肺栓塞發(fā)病機(jī)制及致病因素研究進(jìn)展

王秋桐，吳 爽，趙 瑞

肺栓塞(pulmonary embolism， PE)是一類(lèi)系統(tǒng)疾病的統(tǒng)稱，是因內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈引起肺循環(huán)和右心房功能障礙的一種臨床綜合征。肺血栓栓塞(pulmonary thrombosis embolism， PTE)是指肺動(dòng)脈及其分支中有血栓形成或被脫落的靜脈血栓所阻塞，阻斷局部血流，造成肺組織缺血和壞死。PTE臨床較為常見(jiàn)[1]，一般多見(jiàn)于肺下葉，右肺多于左肺[2]。PE主要是因血凝塊、脂肪等物質(zhì)阻擋局部血流所致，其中以急性肺栓塞(acute pulmonary embolism， APE)尤為常見(jiàn)，APE主要是由局部深靜脈血栓脫落繼發(fā)，病死率為18.6%～35.4%[3]。PE缺乏特異性臨床特征，容易出現(xiàn)漏誤診。Frey等[4]和Wang[5]研究報(bào)告均證實(shí)：全球人口老齡化程度逐步加大，導(dǎo)致PTE患病率日漸升高，雖然當(dāng)前PE診斷技術(shù)逐步完善，但是每年死于PE和APE的患者約15～30萬(wàn)人，其中生前未確診而死后經(jīng)尸體解剖確診者約占50%。Wang[5]研究報(bào)告表明：由于中國(guó)人口基數(shù)龐大，老齡化趨勢(shì)愈發(fā)明顯，可預(yù)測(cè)PTE發(fā)病率必將超越美國(guó)，在中國(guó)PTE已成為繼心力衰竭、腦卒中后第三大心腦血管疾病。因PE具有高誤診率、高漏診率及高致死率的特點(diǎn)，故其發(fā)病機(jī)制、致病因素引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

1 PE發(fā)病率和臨床特征

PE并不是一種獨(dú)立發(fā)生的疾病，其源于靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)，也會(huì)由心血管疾病、肺部腫瘤等繼發(fā)，惡性腫瘤患者出現(xiàn)血栓栓塞的概率約為正常人的7倍[6]；有冠心病、心肌梗死、心房顫動(dòng)史患者PE發(fā)病率約為14.2%,顫動(dòng)不規(guī)律的右心房可能是血栓形成的重要部位[7]。在澳洲及北美洲等地區(qū)，PE發(fā)病率約為0.10%～0.27%，65歲以上的老年人PE患病率尤為突出[8]。

PE缺乏特異性，臨床特征根據(jù)患者的不同而不同，難以與其他心肺血管疾病所區(qū)別。不同患者臨床表現(xiàn)不一，差別也很大。患者出現(xiàn)昏厥、驚恐、惡心、嘔吐和出冷汗一般可認(rèn)為是PTE的首發(fā)癥狀，昏厥、驚恐所占比例約為11%～20%，提示病情嚴(yán)重[9]。PE也會(huì)導(dǎo)致血壓下降、血液流變學(xué)改變，甚至可以出現(xiàn)休克、猝死[10]；APE會(huì)出現(xiàn)呼吸困難急促、咯血、心跳加快等癥狀，但最明顯的癥狀還是呼吸困難急促(>20/min)[11]；如患者出現(xiàn)胸痛伴咯血，可提示肺梗死，有可能存在較小的栓子栓塞；如出現(xiàn)類(lèi)似心絞痛發(fā)作的胸骨后疼痛，提示有可能存在大栓子栓塞[12]。

2 PE發(fā)病機(jī)制

PE常伴隨一些系統(tǒng)性疾病，發(fā)病機(jī)制也迥然不同，通過(guò)查找中外文獻(xiàn)，從內(nèi)科疾病、外科疾病、產(chǎn)科疾病對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，還從代謝、內(nèi)分泌、基因等最新研究方向?qū)ζ浒l(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析。

2.1外科疾病

2.1.1下肢深靜脈血栓形成：PE栓子通常源于靜脈血栓，而靜脈血栓的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及多因素間的相互影響和作用[13]。Hattab等[14]把Virchow提出的靜脈血栓形成3個(gè)主要條件重新總結(jié)為下肢血液流通不暢、部分血管內(nèi)血液高度凝集化、外界因素?fù)p傷血管內(nèi)壁。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為，DVT是造成PE的基礎(chǔ)發(fā)病原因，而手術(shù)創(chuàng)傷、心臟病、惡性腫瘤等因素充當(dāng)了“催化劑”，當(dāng)源于下肢深靜脈和盆腔的栓子通過(guò)肺循環(huán)進(jìn)入肺部血管，從而出現(xiàn)血液瘀滯不暢，增加了血液自身凝固性，加之手術(shù)創(chuàng)傷及DVT治療過(guò)程中不可避免損傷血管內(nèi)壁及出現(xiàn)血管內(nèi)皮修復(fù)障礙，導(dǎo)致PTE出現(xiàn)和患病率升高[15-16]。Wang等[17]研究指出：下肢深靜脈血栓形成、心臟病、惡性腫瘤、手術(shù)治療等為PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Cannon等[18]再次印證了，外科手術(shù)和惡性腫瘤是引發(fā)下肢深靜脈血栓形成合并PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.1.2骨科大手術(shù)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)把人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty， THA)、人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty, TKA)和髖部骨折手術(shù)(hip fractures surgery, HFS)等定義為骨科大手術(shù)[19],并強(qiáng)調(diào)下肢深靜脈血栓形成和伴PE是骨科大手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥及死亡原因。骨科大手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、需要輸血等會(huì)導(dǎo)致術(shù)后PE的發(fā)生。Dixon等[20]、Fujita等[21]對(duì)750例TKA及HFS術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行薈萃分析得出：TKA術(shù)后出現(xiàn)PE的比例約為1.87%，HFS術(shù)后出現(xiàn)PE的比例約為1.54%。Kanchanabat等[22]對(duì)亞洲2545例骨科大手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的薈萃研究表明：TKA患者術(shù)后出現(xiàn)APE的比例低于THA或HFS術(shù)后。Zhang等[23]通過(guò)對(duì)963例TKA和THA患者手術(shù)時(shí)間和術(shù)后靜脈血栓形成情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時(shí)間>2 h是靜脈血栓形成的高危因素，其中手術(shù)時(shí)間>75 min的患者術(shù)后出現(xiàn)PE的比例約為33.5%。Frisch等[24]通過(guò)對(duì)1573例TKA和THA患者手術(shù)輸血情況進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)中輸血和非輸血患者的PTE發(fā)生率分別為2.20%和1.02%，認(rèn)為輸血有可能會(huì)增加PTE的發(fā)生。骨科手術(shù)會(huì)讓患者出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體氧化型低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白A等水平有所提升，可能會(huì)加速靜脈血栓的形成[25]。

骨科大手術(shù)術(shù)后出現(xiàn)PE的可能原因?yàn)椋汗强拼笫中g(shù)部位往往在肢體較深的部位，而且通常手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)并需要輸血，手術(shù)過(guò)程中下肢深靜脈會(huì)受到嚴(yán)重的牽引拉伸，長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)也會(huì)導(dǎo)致靜脈血管內(nèi)壁出現(xiàn)創(chuàng)傷，同時(shí)手術(shù)創(chuàng)傷也會(huì)使蛋白S和蛋白C發(fā)生變化，這兩種遺傳物質(zhì)的缺失與靜脈血栓形成密切相關(guān)。此外，輸血還會(huì)導(dǎo)致肌體外來(lái)血液中的一些細(xì)胞碎片和顆粒進(jìn)入，并激發(fā)自身的凝血系統(tǒng)誘發(fā)血栓。術(shù)后包扎會(huì)使關(guān)節(jié)腔和周?chē)∪饨M織出現(xiàn)局部滲血和水腫，導(dǎo)致靜脈組織受壓、血流減慢、回流淤滯、炎性反應(yīng)發(fā)生，均會(huì)增加靜脈血栓出現(xiàn)的可能，從而升高PE的發(fā)病率。

2.2內(nèi)科疾病 腫瘤與血栓性疾病有一定的關(guān)聯(lián)，腫瘤患者發(fā)生血栓性疾病的概率約為正常人的1～9倍[26]。肺癌是臨床最為常見(jiàn)的惡性腫瘤，相較于其他系統(tǒng)腫瘤，更容易并發(fā)PE[27]。癌細(xì)胞可以產(chǎn)生一種促癌因子，這種半胱氨酸蛋白酶類(lèi)物質(zhì)與血小板及單核細(xì)胞相互作用激活凝血系統(tǒng)，從而加重患者體內(nèi)血液高凝狀態(tài)，癌細(xì)胞侵害和損傷血管壁，壓迫靜脈血管，使血液流動(dòng)滯緩，提高了血栓的出現(xiàn)率[28]。此外，癌細(xì)胞產(chǎn)生的黏液類(lèi)蛋白會(huì)刺激炎性因子分泌導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，促使血管內(nèi)壁纖維化效應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞脫落形成血栓。

2.3產(chǎn)科疾病 妊娠婦女血栓性疾病發(fā)病率較高，妊娠期間血栓栓塞性疾病發(fā)生率為0.05%～0.20%，是正常非妊娠婦女的4倍[29]。在孕產(chǎn)婦血栓性疾病中，靜脈血栓形成患病比例高達(dá)80%，已成為孕產(chǎn)婦死亡的主要病因，美國(guó)孕產(chǎn)婦血栓性疾病病死率約為9.3%[30]。APE在孕產(chǎn)婦中的發(fā)生率較高，特殊的身體環(huán)境造成孕產(chǎn)婦難以接受相關(guān)治療，也是病死率較高的原因[31]。妊娠期和產(chǎn)褥期婦女均會(huì)出現(xiàn)PE，發(fā)生的高危期是妊娠期前3個(gè)月及產(chǎn)后1周內(nèi)[32]。孕產(chǎn)婦在整個(gè)妊娠和產(chǎn)褥期的活動(dòng)量相對(duì)較小，子宮增大會(huì)壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈，使卵巢血管擴(kuò)張?jiān)龃?、下肢靜脈壓升高，妊娠期血液成分變化致血液高凝狀態(tài)，這些變化均會(huì)增加孕產(chǎn)婦出現(xiàn)血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[33]；妊娠期腹腔內(nèi)壓會(huì)較正常人升高，同時(shí)激素水平發(fā)生變化，致血管內(nèi)平滑肌松弛、盆腔靜脈血管受壓迫，加快靜脈血栓的出現(xiàn)[34]。

2.4研究新方向 一項(xiàng)關(guān)于催乳素水平與靜脈血栓形成發(fā)生率的研究提到，催乳素水平不同的人發(fā)生靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)不一，靜脈血栓形成發(fā)生率與催乳素成水平呈正比[35]。有研究顯示，男性催乳素濃度與凝血酶-抗凝血酶復(fù)合體及纖維蛋白/纖維蛋白原降解物濃度顯著相關(guān)，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，可能是因催乳素可作為輔助催化因子，誘導(dǎo)ADP加快血小板活化效應(yīng)有關(guān)[36]。目前國(guó)外很多科研機(jī)構(gòu)應(yīng)用基因微陣列分析VTE的相關(guān)發(fā)病基因，如對(duì)蛋白C和蛋白S功能障礙的研究[37]、血栓調(diào)節(jié)蛋白基因C變異的研究[38]，有助于拓寬PE發(fā)病機(jī)制的研究視野。2008年，Tapson[39]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上一項(xiàng)研究表明：高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia, HHcy)患者PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高；2017年，Prandoni[40]的研究再次印證Tapson的觀點(diǎn)，HHcy不但可以增加PE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且還會(huì)促進(jìn)靜脈血栓的形成，可視為靜脈血栓疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同型半胱氨酸(Hcy)會(huì)參與血管內(nèi)氧化和應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和破壞；Hcy還可在硫基內(nèi)酯等媒介物的作用下，促進(jìn)血栓素、前列腺素等促凝物質(zhì)的形成，從而使血小板和凝血因子的活性增強(qiáng)，強(qiáng)化機(jī)體促凝血功能，有利于血栓栓塞的出現(xiàn)。血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平與PE也存在一定的關(guān)聯(lián)，T3水平降低，使血氧飽和度也隨之降低，肺部換氣功能降低和氧氣供應(yīng)不足導(dǎo)致血管收縮，可能促進(jìn)PE的發(fā)生[41]。此外，甲狀腺功能減退會(huì)影響肺血管舒張功能，引起血管炎性反應(yīng)，從而降低肺部血管的穩(wěn)定性，并有可能抑制血管舒張因子一氧化氮的產(chǎn)生，最終引起肺血管內(nèi)壁功能障礙和血液流動(dòng)阻力增加，改變機(jī)體凝血功能，致肺動(dòng)脈高壓和PE的發(fā)生[42]。

3 PE致病因素

PE的發(fā)病機(jī)制和靜脈血栓形成很相似，所以致病因素也和靜脈血栓形成大致一樣[43]。PE致病因素大致可分為原發(fā)性致病因素和繼發(fā)性致病因素。原發(fā)性致病因素大多由遺傳變異所致，包括：抗凝血酶缺乏、先天性異常纖維蛋白原血癥、血栓調(diào)節(jié)因子異常、纖溶酶原不良血癥、蛋白S和C缺乏等，多見(jiàn)于45歲以上患者，40歲以下患者如無(wú)明顯誘因、反復(fù)靜脈血栓形成，需注意遺傳學(xué)方面的篩查。繼發(fā)性致病因素一般是指后天獲得的易發(fā)生VTE的病理生理方面的異常致病因素，主要包括：外科手術(shù)、腎病綜合征、腦卒中、腫瘤靜脈化療、充血性心力衰竭、巨球蛋白血癥、妊娠期/產(chǎn)褥期、子宮腺肌病、口服避孕藥等。上述繼發(fā)性致病因素可單獨(dú)作用亦可協(xié)同作用，一般隨患者年齡的增長(zhǎng)，PE的發(fā)病率會(huì)逐漸升高。

臨床還有一種致病因素劃分方法，將原發(fā)性和繼發(fā)性致病因素混合一起按照相對(duì)危險(xiǎn)度(odds ratio， OR)分為強(qiáng)致病因素、中等致病因素、低致病因素。強(qiáng)致病因素(OR>10，S)，主要包括：重大肢體創(chuàng)傷、外科手術(shù)、脊髓損傷等；中等致病因素(OR 2～9，M)，主要包括：胃腸道疾病、血栓遺傳性疾病、腦卒中、慢性心力衰竭伴呼吸衰竭、免疫性疾病等；低致病因素(OR<2，W)，主要包括：臥床久坐、妊娠中后期、口服避孕藥等。近年來(lái)，隨著研究的逐步深入和臨床報(bào)道的增多，新的致病因素不斷出現(xiàn)，靜脈血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化的致病因素存在共同之處，如糖尿病、高血壓和高血脂(W)；而心內(nèi)科常見(jiàn)疾病，如短期再發(fā)心肌梗死、急性心力衰竭均為強(qiáng)致病因素；對(duì)于妊娠期婦女，胚胎移植手術(shù)、妊娠期前3個(gè)月、產(chǎn)褥期前1個(gè)月均為中等致病因素；腫瘤患者自身就是中等致病因素，而再化療(M)和使用相關(guān)藥物(M)會(huì)使靜脈血栓形成發(fā)生率顯著升高；同時(shí)一些臨床操作，如外科手術(shù)輸血(M)、腎囊腫切除術(shù)(M)等腹腔鏡操作同樣可增加靜脈血栓形成的發(fā)病率。還有一些已多次報(bào)道與靜脈血栓形成有關(guān)系的遺傳物質(zhì)，如亞甲基四氫葉酸還原酶C677T[44]、基因THBDc.-151G>T突變。

4 小結(jié)

PE在臨床特征和診斷上因缺少特異性，易誤漏診，故其發(fā)病機(jī)制和致病因素一直是醫(yī)學(xué)界的研究焦點(diǎn)。我們復(fù)習(xí)文獻(xiàn)從外科、內(nèi)科、產(chǎn)科疾病來(lái)闡述PE的發(fā)病機(jī)制，又進(jìn)一步擴(kuò)展到基因微陣列分析、相關(guān)致病蛋白分子和激素領(lǐng)域來(lái)探討PE發(fā)病機(jī)制。我們還從兩個(gè)不同劃分層面上分別簡(jiǎn)述PE的致病因素。目前，代謝、內(nèi)分泌、VTE致病基因檢測(cè)已逐步開(kāi)展，我們有望從常見(jiàn)病因，跨度到基因分子領(lǐng)域中去尋找PE發(fā)病機(jī)制的新線索，相信將來(lái)我們會(huì)對(duì)PE的發(fā)病機(jī)制和致病因素有更加深層次的理解，開(kāi)創(chuàng)該病預(yù)防、早期診斷和治療的全新局面。