏時(shí)其可作為替代療法進(jìn)行使用。按照IVIG的制備要求，其是從約10 000～40 000康復(fù)者捐獻(xiàn)的約2 000～4 000 L血漿中分餾制備而成[26-28]，IVIG的制備經(jīng)高度濃縮且具有高NAT。其在制備過(guò)程中嚴(yán)格遵守血漿制品生產(chǎn)監(jiān)管要求，同時(shí)IVIG在制備過(guò)程中還進(jìn)行病原體滅活處理，以保障IVIG的質(zhì)量及安全性[26,29]。既往有報(bào)道表示直接輸注CP可能會(huì)引發(fā)輸血不良反應(yīng)，韓國(guó)的一位MERS患者[30]在CP輸注兩小時(shí)內(nèi)發(fā)生輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion related acute lung injury, TRALI）。Marta等[31]也報(bào)道了1例EVD患者在接受CP輸注后出現(xiàn)了TRALI的病例。而采用IVIG治療與直接輸注CP相比[12]，其不需要與患者的血型相匹配且每次用量較少，而且IVIG中抗體的含量更易被控制，從而避免了因大量輸注血漿造成輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷、過(guò)敏反應(yīng)和呼吸困難等輸血不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于制備IVIG需要較長(zhǎng)的時(shí)間，其無(wú)法像CP更易被生產(chǎn)制備，所以往往會(huì)因無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)獲取大量CP而錯(cuò)過(guò)EID最初的流行期。為此，有必要對(duì)如何選擇生產(chǎn)CP和IVIG進(jìn)行更為深入的研究，使其更好地應(yīng)用于EID流行期，開展快速可行的治療。同時(shí)更需謹(jǐn)慎兼顧C(jī)P作為一種血漿成分的輸注指征，警惕CP療法為患者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

5 CP臨床治療應(yīng)用及研究進(jìn)展 SARS流行時(shí)期，部分研究提示CP療法的臨床適應(yīng)癥、輸注時(shí)間及治療劑量。2003年香港對(duì)80名SARS早期接受治療但病情仍進(jìn)一步惡化的危重患者給予CP治療[16]。對(duì)其中48和32名危重患者在其臨床癥狀持續(xù)14天前和后分別給予200～400 mL（4～5 mL/kg）ABO相容的康復(fù)者血漿。該研究結(jié)果表明，臨床癥狀持續(xù)14天前使用CP療法的患者其預(yù)后優(yōu)于14天后使用CP療法的患者，其死亡率分別為6.3%和21.9%。從總體上看，使用CP療法的80名危重患者的死亡率為12.5%，低于在疫情期間香港地區(qū)SARS的17%總死亡率。該研究中未出現(xiàn)輸血不良反應(yīng)，患者的臨床癥狀與CP輸注量及獻(xiàn)漿者的抗體滴度間也無(wú)相關(guān)性。臺(tái)灣報(bào)道的一項(xiàng)針對(duì)SARS醫(yī)護(hù)感染者的研究[11]，給3名藥物治療無(wú)明顯效果的SARS患者輸注500 mL SARS病毒抗體滴度>640的CP 1天后，患者體內(nèi)的病毒含量明顯降低，并伴隨著發(fā)熱減退、肺部浸潤(rùn)消退等臨床表現(xiàn)。3名患者均未觀察到輸血不良反應(yīng)。另一項(xiàng)研究對(duì)CP療法治療SARS的有效性進(jìn)行了Meta分析[32]。其研究結(jié)果顯示應(yīng)用CP療法能夠有效降低病死率，并且使用該療法治療SARS早期患者的效果更為明顯。上述研究均提示CP療法對(duì)SARS早期患者或有一定的治療有效性，可作為治療SARS的潛在療法，同時(shí)也為CP療法的最佳使用時(shí)間、最適劑量積累了經(jīng)驗(yàn)。

CP療法對(duì)AH5N1及AH1N1的治療也具有一定有效性。在AH5N1流行時(shí)期，來(lái)自中國(guó)的研究者對(duì)一位出現(xiàn)AH5N1癥狀11天的31歲患者實(shí)施了CP治療[33]。該患者在前期藥物治療無(wú)效后，3次輸注200 mL NAT為1∶80的CP。經(jīng)CP治療，患者體內(nèi)的病毒含量下降約12倍。2009年AH1N1大流行時(shí)期，Hung等[34]在香港招募了93名病人開展CP療法對(duì)AH1N1患者治療效果的研究。該研究按患者是否愿意接受CP療法分為實(shí)驗(yàn)組（20人）及對(duì)照組（73人），同意接受CP療法的患者輸入NAT為1∶160的CP進(jìn)行治療。與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的死亡率（20%）明顯低于對(duì)照組（54.8%）。研究還表明CP療法可降低呼吸道的病原體數(shù)量，減輕細(xì)胞因子反應(yīng)。隨后，Hung等人[12]再次對(duì)來(lái)自香港5家醫(yī)院的AH1N1危重癥患者開展了一項(xiàng)證據(jù)效力更強(qiáng)的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究（randomized controlled trial, RCT）研究。其中實(shí)驗(yàn)組17名患者輸注從CP中制備的IVIG，而18名對(duì)照組患者則注射普通人源IVIG。其中，CP來(lái)源的IVIG中AH1N1病毒的NAT為1∶640，而普通人源IVIG的AH1N1病毒的NAT則≤1∶20。該研究結(jié)果表明，在接受治療后的第5天和第7天，實(shí)驗(yàn)組患者體內(nèi)的病毒含量明顯低于對(duì)照組，且均未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。同時(shí)對(duì)22名患者進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)CP來(lái)源的IVIG是患者體內(nèi)病毒含量及死亡率的唯一影響因素，患者在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)進(jìn)行CP來(lái)源的IVIG治療可有效減少患者體內(nèi)病毒含量及降低死亡率。上述經(jīng)驗(yàn)性研究及結(jié)論性更強(qiáng)的RCT研究均提示CP療法對(duì)AH5N1及AH1N1患者具有一定的治療有效性，并提示在出現(xiàn)臨床癥狀早期對(duì)患者予以NAT更高的CP可降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，增加患者的康復(fù)幾率。

另外，CP療法對(duì)MERS同樣具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。一項(xiàng)對(duì)3名危重癥MERS患者采用CP療法進(jìn)行治療的研究[35]發(fā)現(xiàn)，CP中NAT為1∶80時(shí)治療效果較好，而NAT為1∶40時(shí)患者未出現(xiàn)較高的血清學(xué)免疫應(yīng)答反應(yīng)。再次提示CP中高NAT對(duì)MERS患者或有更好的療效。

2014年，EVD在非洲西部暴發(fā)，由于短時(shí)間內(nèi)缺少有效的治療和診斷措施，WHO推薦CP作為可進(jìn)行深入研究的EV感染的潛在療法，并發(fā)布相關(guān)指南規(guī)范CP的使用[10,17]。在幾內(nèi)亞開展的一項(xiàng)非隨機(jī)臨床對(duì)照研究中，對(duì)其中84名EVD患者進(jìn)行CP治療，418名對(duì)照組EVD患者接受常規(guī)臨床治療，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者間的死亡率并未出現(xiàn)顯著性的差異。目前CP療法在EV感染中仍以經(jīng)驗(yàn)性研究為主，其具體的治療有效性及安全性仍待證據(jù)效力更強(qiáng)的前瞻性RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證。目前一項(xiàng)前瞻性的研究正在開展，該研究對(duì)病原體滅活CP在EVD治療中的安全性進(jìn)行了深入的評(píng)估[36]。后續(xù)更應(yīng)深入探究CP療法在EVD治療中的潛在研究?jī)r(jià)值以及應(yīng)用前景，對(duì)CP輸注的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

在當(dāng)前COVID-19全球大流行的嚴(yán)峻局勢(shì)下，由于特效治療藥物和疫苗仍待進(jìn)一步研發(fā)，各國(guó)開始重新關(guān)注并考慮對(duì)重型及危重型COVID-19患者采用CP療法治療。例如，我國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)道，對(duì)10例COVID-19重癥患者輸注了200 mL抗體滴度為1∶640的CP[37]。經(jīng)治療后，患者的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部功能出現(xiàn)改善，且其中7名患者血漿中病毒含量降低至不可檢測(cè)水平。10名經(jīng)治療的患者均未觀察到明顯不良反應(yīng)。研究顯示，CP療法能夠明顯改善COVID-19重癥患者的臨床癥狀，且安全性良好。以此提示CP療法可作為COVID-19的潛在療法，后續(xù)也應(yīng)對(duì)CP療法的應(yīng)用最佳時(shí)機(jī)及應(yīng)用劑量展開更加深入的研究。

6 討論 既往的臨床研究提示CP療法在應(yīng)對(duì)EID時(shí)具有一定的有效性，在缺乏EID特效藥及疫苗的情況下，CP療法或可作為一種可快速實(shí)施且風(fēng)險(xiǎn)較低的實(shí)驗(yàn)性治療方案，可成為EID的潛在治療方式之一。然而目前有關(guān)CP療法的研究以經(jīng)驗(yàn)性研究為主，缺乏前瞻性RCT研究，因此其有效性及安全性仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。當(dāng)前，COVID-19在全球范圍內(nèi)大流行，在尚無(wú)特效藥及疫苗的情況下，CP療法被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床治療中。盡管其為COVID-19的治療提供了新的思路，但既往的研究提示CP療法仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)。因此，在當(dāng)前的緊急狀況下，更應(yīng)嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)倫理原則，進(jìn)行更為嚴(yán)格的倫理監(jiān)督。同時(shí)，在開展CP治療前，更應(yīng)對(duì)康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試者進(jìn)行更為全面的檢測(cè)，尤其在條件允許的情況下，更不能放松對(duì)CP中特異抗體滴度及效價(jià)的檢測(cè)，謹(jǐn)慎對(duì)待CP治療可能帶來(lái)的如TRALI等輸血不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。以此為后續(xù)COVID-19的疾病預(yù)防及治療提供思考，并為更多COVID-19患者帶去福音。

未來(lái)，仍需對(duì)CP治療開展結(jié)論性的前瞻性RCT研究，進(jìn)一步探討CP療法的最佳使用時(shí)間、最適抗體滴度，并深入研究CP治療的有效性及安全性。以在符合醫(yī)學(xué)倫理及保障康復(fù)獻(xiàn)漿者及受試患者安全性的前提下，最大程度地發(fā)揮CP療法的效用，更好地應(yīng)對(duì)EID的流行。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突