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    甲狀腺功能減退對妊娠影響的研究進展

    2020-12-12 07:31:15陳英磊
    臨床誤診誤治 2020年1期
    關(guān)鍵詞:功能研究

    秦 濤,陳英磊,何 昆

    甲狀腺是機體一個重要的內(nèi)分泌器官,其分泌的甲狀腺激素(thyroid hormone, TH)可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝,進而對機體的生長和發(fā)育產(chǎn)生影響,并會一定程度影響機體神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管及生殖系統(tǒng)功能。近年妊娠期甲狀腺功能減退(妊娠期甲減)患病率逐年升高,Stagnaro-Green等[1]報道妊娠期甲減國外患病率為1.0%~2.5%,而國內(nèi)患病率為0.13%~0.74%[2],低于國外水平。不同妊娠階段,TH代謝及調(diào)節(jié)機制會產(chǎn)生一定變化,使得甲狀腺血管血流量增加、管徑不同程度擴張,妊娠期孕婦行彩色多普勒超聲檢查可觀察甲狀腺大小、血流速度、血管直徑,對甲狀腺疾病診斷和鑒別診斷具有十分重要的意義。目前非妊娠人群的甲狀腺血流參數(shù)的正常參考值較明確,但有關(guān)妊娠期婦女甲狀腺血流參數(shù)變化卻鮮見報道。國內(nèi)陳菁等[3]和羅越等[4]研究表明,妊娠期甲減可能與妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝、胎兒生長受限等妊娠期并發(fā)癥相關(guān),同時還會一定程度影響新生兒神經(jīng)系統(tǒng)及生長發(fā)育。因此本研究就近年來甲狀腺功能減退(甲減)對妊娠的影響做一綜述,以期對妊娠期甲減的臨床研究提供理論依據(jù)。

    1 妊娠期母體甲狀腺功能的生理變化

    1.1人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, HCG)作用 妊娠早期母體HCG水平顯著升高,因HCG與促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)有相同的α亞單位,故HCG具有一定的TSH活性,可增強甲狀腺TH分泌功能,而TH分泌增多又發(fā)生負反饋作用抑制TSH的分泌,遂表現(xiàn)出輕度甲狀腺功能亢進狀態(tài)[5-6]。

    1.2甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxine-binding globulin, TBG)升高 妊娠期母體雌激素分泌增多,增強肝臟合成TBG的能力,妊娠約10周時血清TBG可增至孕前2~3倍水平達峰值,且一直維持至分娩[7]。絕大多數(shù)妊娠期婦女血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)與TBG結(jié)合,因而使得母體代謝和胎兒生長發(fā)育所必需的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平減少,故生理性作用促使母體需合成更多的T3、T4,從而表現(xiàn)出生理性甲狀腺功能亢進狀態(tài)。

    1.3碘需求量增加及腎臟對碘的清除能力增強 妊娠期,母體血容量增加,加之胎兒對碘需求量的增加,造成碘稀釋;妊娠期因胎兒對碘的刺激作用及母體腎臟碘清除能力的增強,使得母體血清無機碘水平降低。然而,妊娠期婦女碘需求量較非妊娠期大,甲狀腺功能負荷加大導(dǎo)致甲狀腺代償性增大。

    2 妊娠期甲減的臨床診斷

    王冬梅[8]研究指出,妊娠期甲減的主要致病因素為自身免疫性甲狀腺炎,發(fā)病初期常為亞臨床甲減,隨著病情進展發(fā)展為臨床甲減。典型甲減的主要臨床表現(xiàn)為乏力、困倦、畏寒、便秘,進而出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、毛發(fā)脫落、食欲低下、體質(zhì)量增加及皮膚干燥。2011年美國甲狀腺學(xué)會指南提出以TSH值作為衡量標(biāo)準(zhǔn),給出妊娠3期特異性TSH正常值,即妊娠早期為0.1~2.5 mU/L、妊娠中期為0.2~3.0 mU/L、妊娠晚期為0.3~3.0 mU/L[1]。Dashe等[9]研究認為TSH的檢測值應(yīng)隨妊娠婦女年齡的改變而有相應(yīng)的參考范圍,并認為妊娠前20周TSH上限應(yīng)為3.0 mU/L。我國“妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南”指出,甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)為:妊娠早期TSH>2.5 mU/L,妊娠中期TSH>3.0 mU/L,同時伴FT4<妊娠期參考值下限;若TSH>10 mU/L,不管有無FT4的下降,均應(yīng)診斷為臨床甲減[2]。

    3 早期超聲篩查的意義

    臨床通常通過血清甲狀腺相關(guān)激素測定診斷甲減,但血清學(xué)篩查畢竟為有創(chuàng)檢查,若需在妊娠全程采用此檢查監(jiān)測妊娠期甲狀腺功能,患者依從性不高,亦不利于其身心健康。不同妊娠階段,TH代謝及調(diào)節(jié)機制會產(chǎn)生一定變化,使得甲狀腺血管血流量增加、管徑不同程度擴張,妊娠期孕婦行彩色多普勒超聲檢查可觀察甲狀腺大小、血流速度、血管直徑,對甲狀腺疾病診斷和鑒別診斷具有十分重要的意義。超聲檢查具有無創(chuàng)、操作簡單、無毒副作用等優(yōu)點,可以依據(jù)甲狀腺大小、血流速度、血管直徑等篩查妊娠期甲減。正常甲狀腺位于氣管前,兩側(cè)葉對稱分布,包膜完整,實質(zhì)內(nèi)回聲均勻,表現(xiàn)為細小光點。甲狀腺供血血管主要為甲狀腺上動脈,其血流參數(shù)可反映甲狀腺功能,故妊娠期行彩色多普勒超聲觀察甲狀腺供血血管直徑、大小、血流速度,能為妊娠期甲減的早期診治和及時治療提供依據(jù)[10]。

    為了總結(jié)超聲在不同妊娠期甲狀腺疾病患者中的應(yīng)用價值,白顯樹[11]在研究中隨機選取甲狀腺功能正常的非妊娠期婦女30例作為非妊娠組,同期選擇90例甲狀腺功能異常的妊娠期女性為妊娠組,兩組常規(guī)行甲狀腺超聲檢查,二維超聲測量甲狀腺體積,利用彩色多普勒技術(shù)測量甲狀腺上動脈管徑及收縮期血流峰值流速(systolic peak flow velocity, SPV)、阻力指數(shù)(resistant index, PI),并與血清甲狀腺功能檢測指標(biāo)進行對比,結(jié)果發(fā)現(xiàn):妊娠組與非妊娠組甲狀腺體積無明顯差異;妊娠組SPV和PI高于非妊娠組,SPV與促甲狀腺激素釋放激素呈正相關(guān),與FT3、FT4呈負相關(guān)。提示利用超聲測量參數(shù)能夠為臨床了解不同妊娠期女性甲狀腺功能變化提供參考指標(biāo)。張群青和王錦錦[12]的研究主要分析彩色多普勒超聲在妊娠期婦女甲狀腺檢查中的應(yīng)用價值,同樣得到了上述文獻研究結(jié)論。榮鋒等[13]通過分析超聲檢測在不同妊娠期女性甲狀腺檢查中的臨床應(yīng)用價值,得出結(jié)論:彩色多普勒超聲可明確不同妊娠期女性SPV變化,以此顯示不同妊娠期婦女血清FT3、FT4、TSH水平變化,并可及時發(fā)現(xiàn)并治療以改善母嬰預(yù)后。

    4 妊娠期甲減與妊娠結(jié)局的關(guān)系

    謝俊豪[14]研究通過回顧分析2014年11月—2015年10月產(chǎn)科1633例住院孕婦資料,探討妊娠期甲減對妊娠結(jié)局及胎兒的影響,得出結(jié)論:妊娠期甲減對妊娠結(jié)局及胎兒均會造成不同程度的影響。下面具體闡述妊娠期甲減對妊娠期高血壓、GDM、流產(chǎn)、胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、貧血及腎臟功能障礙等妊娠結(jié)局的影響。

    4.1妊娠期高血壓 ①TH與甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors, TRs)結(jié)合可影響多種心臟基因的表達;TH可增強心臟組織對交感神經(jīng)刺激的反應(yīng)性;TH還可通過改變外周血流動力學(xué),達到增加心臟前負荷和調(diào)整心肌收縮性的目的,最終升高血壓[15]。同時,妊娠期母體血容量增加,增加了血壓升高的危險性。②妊娠期甲減時,肝臟合成蛋白減少,血漿蛋白功能受抑制,使得血漿膠體滲透壓降低,通過引起組織水腫導(dǎo)致外周血流阻力升高,最終使得血壓升高。③英國學(xué)者Purohit和Mathur[16]報道指出,妊娠期甲減患者血壓升高的原因可能與膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值有一定關(guān)系。此外,美國學(xué)者Many等[17]報道指出,妊娠期甲減時TSH升高可刺激甲狀腺分泌和蓄積過氧化氫及其他氧自由基,損害血管內(nèi)皮,進而升高血壓。

    4.2GDM 在調(diào)節(jié)機體糖代謝方面TH發(fā)揮重要作用,主要作用機制為:①TH可使磷酸激酶和腸道己糖激酶活性增強,腸黏膜細胞對葡萄糖的吸收利用率升高,加速糖原異生,并增強糖原分解酶活性。②TH可經(jīng)cAMP激活腎上腺素能β受體,使得兒茶酚胺的敏感性增強,最終加速糖原分解[18]。有研究指出,妊娠期因增加下丘腦-垂體的興奮性,使得多種胰島素拮抗激素分泌增加,在胰島素抵抗下TH分泌水平可維持機體血糖保持在正常水平[19]。國內(nèi)學(xué)者康蘇婭等[20]在關(guān)于亞臨床甲減對GDM發(fā)病及其妊娠結(jié)局影響的一項研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)機體發(fā)生甲減導(dǎo)致TH分泌不足時,使得下丘腦-垂體-靶腺軸對激素分泌的調(diào)控受到影響,造成妊娠期女性自主神經(jīng)和內(nèi)分泌功能紊亂,最終使得GDM發(fā)生。此外,英國學(xué)者Liu和Brent[21]研究發(fā)現(xiàn),妊娠期甲減患者還可經(jīng)脂肪代謝紊亂途徑導(dǎo)致糖脂代謝異常,從而引發(fā)GDM。

    4.3流產(chǎn) 妊娠期甲減是早期自然流產(chǎn)的危險因素。祁建青等[22]在關(guān)于妊娠期甲減對妊娠結(jié)局和胎兒影響的研究中指出,TH在維持胎兒正常生長發(fā)育中起十分關(guān)鍵的作用。而妊娠期甲減患者血清TH水平降低,此時負反饋作用使促甲狀腺激素釋放激素、TSH濃度升高;同時促甲狀腺激素釋放激素刺激促使血清泌乳素分泌增加,減弱黃體生成激素功能,進而導(dǎo)致黃體生成缺乏。而且,尿促卵泡素和TH聯(lián)合作用激活顆粒細胞分泌孕酮,然而隨著機體甲狀腺功能的下降,二者的聯(lián)合作用效果會逐漸降低,使得孕酮分泌不足,導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。除此之外,交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同支配甲狀腺,當(dāng)甲狀腺功能受到損傷時,其負反饋作用影響垂體的分泌功能。馮曉玲等[23]在對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W研究中指出,當(dāng)機體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的完整性和協(xié)調(diào)性受到破壞時,通過作用于下丘腦-垂體-卵巢軸會影響性腺的發(fā)育和性激素的分泌,最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。外國學(xué)者Negro等[24]一項隨機對照研究結(jié)果顯示,甲減治療組的流產(chǎn)率與甲狀腺功能正常組的流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示左甲狀腺素替代治療可降低妊娠期甲減患者的流產(chǎn)率。

    4.4胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 TH對胎兒大腦及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育起著重要作用,是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的必需激素。母體和自身甲狀腺分泌是胎兒TH的主要來源。在胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中TH有如下作用階段:①第一階段:在妊娠16~19+6周時胎兒還不具備自身合成TH的能力,主要依靠母體TH來滿足自身發(fā)育需要;②第二階段:在妊娠20周至分娩這段時間內(nèi),胎兒甲狀腺調(diào)控系統(tǒng)及激素代謝功能已基本發(fā)育成熟,能逐漸影響自身大腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞的分化和移行、軸突和樹突的形成,以及髓鞘等的形成和發(fā)育;③第三階段:胎兒出生后至腦發(fā)育成熟這段時間,胎兒大腦及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育主要依靠自身甲狀腺分泌的TH。劉麗娜[25]在關(guān)于妊娠期甲減對分娩方式及母嬰健康影響的研究中指出,F(xiàn)T4水平?jīng)Q定著胎兒大腦及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育程度,患者TH分泌減少可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)、智力發(fā)育異常。鄭仁東和劉超[26]研究發(fā)現(xiàn),低甲狀腺素血癥不僅會對孕產(chǎn)婦產(chǎn)生不良影響,而且會對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成一定的損傷。

    4.5貧血及腎臟功能障礙 促進紅細胞生成是TH功能之一,當(dāng)TH分泌不足時會抑制骨髓造血功能,使得紅細胞生成素分泌不足導(dǎo)致紅細胞缺乏。此外,有研究顯示妊娠期甲減會導(dǎo)致患者食欲減退、胃酸分泌缺乏、膽囊收縮減弱,使得機體鐵及維生素吸收障礙,加之妊娠期血液稀釋,會導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)輕中度貧血甚至發(fā)生惡性貧血[27]。Kumar和Prasad[28]研究指出,TH缺乏會影響妊娠期甲減患者腎臟功能,導(dǎo)致腎臟血流量下降,腎小管重吸收異常。英國學(xué)者Del Compare等[29]在一項研究中發(fā)現(xiàn),妊娠期甲減患者腎臟功能改變是因為TH對電解質(zhì)和多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié),最終導(dǎo)致腎臟纖維化甚至腎衰竭。

    4.6其他 早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝、胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息等的發(fā)生與妊娠期甲減關(guān)系密切,但具體原因及發(fā)生機制尚不十分清楚。Casey等[30]研究發(fā)現(xiàn),妊娠期亞臨床甲減患者的早產(chǎn)發(fā)病率接近正常妊娠婦女的兩倍,且胎兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率較正常妊娠婦女增加了兩倍。Allan等[31]研究發(fā)現(xiàn),TSH>6.0 mU/L的妊娠期甲減患者胎兒宮內(nèi)生長受限和死胎的發(fā)生率均明顯高于TSH<6.0 mU/L者。Leung等[32]研究發(fā)現(xiàn),妊娠期甲減患者胎兒病死率較正常妊娠者高。Cleary-Goldman等[33]研究發(fā)現(xiàn),妊娠早期甲減患者不良妊娠結(jié)局中早產(chǎn)和巨大兒占比較高,妊娠中期甲減患者不良妊娠結(jié)局以GDM為主。

    綜上,妊娠期甲減對母體及胎兒有諸多不良影響,會對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)及智力發(fā)育造成深遠影響。郭涓[34]研究指出,妊娠期甲狀腺功能篩查對提高優(yōu)生優(yōu)育有十分重要的作用。對有先兆流產(chǎn)或合并妊娠期高血壓、GDM、胎盤早剝、貧血的孕婦,應(yīng)及時行血清學(xué)或超聲甲狀腺功能篩查,減少產(chǎn)科并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生,確保母嬰安全。但鑒于血清學(xué)篩查為有創(chuàng)檢查,患者依從性不高,筆者建議可在孕期規(guī)律行超聲篩查,可為女性妊娠期間甲狀腺功能監(jiān)測提供無創(chuàng)的檢查方式和準(zhǔn)確的檢測結(jié)果,以便及時發(fā)現(xiàn)、及時治療,從而改善母嬰預(yù)后。

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