甲狀腺功能減退對(duì)妊娠影響的研究進(jìn)展

秦 濤，陳英磊，何 昆

甲狀腺是機(jī)體一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，其分泌的甲狀腺激素(thyroid hormone， TH)可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝，進(jìn)而對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)和發(fā)育產(chǎn)生影響，并會(huì)一定程度影響機(jī)體神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管及生殖系統(tǒng)功能。近年妊娠期甲狀腺功能減退(妊娠期甲減)患病率逐年升高，Stagnaro-Green等[1]報(bào)道妊娠期甲減國(guó)外患病率為1.0%～2.5%，而國(guó)內(nèi)患病率為0.13%～0.74%[2]，低于國(guó)外水平。不同妊娠階段，TH代謝及調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)產(chǎn)生一定變化，使得甲狀腺血管血流量增加、管徑不同程度擴(kuò)張，妊娠期孕婦行彩色多普勒超聲檢查可觀察甲狀腺大小、血流速度、血管直徑，對(duì)甲狀腺疾病診斷和鑒別診斷具有十分重要的意義。目前非妊娠人群的甲狀腺血流參數(shù)的正常參考值較明確，但有關(guān)妊娠期婦女甲狀腺血流參數(shù)變化卻鮮見(jiàn)報(bào)道。國(guó)內(nèi)陳菁等[3]和羅越等[4]研究表明，妊娠期甲減可能與妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM)、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)受限等妊娠期并發(fā)癥相關(guān)，同時(shí)還會(huì)一定程度影響新生兒神經(jīng)系統(tǒng)及生長(zhǎng)發(fā)育。因此本研究就近年來(lái)甲狀腺功能減退(甲減)對(duì)妊娠的影響做一綜述，以期對(duì)妊娠期甲減的臨床研究提供理論依據(jù)。

1 妊娠期母體甲狀腺功能的生理變化

1.1人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin， HCG)作用 妊娠早期母體HCG水平顯著升高，因HCG與促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone， TSH)有相同的α亞單位，故HCG具有一定的TSH活性，可增強(qiáng)甲狀腺TH分泌功能，而TH分泌增多又發(fā)生負(fù)反饋?zhàn)饔靡种芓SH的分泌，遂表現(xiàn)出輕度甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)[5-6]。

1.2甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxine-binding globulin， TBG)升高 妊娠期母體雌激素分泌增多，增強(qiáng)肝臟合成TBG的能力，妊娠約10周時(shí)血清TBG可增至孕前2～3倍水平達(dá)峰值，且一直維持至分娩[7]。絕大多數(shù)妊娠期婦女血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)與TBG結(jié)合，因而使得母體代謝和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所必需的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平減少，故生理性作用促使母體需合成更多的T3、T4，從而表現(xiàn)出生理性甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)。

1.3碘需求量增加及腎臟對(duì)碘的清除能力增強(qiáng) 妊娠期，母體血容量增加，加之胎兒對(duì)碘需求量的增加，造成碘稀釋；妊娠期因胎兒對(duì)碘的刺激作用及母體腎臟碘清除能力的增強(qiáng)，使得母體血清無(wú)機(jī)碘水平降低。然而，妊娠期婦女碘需求量較非妊娠期大，甲狀腺功能負(fù)荷加大導(dǎo)致甲狀腺代償性增大。

2 妊娠期甲減的臨床診斷

王冬梅[8]研究指出，妊娠期甲減的主要致病因素為自身免疫性甲狀腺炎，發(fā)病初期常為亞臨床甲減，隨著病情進(jìn)展發(fā)展為臨床甲減。典型甲減的主要臨床表現(xiàn)為乏力、困倦、畏寒、便秘，進(jìn)而出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、毛發(fā)脫落、食欲低下、體質(zhì)量增加及皮膚干燥。2011年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)指南提出以TSH值作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，給出妊娠3期特異性TSH正常值，即妊娠早期為0.1～2.5 mU/L、妊娠中期為0.2～3.0 mU/L、妊娠晚期為0.3～3.0 mU/L[1]。Dashe等[9]研究認(rèn)為T(mén)SH的檢測(cè)值應(yīng)隨妊娠婦女年齡的改變而有相應(yīng)的參考范圍，并認(rèn)為妊娠前20周TSH上限應(yīng)為3.0 mU/L。我國(guó)“妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南”指出，甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)為：妊娠早期TSH>2.5 mU/L，妊娠中期TSH>3.0 mU/L，同時(shí)伴FT4<妊娠期參考值下限；若TSH>10 mU/L，不管有無(wú)FT4的下降，均應(yīng)診斷為臨床甲減[2]。

3 早期超聲篩查的意義

臨床通常通過(guò)血清甲狀腺相關(guān)激素測(cè)定診斷甲減，但血清學(xué)篩查畢竟為有創(chuàng)檢查，若需在妊娠全程采用此檢查監(jiān)測(cè)妊娠期甲狀腺功能，患者依從性不高，亦不利于其身心健康。不同妊娠階段，TH代謝及調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)產(chǎn)生一定變化，使得甲狀腺血管血流量增加、管徑不同程度擴(kuò)張，妊娠期孕婦行彩色多普勒超聲檢查可觀察甲狀腺大小、血流速度、血管直徑，對(duì)甲狀腺疾病診斷和鑒別診斷具有十分重要的意義。超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、無(wú)毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，可以依據(jù)甲狀腺大小、血流速度、血管直徑等篩查妊娠期甲減。正常甲狀腺位于氣管前，兩側(cè)葉對(duì)稱分布，包膜完整，實(shí)質(zhì)內(nèi)回聲均勻，表現(xiàn)為細(xì)小光點(diǎn)。甲狀腺供血血管主要為甲狀腺上動(dòng)脈，其血流參數(shù)可反映甲狀腺功能，故妊娠期行彩色多普勒超聲觀察甲狀腺供血血管直徑、大小、血流速度，能為妊娠期甲減的早期診治和及時(shí)治療提供依據(jù)[10]。

為了總結(jié)超聲在不同妊娠期甲狀腺疾病患者中的應(yīng)用價(jià)值，白顯樹(shù)[11]在研究中隨機(jī)選取甲狀腺功能正常的非妊娠期婦女30例作為非妊娠組，同期選擇90例甲狀腺功能異常的妊娠期女性為妊娠組，兩組常規(guī)行甲狀腺超聲檢查，二維超聲測(cè)量甲狀腺體積，利用彩色多普勒技術(shù)測(cè)量甲狀腺上動(dòng)脈管徑及收縮期血流峰值流速(systolic peak flow velocity, SPV)、阻力指數(shù)(resistant index， PI)，并與血清甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：妊娠組與非妊娠組甲狀腺體積無(wú)明顯差異；妊娠組SPV和PI高于非妊娠組，SPV與促甲狀腺激素釋放激素呈正相關(guān)，與FT3、FT4呈負(fù)相關(guān)。提示利用超聲測(cè)量參數(shù)能夠?yàn)榕R床了解不同妊娠期女性甲狀腺功能變化提供參考指標(biāo)。張群青和王錦錦[12]的研究主要分析彩色多普勒超聲在妊娠期婦女甲狀腺檢查中的應(yīng)用價(jià)值，同樣得到了上述文獻(xiàn)研究結(jié)論。榮鋒等[13]通過(guò)分析超聲檢測(cè)在不同妊娠期女性甲狀腺檢查中的臨床應(yīng)用價(jià)值，得出結(jié)論：彩色多普勒超聲可明確不同妊娠期女性SPV變化，以此顯示不同妊娠期婦女血清FT3、FT4、TSH水平變化，并可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療以改善母嬰預(yù)后。

4 妊娠期甲減與妊娠結(jié)局的關(guān)系

謝俊豪[14]研究通過(guò)回顧分析2014年11月—2015年10月產(chǎn)科1633例住院孕婦資料，探討妊娠期甲減對(duì)妊娠結(jié)局及胎兒的影響，得出結(jié)論：妊娠期甲減對(duì)妊娠結(jié)局及胎兒均會(huì)造成不同程度的影響。下面具體闡述妊娠期甲減對(duì)妊娠期高血壓、GDM、流產(chǎn)、胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、貧血及腎臟功能障礙等妊娠結(jié)局的影響。

4.1妊娠期高血壓 ①TH與甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors， TRs)結(jié)合可影響多種心臟基因的表達(dá)；TH可增強(qiáng)心臟組織對(duì)交感神經(jīng)刺激的反應(yīng)性；TH還可通過(guò)改變外周血流動(dòng)力學(xué)，達(dá)到增加心臟前負(fù)荷和調(diào)整心肌收縮性的目的，最終升高血壓[15]。同時(shí)，妊娠期母體血容量增加，增加了血壓升高的危險(xiǎn)性。②妊娠期甲減時(shí)，肝臟合成蛋白減少，血漿蛋白功能受抑制，使得血漿膠體滲透壓降低，通過(guò)引起組織水腫導(dǎo)致外周血流阻力升高，最終使得血壓升高。③英國(guó)學(xué)者Purohit和Mathur[16]報(bào)道指出，妊娠期甲減患者血壓升高的原因可能與膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值有一定關(guān)系。此外，美國(guó)學(xué)者M(jìn)any等[17]報(bào)道指出，妊娠期甲減時(shí)TSH升高可刺激甲狀腺分泌和蓄積過(guò)氧化氫及其他氧自由基，損害血管內(nèi)皮，進(jìn)而升高血壓。

4.2GDM 在調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝方面TH發(fā)揮重要作用，主要作用機(jī)制為：①TH可使磷酸激酶和腸道己糖激酶活性增強(qiáng)，腸黏膜細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收利用率升高，加速糖原異生，并增強(qiáng)糖原分解酶活性。②TH可經(jīng)cAMP激活腎上腺素能β受體，使得兒茶酚胺的敏感性增強(qiáng)，最終加速糖原分解[18]。有研究指出，妊娠期因增加下丘腦-垂體的興奮性，使得多種胰島素拮抗激素分泌增加，在胰島素抵抗下TH分泌水平可維持機(jī)體血糖保持在正常水平[19]。國(guó)內(nèi)學(xué)者康蘇婭等[20]在關(guān)于亞臨床甲減對(duì)GDM發(fā)病及其妊娠結(jié)局影響的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生甲減導(dǎo)致TH分泌不足時(shí)，使得下丘腦-垂體-靶腺軸對(duì)激素分泌的調(diào)控受到影響，造成妊娠期女性自主神經(jīng)和內(nèi)分泌功能紊亂，最終使得GDM發(fā)生。此外，英國(guó)學(xué)者Liu和Brent[21]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲減患者還可經(jīng)脂肪代謝紊亂途徑導(dǎo)致糖脂代謝異常，從而引發(fā)GDM。

4.3流產(chǎn) 妊娠期甲減是早期自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。祁建青等[22]在關(guān)于妊娠期甲減對(duì)妊娠結(jié)局和胎兒影響的研究中指出，TH在維持胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育中起十分關(guān)鍵的作用。而妊娠期甲減患者血清TH水平降低，此時(shí)負(fù)反饋?zhàn)饔檬勾偌谞钕偌に蒯尫偶に亍SH濃度升高；同時(shí)促甲狀腺激素釋放激素刺激促使血清泌乳素分泌增加，減弱黃體生成激素功能，進(jìn)而導(dǎo)致黃體生成缺乏。而且，尿促卵泡素和TH聯(lián)合作用激活顆粒細(xì)胞分泌孕酮，然而隨著機(jī)體甲狀腺功能的下降，二者的聯(lián)合作用效果會(huì)逐漸降低，使得孕酮分泌不足，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。除此之外，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同支配甲狀腺，當(dāng)甲狀腺功能受到損傷時(shí)，其負(fù)反饋?zhàn)饔糜绊懘贵w的分泌功能。馮曉玲等[23]在對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W研究中指出，當(dāng)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的完整性和協(xié)調(diào)性受到破壞時(shí)，通過(guò)作用于下丘腦-垂體-卵巢軸會(huì)影響性腺的發(fā)育和性激素的分泌，最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。外國(guó)學(xué)者Negro等[24]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，甲減治療組的流產(chǎn)率與甲狀腺功能正常組的流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示左甲狀腺素替代治療可降低妊娠期甲減患者的流產(chǎn)率。

4.4胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 TH對(duì)胎兒大腦及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起著重要作用，是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的必需激素。母體和自身甲狀腺分泌是胎兒TH的主要來(lái)源。在胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中TH有如下作用階段：①第一階段：在妊娠16～19+6周時(shí)胎兒還不具備自身合成TH的能力，主要依靠母體TH來(lái)滿足自身發(fā)育需要；②第二階段：在妊娠20周至分娩這段時(shí)間內(nèi)，胎兒甲狀腺調(diào)控系統(tǒng)及激素代謝功能已基本發(fā)育成熟，能逐漸影響自身大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的分化和移行、軸突和樹(shù)突的形成，以及髓鞘等的形成和發(fā)育；③第三階段：胎兒出生后至腦發(fā)育成熟這段時(shí)間，胎兒大腦及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育主要依靠自身甲狀腺分泌的TH。劉麗娜[25]在關(guān)于妊娠期甲減對(duì)分娩方式及母嬰健康影響的研究中指出，F(xiàn)T4水平?jīng)Q定著胎兒大腦及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育程度，患者TH分泌減少可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)、智力發(fā)育異常。鄭仁東和劉超[26]研究發(fā)現(xiàn)，低甲狀腺素血癥不僅會(huì)對(duì)孕產(chǎn)婦產(chǎn)生不良影響，而且會(huì)對(duì)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成一定的損傷。

4.5貧血及腎臟功能障礙 促進(jìn)紅細(xì)胞生成是TH功能之一，當(dāng)TH分泌不足時(shí)會(huì)抑制骨髓造血功能，使得紅細(xì)胞生成素分泌不足導(dǎo)致紅細(xì)胞缺乏。此外，有研究顯示妊娠期甲減會(huì)導(dǎo)致患者食欲減退、胃酸分泌缺乏、膽囊收縮減弱，使得機(jī)體鐵及維生素吸收障礙，加之妊娠期血液稀釋，會(huì)導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)輕中度貧血甚至發(fā)生惡性貧血[27]。Kumar和Prasad[28]研究指出，TH缺乏會(huì)影響妊娠期甲減患者腎臟功能，導(dǎo)致腎臟血流量下降，腎小管重吸收異常。英國(guó)學(xué)者Del Compare等[29]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲減患者腎臟功能改變是因?yàn)門(mén)H對(duì)電解質(zhì)和多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致腎臟纖維化甚至腎衰竭。

4.6其他 早產(chǎn)、死胎、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、新生兒窒息等的發(fā)生與妊娠期甲減關(guān)系密切，但具體原因及發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚。Casey等[30]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期亞臨床甲減患者的早產(chǎn)發(fā)病率接近正常妊娠婦女的兩倍，且胎兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率較正常妊娠婦女增加了兩倍。Allan等[31]研究發(fā)現(xiàn)，TSH>6.0 mU/L的妊娠期甲減患者胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和死胎的發(fā)生率均明顯高于TSH<6.0 mU/L者。Leung等[32]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲減患者胎兒病死率較正常妊娠者高。Cleary-Goldman等[33]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期甲減患者不良妊娠結(jié)局中早產(chǎn)和巨大兒占比較高，妊娠中期甲減患者不良妊娠結(jié)局以GDM為主。

綜上，妊娠期甲減對(duì)母體及胎兒有諸多不良影響，會(huì)對(duì)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)及智力發(fā)育造成深遠(yuǎn)影響。郭涓[34]研究指出，妊娠期甲狀腺功能篩查對(duì)提高優(yōu)生優(yōu)育有十分重要的作用。對(duì)有先兆流產(chǎn)或合并妊娠期高血壓、GDM、胎盤(pán)早剝、貧血的孕婦，應(yīng)及時(shí)行血清學(xué)或超聲甲狀腺功能篩查，減少產(chǎn)科并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，確保母嬰安全。但鑒于血清學(xué)篩查為有創(chuàng)檢查，患者依從性不高，筆者建議可在孕期規(guī)律行超聲篩查，可為女性妊娠期間甲狀腺功能監(jiān)測(cè)提供無(wú)創(chuàng)的檢查方式和準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，從而改善母嬰預(yù)后。