糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛表現(xiàn)、機制及治療進展*

景 磊 雷 靜 尤浩軍

（延安大學感覺與運動疾病轉化醫(yī)學研究中心，延安 716000）

糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛(diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP)是2 型糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，患病率超過50%[1]。該并發(fā)癥通常以感覺和運動神經(jīng)元損傷為特征；臨床表現(xiàn)為對稱性肢體末端感覺和運動異常，如灼熱樣疼痛和/或針刺樣疼痛、襪套樣分布的蟻走感等。終末期病人生活質(zhì)量明顯下降，為病人帶來巨大的心理和經(jīng)濟負擔。本文就DPNP 的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及中西醫(yī)治療策略進行簡要綜述。

一、DPNP 臨床表現(xiàn)

DPNP 的發(fā)生部位一般均始于雙足，逐漸向小腿和手發(fā)展。根據(jù)病程，DPNP 分為急性和慢性。急性DPNP 發(fā)病急、少見、多與血糖水平急劇變化有關，病人疼痛嚴重，伴隨有感覺異常及痛覺過敏，但臨床體格檢查神經(jīng)系統(tǒng)體征常不明顯。急性DPNP 呈現(xiàn)自限性，通過對癥治療多數(shù)病例在半年內(nèi)即可緩解[2]。慢性DPNP 的病程常達數(shù)年，其疼痛持續(xù)時間也多在半年以上，夜間更加明顯，表現(xiàn)為持續(xù)性灼痛、撕裂樣疼痛或電擊樣痛、間斷性刺痛、通常合并嚴重的痛覺過敏，且該病鎮(zhèn)痛藥物治療效果較差[3]。

二、 DPNP 發(fā)病機制

1. 離子通道活性改變

糖尿病累及周圍神經(jīng)損傷后，背根神經(jīng)節(jié)與軸突細胞膜上的電壓門控Na+、Ca2+、K+、Cl-等通道表達發(fā)生不同程度改變，引起受損神經(jīng)出現(xiàn)自發(fā)性放電 (spontaneous discharges)和痛性神經(jīng)病變。有實驗證實在痛性神經(jīng)病變的大鼠模型上，可觀察到Nav 1.7，Nav 1.8 mRNA 和蛋白表達水平顯著增高[4,5]；敲除Nav 1.7，Nav 1.8 可延緩動物的相關神經(jīng)支配區(qū)域的熱痛敏及機械痛敏的發(fā)生時間。Todorovic 等[6]證實在DPNP 大鼠模型上的Cav 3.2 表達顯著增加，進而引起痛覺過敏。另有證據(jù)表明糖尿病神經(jīng)損傷后的脊髓背角鈣離子通道上的α2-δ 亞基表達異常升高也可導致痛覺過敏[7]。

2. 受損神經(jīng)元異常放電

外周神經(jīng)在病理條件下能夠產(chǎn)生異常、持續(xù)性自發(fā)放電，引起脊髓背角二級傷害感受性神經(jīng)元出現(xiàn)功能敏化。有學者發(fā)現(xiàn)糖尿病痛性神經(jīng)病理損害主要表現(xiàn)在外周細神經(jīng)纖維，如Aδ 纖維和C 纖維，這可能是引起糖尿病大鼠對痛刺激敏感性升高的主要外周致痛因素[8]。采用神經(jīng)元胞吐抑制劑（如DD04107）抑制脊髓背角傷害感受性神經(jīng)元的自發(fā)性放電和異常興奮，可阻止神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減輕DPNP 動物模型痛覺過敏現(xiàn)象[9]。

3. 中樞敏化

異常增多的外周傷害性傳入能夠造成脊髓及脊髓以上高位中樞的傷害感受性神經(jīng)元興奮性持續(xù)上升。而長時程的、大量外周傷害性刺激通過傳入神經(jīng)纖維不斷興奮上述傷害感受性神經(jīng)元，進而引起神經(jīng)元興奮閥值降低，出現(xiàn)持續(xù)異常興奮，感受野擴大，并對刺激的反應程度增強等中樞敏化現(xiàn)象。DPNP 狀態(tài)下的中樞敏化現(xiàn)象的維持機制復雜，多有興奮性氨基酸、P 物質(zhì)的釋放、離子通道異常開放，細胞內(nèi)Ca2+積聚等多因素參與[10]。近年研究發(fā)現(xiàn)，中樞敏化與交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進更是呈現(xiàn)正相關關系：表現(xiàn)在DPNP 中呈現(xiàn)出交感神經(jīng)與受損傳入神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)形成籃網(wǎng)狀突觸聯(lián)系，即交感芽生現(xiàn)象。病理生理狀態(tài)下，交感節(jié)后神經(jīng)元興奮后釋放的去甲腎上腺素可與背根節(jié)神經(jīng)元上的受體結合，激活背根節(jié)神經(jīng)元產(chǎn)生灼性神經(jīng)痛以及痛覺過敏[11]。

4. 背根神經(jīng)節(jié)衛(wèi)星膠質(zhì)細胞活化

衛(wèi)星膠質(zhì)細胞可通過釋放ATP 并激活不同亞型嘌呤受體，引起電突觸通道蛋白的表達增多，在DPNP 發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有學者認為以ATP 為配體的嘌呤類受體具有促炎作用；糖尿病周圍神經(jīng)病變時，背根神經(jīng)節(jié)釋放的ATP 可通過與P2X7 受體結合激活衛(wèi)星膠質(zhì)細胞，導致細胞外炎性因子增多，神經(jīng)細胞的興奮性增加，參 與 了DPNP 的 發(fā) 生[12]。Li 等[13]發(fā) 現(xiàn) 神 經(jīng) 發(fā)生病理性損傷后，衛(wèi)星膠質(zhì)細胞釋放TNF-α 使周圍神經(jīng)元對炎癥細胞刺激的敏感性增加，促進DPNP 發(fā)展。

5. 痛覺內(nèi)源性抑制功能受損

痛覺內(nèi)源性調(diào)控作用在生理性痛和病理性痛調(diào)控中起重要作用[14]。DPNP 可引起抑制性γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid, GABA)、甘氨酸和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)介導的中間神經(jīng)元和/或5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)介導的痛覺下行性抑制調(diào)控作用功能受損；進而誘發(fā)脊髓背角傷害感受性神經(jīng)元自發(fā)放電增多，并參與脊髓水平傷害性反應的維持。GABA 還可通過直接或間接影響神經(jīng)軸索和神經(jīng)膜，促進神經(jīng)修復，改善DPNP[15]。在1 型和2 型糖尿病的DPNP 模型中，外周傷害性感受器的興奮性增高可引起脊髓背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角上的離子通道出現(xiàn)異常，其中包括脊髓GABA 抑制功能下降[16]。作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的GABA，與其受體結合參與脊髓水平的傷害性反應的調(diào)控作用；例如GABAA受體作為配體門控氯離子通道受體，激活后導致細胞內(nèi)氯離子水平增加，引起胞膜超極化，參與DPNP 傷害性反應的調(diào)控[17]。

另外，糖尿病氧化應激和炎癥介導的神經(jīng)水腫變性也可造成痛覺內(nèi)源性下行抑制系統(tǒng)中的5-羥色胺和去甲腎上腺素能通路受損，進而使疼痛出現(xiàn)遷延和慢性化趨勢[18]。

6. 神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)營養(yǎng)因子是對神經(jīng)元與神經(jīng)纖維功能的維護起著重要作用的一種蛋白質(zhì)因子，其中，神經(jīng)生長因子、胰島素樣生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與DPNP 的發(fā)生及發(fā)展密切相關[19]。上述神經(jīng)營養(yǎng)因子的不足會引起神經(jīng)組織的生理功能及自我修復能力下降。有研究發(fā)現(xiàn)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（神經(jīng)修復劑）可修復直徑較細的感覺性C 型及A-δ 型纖維，明顯改善痛覺過敏現(xiàn)象[20]。

三、 DPNP 臨床治療

1. 西醫(yī)治療

（1）改善代謝紊亂：糖尿病及糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛治療的首選方案是降低血糖。糖尿病起始治療的時間越早，血糖控制的越好，其受益亦越多[21]。一般DPNP 病人的血糖控制要求是糖化血紅蛋白＜ 7%，對于既往有嚴重低血糖、有嚴重基礎疾病或年齡較小病人可以根據(jù)實際情況適當放寬血糖控制范圍。在藥物治療的基礎上，還有必要對病人進行糖尿病疾病的健康宣傳和教育，鼓勵病人通過控制飲食及適當?shù)捏w育鍛煉等措施以達到延緩糖尿病病程發(fā)展。

（2）抗氧化應激治療：主要是通過藥物治療增加體內(nèi)抗氧化物質(zhì)、清除自由基并抑制氧化應激反應。α 硫辛酸是最具有代表性的藥物之一，其脂溶性和水溶性較好，易被機體吸收，以清除體內(nèi)氧自由基，擴張血管，增加神經(jīng)元及施萬細胞的血流供應，促進受損神經(jīng)細胞恢復[22]。

（3）營養(yǎng)神經(jīng)藥物：甲鈷胺是最常用的營養(yǎng)神經(jīng)藥物，可促進核酸、蛋白質(zhì)以及卵磷脂的合成，改善神經(jīng)元細胞和施萬細胞的代謝合成，促進神經(jīng)元細胞的修復[23]。國內(nèi)外文獻顯示甲鈷胺在治療DPNP 病人過程中能迅速修復被損害的神經(jīng)細胞，緩解肢體疼痛不適、襪套樣感覺異常、運動功能障礙等癥狀。

（4）改善微循環(huán)：前列腺素類藥物屬于抗血小板聚集藥物，通過擴張末梢循環(huán)的微血管，增加血流量，促進神經(jīng)組織修復，達到治療效果。尼莫地平等鈣通道拮抗劑可通過降低細胞內(nèi)游離鈣水平，改善血液循環(huán)，提高神經(jīng)細胞代謝率[24]，同時可抑制血小板聚集、降低血漿黏稠度，不僅可以預防DPNP 的發(fā)生，還可以延緩DPNP 病情的發(fā)展。此外，阿司匹林、己酮可可堿等藥物也已在臨床用于DPNP 治療。

（5）對癥鎮(zhèn)痛：可選用阿片類鎮(zhèn)痛藥（如曲馬多、嗎啡）、三環(huán)類及其他抗抑郁藥（如阿米替林、丙咪嗪）、抗驚厥藥（如苯妥因、卡馬西平）等，但這些藥物因其伴發(fā)一定程度的不良反應，不建議長期使用[25]。辣椒素主要用于局部涂敷治療，不良反應較少。大劑量辣椒素的主要鎮(zhèn)痛機制是通過作用于感覺神經(jīng)纖維上的辣椒素受體 (TRPV1)，耗竭P 物質(zhì)及降鈣素基因相關肽，從而達到較好的止痛效果[26]。然而，辣椒素的局部作用也僅僅是短時程，不能一勞永逸的解決DPNP。

（6）外科手術：有臨床研究[27]通過外周神經(jīng)減壓術解除神經(jīng)的外周組織壓迫，可改善神經(jīng)組織血液循環(huán)，提高神經(jīng)細胞的代謝，有助于神經(jīng)元細胞的恢復，進而緩解DPNP 病人的癥狀。但因該治療方案屬于有創(chuàng)操作，未在臨床廣泛推廣應用。

2. 中醫(yī)治療

（1）中藥湯劑、中藥注射液及中成藥：DPNP歸屬于消渴并發(fā)癥，大量臨床資料顯示中醫(yī)治療DPNP 效果較好，主要是因為能夠溫通經(jīng)絡的藥材可以增加外周組織的血流量，改善肢體缺血缺氧狀態(tài)，進而達到緩慢改善和恢復神經(jīng)的功能[28]。孫江波[29]通過當歸四逆湯治療120 例DPNP 病人，發(fā)現(xiàn)當歸四逆湯能減輕病人的肢體麻木、疼痛等臨床癥狀。臨床上木丹顆粒、心脈通膠囊、丹紅等藥物現(xiàn)已廣泛應用。邱文娟等[30]通過對80 例DPNP病人采用甲鈷胺聯(lián)合丹紅注射液治療，發(fā)現(xiàn)甲鈷胺聯(lián)合丹紅注射液治療組的療效高于單用甲鈷胺治療組。

（2）針灸：許海燕[31]通過俞穴配伍，針灸足三里、胰俞、肺俞、腎俞、脾俞等穴位，發(fā)現(xiàn)針灸組神經(jīng)功能指標顯著優(yōu)于對照組。熊靜[32]在186 例DPNP 病人接受胰島素治療的基礎上，采用低/高頻率的疏密波循環(huán)電針治療模式，總療程2 個月，結果發(fā)現(xiàn)電針治療組臨床癥狀較對照組顯著改善。

（3）穴位敷貼：穴位敷貼可在避免口服藥物誘發(fā)胃腸道反應的情況下通過相關穴位（如足三里、涌泉）刺激，改善局部血液微循環(huán)，緩解病人癥狀。齊慧娟等[33]通過消痹方穴位敷貼治療DPNP 病人，發(fā)現(xiàn)依帕司他聯(lián)合消痹方穴位敷貼治療病人神經(jīng)傳導速度及其臨床癥狀較單用依帕司他明顯改善。

四、小結

綜上所述，DPNP 因多因素參與和涉及外周和中樞系統(tǒng)的多機制調(diào)控，表現(xiàn)出疼痛持續(xù)時間較長，單一方法治療效果有限這一特點。因此，臨床通常采用中西醫(yī)聯(lián)合療法。然而，盡管中西醫(yī)結合治療DPNP 也已取得了一定的療效，但仍需進一步研究以探明其相關治痛機制，并進一步發(fā)現(xiàn)療效顯著、不良反應少、經(jīng)濟負擔低的綜合治療方案。