肺浸潤性黏液腺癌六例誤診分析

熊 鑫，劉 領(lǐng)，吳文杰，何彥俠，薛 兵

肺癌是全世界病死率最高的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅人類健康，不同病理類型肺癌的治療及預(yù)后差異較大，因此確定肺癌的病理類型顯得尤為關(guān)鍵。自1960年第一版肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)問世以來，曾進行多次修訂。2011年，WHO取消了“肺泡細(xì)胞癌”這一術(shù)語，2015年修訂版中引入了肺浸潤性黏液腺癌(pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma， PIMA)的概念，用來代替原來的黏液性肺泡細(xì)胞癌[2]。因PIMA無典型癥狀和體征，影像上亦無特征性表現(xiàn)，臨床極易誤診、漏診。本研究收集2016年5月—2018年12月我院呼吸內(nèi)科診治的PIMA患者6例，均曾被誤診、誤治，現(xiàn)回顧分析病例資料，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識，減少誤診發(fā)生。

1 臨床資料

1.1一般資料 6例男3例，女3例；年齡63～77歲；病程2周～2年；雙肺彌漫型病變4例，單側(cè)病變2例；伴高血壓2例，冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、腎透明細(xì)胞癌左腎切除1例，貧血1例，子宮肌瘤1例，有肺癌、結(jié)腸癌手術(shù)史1例；均無腫瘤家族史。

1.2癥狀體征 6例中發(fā)熱(37.5～38.3℃)、咳嗽、咳痰3例(伴呼吸衰竭2例、咳白色泡沫痰1例)，咳嗽、咳痰伴胸痛1例，氣短、呼吸困難1例，無癥狀1例。雙肺無啰音及雙肺細(xì)濕啰音各3例。

1.3醫(yī)技檢查 ①實驗室檢查：查血白細(xì)胞升高3例[(12.2～13.9)×109/L]，正常3例；血氧分壓下降3例(46～70 mmHg)，正常3例；C反應(yīng)蛋白(CRP)升高4例(9.47～119.00 mg/L)，正常2例；癌胚抗原(CEA)升高3例(29.2～140.2 mg/L)，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)升高1例(20.6 ng/ml)，余腫瘤標(biāo)志物正常2例。②胸部CT檢查：病變位于右下肺及左下肺各1例，雙肺4例。胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫型病變4例：實變伴磨玻璃影3例，存在支氣管充氣征2例，伴單側(cè)胸腔積液及囊腔樣改變各1例；孤立型病變2例：實變、支氣管充氣征伴空洞1例，實性結(jié)節(jié)、空泡1例。③其他檢查：支氣管鏡檢查2例，未見異常；正電子發(fā)射體層掃描CT檢查2例，1例不除外結(jié)核，1例淋巴瘤待除外；基因檢測2例，陰性1例，KARS陽性1例。

1.4誤診情況 本組1例于常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)，1例因胸痛首診于三級醫(yī)院心內(nèi)科，余4例均首診于二級以上醫(yī)院呼吸內(nèi)科，誤診為肺結(jié)核、重癥肺炎各2例，肺膿腫及肺炎合并支氣管擴張各1例。本組誤診時間2周～2年。

1.5確診及治療 2例孤立型病變及1例彌漫型病變合并囊腔樣改變患者行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理檢查確診。1例彌漫實變型病變伴磨玻璃影、單側(cè)胸腔積液患者，完善胸腔穿刺病理檢查確診。余2例彌漫型病變患者由B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理檢查確診。免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)檢查示： CK7(+)6例，Ki-67(+)4例，Napsin-A(+)2例， TTF-1(少許+)1例。6例確診后給予手術(shù)切除治療、化療、靶向治療各1例，放棄治療2例，轉(zhuǎn)院1例。

1.6治療轉(zhuǎn)歸 本組給予化療者隨訪1年，仍在治療中，病情相對穩(wěn)定；給予靶向治療者隨訪3個月，病情基本穩(wěn)定；給予手術(shù)切除者隨訪2年，病情平穩(wěn)，無復(fù)發(fā)；轉(zhuǎn)院者失訪；放棄治療者1月余后死亡。

2 討論

2.1疾病概述 PIMA屬于原發(fā)性肺黏液腺癌(primary pulmonary mucinous adenocarcinoma， PPMA)[3]，是PPMA獨立的變異亞型，目前相關(guān)研究較少，多在PPMA研究過程中涉及。PPMA起源于柱狀上皮細(xì)胞或杯狀細(xì)胞，因分泌大量黏液并聚集在肺泡內(nèi)而得名，約占肺腺癌的0.25%[4]，以周圍型多見，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。本組6例均為周圍型，與文獻報道一致。

2.2臨床特點 PPMA一般分化程度高，惡性程度低，早期不易發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀出現(xiàn)較晚，常以咳嗽、咳痰及胸痛為主[5]，可有痰中帶血，易被誤診為其他疾病，尤其易誤診為肺炎、肺結(jié)核。本組6例中，發(fā)熱3例(2例出現(xiàn)呼吸衰竭)，胸腔積液導(dǎo)致氣短、呼吸困難1例，咳嗽、咳痰伴胸痛1例，其中5例曾接受抗生素治療，癥狀極不特異，可能與患者誤診時間較長，早前癥狀未引起臨床醫(yī)師重視，且病變范圍彌漫，對肺功能影響較大有關(guān)。

2.3實驗室檢查 腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷具有重要意義，但目前尚未發(fā)現(xiàn)針對PIMA的特異性腫瘤標(biāo)志物。文獻報道CEA、細(xì)胞角蛋白19片段抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、癌抗原(CA)125、CA15-3可作為肺癌的輔助診斷指標(biāo)，且靈敏度隨著病程進展而升高，其中CEA對肺腺癌診斷靈敏度最高[6]。本組CEA升高3例(29.2～140.2 mg/L)，SCC升高1例(20.6 ng/ml)，可見CEA針對PIMA同樣具有一定的提示意義。

2.4影像學(xué)表現(xiàn) PIMA可單發(fā)也可多發(fā)(即孤立型和彌漫型)[7-8]，病灶密度多不均勻，并伴有磨玻璃密度影,增強掃描后多呈輕中度強化[9-10]。Wislez等[11]研究發(fā)現(xiàn)，典型的孤立型黏液腺癌CT多表現(xiàn)為實性或部分實性結(jié)節(jié),純磨玻璃密度影或?qū)嵶冇吧僖?。彌漫型黏液腺癌可表現(xiàn)為實變伴支氣管充氣征，類似炎癥表現(xiàn)[12-13]。當(dāng)腫瘤體積較大時，CT影像可表現(xiàn)為類圓形或不規(guī)則團塊影，中間可伴厚壁空洞[12]。PIMA對支氣管及血管的破壞性較輕，導(dǎo)致影像學(xué)常表現(xiàn)出枯枝征或血管漂浮征，醫(yī)師閱片時應(yīng)對支氣管充氣征的細(xì)微不同進行辨別。PIMA腫瘤細(xì)胞分泌的大量黏液可填充肺泡腔，使肺葉膨脹、葉間胸膜膨隆，并可導(dǎo)致管腔阻塞形成活瓣，氣體易進難出，進而出現(xiàn)類似空洞表現(xiàn)。因此有研究認(rèn)為，CT的肺外周囊液性或空洞型腫塊伴囊液性或空泡型衛(wèi)星灶表現(xiàn)對本病診斷有一定特征性[14]。PIMA的黏液性成分及鱗屑樣生長使得瘤內(nèi)較少出現(xiàn)纖維化、瘢痕并產(chǎn)生收縮拉力，因此少見毛刺征及胸膜凹陷征[15]。

2.5診斷與鑒別診斷 病理檢查為PIMA確診金標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)本可由多種途徑獲取。痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查具有價格低廉、簡便、無創(chuàng)的優(yōu)勢，但檢出陽性率較低，本組中無由痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診患者。其他有創(chuàng)獲取病理檢查標(biāo)本的途徑包括胸腔穿刺、支氣管鏡檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、胸腔鏡肺活檢甚至開胸肺活檢。獲取標(biāo)本方式的選擇應(yīng)在能明確診斷的前提下，盡量選擇對患者身體損傷小、費用低、檢出陽性率高的方法，具體要根據(jù)患者病情綜合判斷[5]。本組中3例由CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺獲得，2例由B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺獲得，1例由胸腔穿刺獲得。

臨床中PIMA最易與肺炎、肺膿腫、肺結(jié)核混淆。肺炎、肺膿腫多急性起病，患者有受涼或勞累史，存在發(fā)熱、膿痰等感染癥狀，白細(xì)胞、CRP等炎癥指標(biāo)多明顯升高，部分腫瘤標(biāo)志物可升高，但升高幅度并不大，一般抗感染治療效果顯著。肺炎所致肺組織實變密度相對較高，不伴肺膿腫時密度較均勻，葉間胸膜無膨隆，支氣管走形自然，支氣管阻塞、管腔擴張常見[3]。而PIMA與炎癥可同時存在，但抗感染治療效果多不明顯，且膿痰少見，肺組織實變密度偏低且不均勻，葉間胸膜可有膨隆，支氣管僵硬、厚薄不均似枯枝。肺結(jié)核多有結(jié)核中毒癥狀，同時病灶周圍多有衛(wèi)星灶、樹芽征，腫瘤標(biāo)志物一般正常，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗及結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗陽性對肺結(jié)核有一定的提示意義。PIMA更多表現(xiàn)為囊液性或空泡型衛(wèi)星灶，當(dāng)CT平掃呈較低密度,增強掃描呈不均勻輕中度強化,內(nèi)部有空泡征及支氣管充氣征,病灶周圍存在磨玻璃影，且治療和隨訪過程中磨玻璃影無明顯變化甚至增大、實變時,則要考慮PIMA的可能[16]。

2.6治療及預(yù)后 PIMA應(yīng)采取以手術(shù)為主，化療、放療、靶向治療等相結(jié)合的綜合治療方式，并結(jié)合患者自身情況制定個體化治療方案。對早期無胸膜、肺內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者可行手術(shù)切除。高比例KRAS突變而少見EGFR突變的PIMA者不能耐受放化療，或在放化療無效或效果欠佳時可選用靶向藥物治療[2]。PIMA預(yù)后相對較好，但腫瘤較大、分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，KRAS突變是術(shù)后病情進展的危險因素[17]。Hata等[18]認(rèn)為，伴支氣管充氣征或磨玻璃密度實變影,類似炎癥表現(xiàn)的PIMA者預(yù)后不佳。本組1例病灶表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影患者，予手術(shù)切除治療后預(yù)后較好；KARS突變1例，予靶向治療3個月效果較好；2例死亡者一直誤診為肺炎，確診時已發(fā)展至呼吸衰竭，喪失了最佳治療時機。

2.7誤診原因分析

2.7.1認(rèn)識不足：接診醫(yī)師診斷經(jīng)驗不足、警惕性不高、診斷思維局限，遇到發(fā)熱合并肺部陰影患者首先想到感染性疾病，而忽略了對非感染性疾病的鑒別。本組1例誤診時間長達2年，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，曾4次被診斷為肺炎，在多家醫(yī)院經(jīng)抗感染治療臨床癥狀緩解后再發(fā)，并未引起臨床醫(yī)師警惕，而未對肺炎反復(fù)發(fā)作進一步查找病因，是導(dǎo)致該例誤診的主要原因。

2.7.2臨床表現(xiàn)不典型：PIMA早期無特異性臨床表現(xiàn)，可無癥狀，或僅表現(xiàn)為咳嗽、咳痰等非特異性表現(xiàn)，易造成誤診。PIMA后期因腫瘤細(xì)胞分泌過多黏液阻塞氣管，可出現(xiàn)發(fā)熱、氣短、喘憋等表現(xiàn)，很容易誤診為肺炎等感染性疾病，即使后期出現(xiàn)呼吸衰竭，仍可能誤診為重癥肺炎。

2.7.3過度依賴影像學(xué)報告：部分臨床醫(yī)師閱片不夠認(rèn)真，無獨立閱片的習(xí)慣及能力，依賴影像學(xué)報告，并認(rèn)為支氣管充氣征只存在于感染性疾病，同時過分相信正電子發(fā)射體層掃描CT診斷的準(zhǔn)確性。

2.7.4實驗室檢查結(jié)果干擾：臨床普遍存在一種錯誤認(rèn)識，認(rèn)為腫瘤標(biāo)志物升高很可能就是腫瘤，而正常則可排除腫瘤。但本組2例腫瘤標(biāo)志物正常，使得臨床醫(yī)師未能早期考慮到PIMA的可能。血白細(xì)胞及CRP等感染指標(biāo)升高，將臨床醫(yī)師的關(guān)注點集中到了感染性疾病，而忽視了PIMA。

2.7.5患者認(rèn)知不足：患者及家屬缺乏相關(guān)專業(yè)知識，對自己的健康關(guān)注度不夠，自我保健意識匱乏。本組誤診2年的患者反復(fù)多次診斷肺炎，醫(yī)師多次建議復(fù)查胸部CT，但患者及家屬未能遵醫(yī)囑進行復(fù)查，延誤了疾病的診治。

2.8防范措施 ①臨床醫(yī)師應(yīng)加強學(xué)習(xí)，遇到臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽或胸痛等癥狀,首診為肺炎或結(jié)核者，即使治療后體溫恢復(fù)正常，癥狀好轉(zhuǎn)，也應(yīng)及時復(fù)查胸部影像學(xué)[19]。對復(fù)查胸部CT病灶吸收不理想者,應(yīng)及時完善支氣管鏡肺泡灌洗脫落細(xì)胞學(xué)、刷片或肺穿刺活檢等檢查,以提高臨床診斷率,減少誤診。②臨床醫(yī)師應(yīng)加強對PIMA影像學(xué)的充分認(rèn)知，養(yǎng)成獨立閱片的習(xí)慣，提高閱片能力，戒掉完全依賴影像學(xué)報告的惡習(xí)。PIMA影像學(xué)表現(xiàn)具有一定特征性，對疑似患者應(yīng)仔細(xì)分析影像學(xué)檢查資料,找到細(xì)微不同是提高診斷率的關(guān)鍵。遇到胸部CT表現(xiàn)為實變合并支氣管充氣征，而臨床無感染癥狀，腫瘤標(biāo)志物升高，抗感染治療效果不佳者，需警惕PIMA可能。③正確認(rèn)識腫瘤標(biāo)志物的意義，陰性并不能排除腫瘤，而陽性則應(yīng)重點排查腫瘤。④加強患者的健康宣教，提高自我保健意識。

總之，PIMA具有獨特的臨床特點，惡性程度較低，進展較慢，定期體格檢查、提高自我保健意識，可發(fā)現(xiàn)早期病變。臨床醫(yī)師應(yīng)加強對PIMA的學(xué)習(xí)，提高警惕性，若能在PIMA早期發(fā)現(xiàn)并給予及時治療，則可減少誤診誤治，改善患者預(yù)后。