體外受精-胚胎移植相關(guān)并發(fā)癥的研究進(jìn)展

張曉麗，任永變，黑江榮，雷 媛

美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)指南指出育齡期夫妻雙方有生殖愿望，正常性生活1年及以上而未懷孕稱為不孕癥。我國不孕癥發(fā)病率為7%～10%，且逐年升高。越來越多的需求促進(jìn)了輔助生殖技術(shù)不斷創(chuàng)新與進(jìn)步，現(xiàn)已推出第四代輔助生殖技術(shù)。迄今為止，全世界體外受精-胚胎移植已行數(shù)百萬例次，隨著環(huán)境改變、工作及生活壓力的增大,輔助生殖技術(shù)的需求也在增加。體外受精-胚胎移植與自然妊娠有著本質(zhì)區(qū)別，前者過程包括對(duì)配子及胚胎的人工技術(shù)操作，它的受精和最初的胚胎發(fā)育均在體外進(jìn)行，培養(yǎng)液成分無法做到與人類體液成分完全一致，因此越來越多的研究者在提高輔助生殖技術(shù)成功率的同時(shí)，也在探討該技術(shù)的安全性及是否會(huì)增加母嬰并發(fā)癥。針對(duì)這方面的研究眾說紛紜，有學(xué)者認(rèn)為輔助生殖技術(shù)相關(guān)并發(fā)癥是輔助生殖技術(shù)帶來的多胎因素及不孕癥夫婦的生物醫(yī)學(xué)社會(huì)背景引起的，而非人為技術(shù)引起的[1]。故本文通過對(duì)近年來相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，總結(jié)體外受精-胚胎移植相關(guān)并發(fā)癥的最新研究成果。

1 不孕原因及相關(guān)因素

不孕癥在世人眼里是一種不愿提及的生殖健康缺陷，發(fā)病率逐年升高。國外研究指出20%～30%的不孕癥是由男性單獨(dú)引起，而繼發(fā)性不孕最常見于女性[2]。國內(nèi)高月月[3]研究指出原發(fā)性不孕發(fā)病率(52%)略高于繼發(fā)性不孕發(fā)病率(48%)，且女性不孕因素要多于男性不育因素，女性主要問題在輸卵管上，而精液異常為男性的主要問題。除了明顯的病因，不孕癥又與哪些因素相關(guān)呢？占瓊等[4]研究中提示有6個(gè)與不孕癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素，分別是年齡、體質(zhì)量指數(shù)、咖啡因類飲品、睡眠質(zhì)量及時(shí)間、社會(huì)工作壓力和使用電子產(chǎn)品時(shí)長(zhǎng)。但國外Ricci等[5]研究發(fā)現(xiàn)，夫妻雙方在行體外受精-胚胎移植前1年攝入適量咖啡因與不良助孕結(jié)果無關(guān)。關(guān)于咖啡因?qū)θ焉锲诓l(fā)癥的影響需繼續(xù)觀察。武珊珊等[6]研究顯示，陰道的酸堿度可因緊張情緒而變化，可能會(huì)不利于精子存活，從而導(dǎo)致不孕。不孕癥夫婦常因長(zhǎng)期不孕而焦慮，甚至有抑郁傾向，而這種不良情緒，在某種程度上又會(huì)降低自然妊娠率甚至輔助妊娠成功率。但國外Nicoloro-SantaBarbara等[7]指出，在輔助生殖技術(shù)治療期間所產(chǎn)生的焦慮、抑郁等不良情緒似乎與不良輔助生殖技術(shù)結(jié)局無明顯相關(guān)性。但有學(xué)者提出不同的看法，他們認(rèn)為不孕癥會(huì)不同程度地?fù)p害患者身心健康，負(fù)面情緒也會(huì)影響治療效果，這些不良情緒很可能會(huì)增加患者患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。同樣國外Ghaedrahmati等[10]研究抑郁癥危險(xiǎn)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)不孕癥占重要地位。因此，醫(yī)護(hù)人員要注意不孕癥患者緊張、消極等不良情緒，對(duì)不孕癥患者適當(dāng)采取有效措施，盡量緩解其不良情緒，從而提高其心理健康水平，可在一定程度上提高不孕癥治療效果。

2 超促排卵重要并發(fā)癥——卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulate syndrome, OHSS)

OHSS是在誘導(dǎo)排卵過程中出現(xiàn)的一種醫(yī)源性并發(fā)癥，它的發(fā)生可能與用藥種類、劑量以及患者對(duì)藥物的敏感性有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為OHSS與多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子有關(guān)聯(lián)，這些介質(zhì)與因子會(huì)使得毛細(xì)血管增生，通透性增加，造成血栓形成及電解質(zhì)紊亂等。國外Mourad等[11]研究顯示在輔助生殖技術(shù)進(jìn)行過程中發(fā)生的OHSS是一種治療誘發(fā)疾病，并發(fā)現(xiàn)其在多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)患者中的發(fā)病率明顯高于其他疾病患者，且病情更為嚴(yán)重。嚴(yán)重的OHSS會(huì)一定程度威脅患者生命，那我們?cè)撛鯓又委?？徐敏等[12]在治療重度OHSS中應(yīng)用了腹腔穿刺留置術(shù),她發(fā)現(xiàn)這樣不僅可提高臨床療效，而且不會(huì)增加住院時(shí)間，還可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同樣王亞麗和張祎[13]加用小劑量多巴胺治療重度OHSS，發(fā)現(xiàn)病情明顯好轉(zhuǎn)。但我們必須認(rèn)識(shí)到OHSS的預(yù)防較治療更為重要。有研究發(fā)現(xiàn)竇卵泡數(shù)及褪黑素可預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生[14-15]。陳宏[16]在有OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者黃體期輸注葡萄糖酸鈣、促性腺激素釋放激素拮抗劑等藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OHSS發(fā)生率明顯下降。楊啟杭等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高孕激素狀態(tài)下促排卵技術(shù)可降低卵巢高反應(yīng)人群早發(fā)型中、重度OHSS的發(fā)生率。因此應(yīng)選取合適的方法預(yù)防OHSS的發(fā)生，即使不幸發(fā)生了OHSS，我們應(yīng)積極尋求最佳治療方案，將健康及經(jīng)濟(jì)損失降到最低。

3 輔助生殖技術(shù)與異位妊娠

異位妊娠是妊娠常見病。有研究指出，因輔助生殖技術(shù)導(dǎo)致的異位妊娠發(fā)生率升高，約是自然受孕所致的2～5倍[18-19]。冉圣元等[20]發(fā)現(xiàn)自然妊娠發(fā)生異位妊娠的位置近80%為輸卵管，宮角占1%左右。而章燁和謝華芳[21]對(duì)實(shí)施輔助生殖技術(shù)后發(fā)生異位妊娠的人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠率為86.25%，但宮角妊娠率卻為自然妊娠所致的6倍，因此他認(rèn)為輔助生殖技術(shù)增加了一些較為罕見部位異位妊娠的發(fā)病率。在體外受精-胚胎移植中，哪些因素會(huì)促進(jìn)異位妊娠的發(fā)生呢？阿尼古力·沙比爾[22]回顧性收集輔助生殖技術(shù)后成功妊娠300例的臨床資料，發(fā)生異位妊娠率近6%，他認(rèn)為輸卵管本身堵塞和炎癥、雌激素水平異常、移植胚胎數(shù)量及某些技術(shù)操作為異位妊娠的危險(xiǎn)因素。有研究指出，輸卵管因素或有輸卵管手術(shù)史、移植胚胎時(shí)子宮內(nèi)膜厚度與異位妊娠的發(fā)生有關(guān)[23-24]。國內(nèi)外研究均通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，在男方不孕行輔助生殖技術(shù)過程中，女性異位妊娠發(fā)生率較低,若女方不孕行輔助生殖技術(shù)過程中，其異位妊娠發(fā)生率高[25-27]。因輔助生殖技術(shù)成本較高，怎樣降低助孕后異位妊娠的發(fā)病率呢？炎癥不僅在女性不孕原因中占重要地位，而且增加了異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。我們應(yīng)注意加強(qiáng)女性的保護(hù)意識(shí)，減少意外懷孕，盡可能減少宮腔操作及輸卵管相關(guān)操作，若必須行相關(guān)操作時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防感染等治療，盡最大可能減少輸卵管周圍炎的發(fā)生。吳洋等[28]研究指出，行體外受精-胚胎移植前建議切除雙側(cè)輸卵管，可減少異位妊娠的發(fā)生。但國外Vignarajan等[29]卻提出，對(duì)于輸卵管積水患者行體外受精-胚胎移植時(shí)，在腹腔鏡下行近端輸卵管阻塞手術(shù)要比行雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，在臨床妊娠及活產(chǎn)率等方面表現(xiàn)出更大的優(yōu)勢(shì)，且流產(chǎn)率也低。同樣Hong等[30]也指出，對(duì)不孕癥患者在行體外受精-胚胎移植前予輸卵管介入栓塞，較未處理者可減少不良妊娠結(jié)局。

4 輔助生殖技術(shù)與圍生期母嬰并發(fā)癥

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，越來越多的試管嬰兒出生，人們開始關(guān)注此項(xiàng)技術(shù)是否會(huì)對(duì)圍生期母嬰并發(fā)癥產(chǎn)生影響。國內(nèi)外對(duì)體外受精-胚胎移植相關(guān)并發(fā)癥的研究中，大部分是與自然妊娠作對(duì)照，忽視了不孕癥夫婦本身潛在的疾病風(fēng)險(xiǎn)。雖有研究者提出不孕因素的重要性，但國內(nèi)少有報(bào)道。因此，體外受精-胚胎移植相關(guān)并發(fā)癥需從不同層面去研究，綜合各方面研究結(jié)果再對(duì)體外受精-胚胎移植的安全性下定論?，F(xiàn)通過回顧文獻(xiàn)，總結(jié)體外受精-胚胎移植患者圍生期母嬰相關(guān)并發(fā)癥。

4.1妊娠期高血壓 妊娠期高血壓是危害母嬰健康的重要并發(fā)癥。Gathiram和Moodley[31]研究中提到，每100名孕產(chǎn)婦中就有5～8名患有妊娠期高血壓，嚴(yán)重影響母嬰健康。此病臨床表現(xiàn)多種多樣，臨床診斷與治療有一定困難。林方方和哈靈俠[32]研究發(fā)現(xiàn)，不管是多胎還是單胎妊娠患者，妊娠期高血壓發(fā)病率試管組高于自然妊娠組。國外Zhu等[33]對(duì)2006—2014年共2641名行輔助生殖技術(shù)患者和5282名自然妊娠者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輔助生殖技術(shù)增加了妊娠期高血壓的發(fā)生。同樣袁燕[34]及韓文菊等[35]也得出了相同的結(jié)論。

4.2妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM) GDM是常見且危害母嬰健康的妊娠并發(fā)癥。隨著社會(huì)及時(shí)代的發(fā)展，生活水平的不斷提高，GDM發(fā)病率逐漸升高。多項(xiàng)國內(nèi)研究認(rèn)為，體外受精-胚胎移植組發(fā)生GDM的概率要遠(yuǎn)高于自然妊娠組[34-35]。陳鈺儀等[36]通過對(duì)體外受精-胚胎移植患者及自然妊娠患者行糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，行體外受精-胚胎移植者特別是30歲以上者出現(xiàn)糖代謝異常的可能性較自然妊娠者大，這可能與患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)及輔助生殖技術(shù)帶來的多胎因素有關(guān)。但國外Imudia等[37]的研究指出，單胎及雙胎試管組在GDM發(fā)病率上高于自然妊娠組。因此我們是否該考慮GDM與不孕癥患者本身病因有關(guān)。 Palomba和Falbo[38]研究提示，PCOS婦女有增加GDM及妊娠期高血壓等妊娠相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。同樣Kouhkan等[39]研究指出，孕酮給藥途徑、既往OHSS風(fēng)險(xiǎn)及PCOS史可能是輔助生殖技術(shù)婦女發(fā)生GDM的危險(xiǎn)因素。

4.3早產(chǎn)兒及低出生體質(zhì)量?jī)?早產(chǎn)兒某些臟器發(fā)育可能還不夠完善，因此早產(chǎn)兒病死率較高。Qin等[40]通過大樣本回顧性分析得出，輔助妊娠組早產(chǎn)兒及低出生體質(zhì)量?jī)撼錾室h(yuǎn)高于自然妊娠組。有研究提示早產(chǎn)可能與孕產(chǎn)婦的年齡、多胎多產(chǎn)或多次的宮腔操作有關(guān)[41-42]。也有研究指出，輔助生殖技術(shù)中的一些非自然操作可能影響胎盤的發(fā)育，引起早產(chǎn)[43-44]。國外Sunderam等[45]研究指出，體外受精-胚胎移植組發(fā)生低出生體質(zhì)量?jī)旱母怕室h(yuǎn)高于自然妊娠者，約為1.43倍。更有研究指出在試管組低出生體質(zhì)量?jī)何ｋU(xiǎn)因素中，不孕原因似乎占很大比重[46-47]。因此我們也開始考慮輔助生殖技術(shù)帶來的早產(chǎn)兒及低出生體質(zhì)量?jī)旱脑虺嗵ネ?，是否與不孕因素有關(guān)聯(lián)，國內(nèi)外對(duì)此方面的研究少之又少，需今后進(jìn)一步研究。

4.4出生缺陷 輔助生殖技術(shù)操作是否會(huì)影響嬰兒安全，已引起廣大醫(yī)學(xué)工作者的研究熱潮，這也是輔助生殖技術(shù)安全及長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展所必須承受的考驗(yàn)。高雅[48]通過mate分析得出結(jié)論，不管是單胎還是雙胎試管嬰兒均比自然受孕嬰兒發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)高，但為弱相關(guān)。楊霖昀和冉琴[49]研究表明，羊水量及性狀異常、GDM和胎膜早破為體外受精-胚胎移植出生缺陷的危險(xiǎn)因素。李莎和張?jiān)粕絒50]認(rèn)為不管是體外受精-胚胎移植還是自然受孕發(fā)生的最常見的出生缺陷均為先天性心臟病，并且胎齡、產(chǎn)次及妊娠期相關(guān)并發(fā)癥均為體外受精-胚胎移植出生缺陷的影響因素，但其中不包括年齡。但張麗麗等[51]卻發(fā)現(xiàn)年齡與體外受精-胚胎移植出生缺陷有相關(guān)性，超過35歲的女性相關(guān)性更強(qiáng)。國外Hansen和Bower[52]認(rèn)為體外受精-胚胎移植和不孕癥病因，均有可能增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。因此出生缺陷與輔助生殖技術(shù)有關(guān)還是跟不孕癥病因有關(guān)，還需我們進(jìn)一步探討。

綜上，輔助生殖技術(shù)是一把雙刃劍，此項(xiàng)技術(shù)所帶來的相關(guān)并發(fā)癥需找到最合適的治療及預(yù)防措施，盡量減少患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。圍生期母嬰并發(fā)癥的增多與輔助生殖技術(shù)所帶來的多胎因素有關(guān)，但排除多胎因素后，某些并發(fā)癥較自然妊娠發(fā)病率還高，這是否與輔助生殖技術(shù)本身的操作有關(guān)，還需我們進(jìn)一步深入研究。但我們也不能忽視不孕癥夫婦本身的生育背景，因此類患者本身就患有嚴(yán)重的不孕不育癥，故輔助生殖技術(shù)的安全性還需從不同角度、更全面地去分析。