慢性創(chuàng)傷性腦病研究進展

路旭 楊俊麗 王娜 周沁曄 符鋒

慢性創(chuàng)傷性腦?。╟hronic traumatic encephalopathy，CTE）是一種以腦內(nèi)磷酸化tau 蛋白異常積聚為特征的神經(jīng)病理學疾病[1]?；诖罅磕X組織尸檢研究發(fā)現(xiàn)，凡是置身于反復性腦創(chuàng)傷生活中的人群都可能出現(xiàn)與CTE 有關(guān)的神經(jīng)病理學改變[2]。近十年來，由神經(jīng)病理學檢查確診為CTE 的橄欖球運動員具有較高的死亡率，CTE 受到媒體頻繁報道而逐漸深入人心。盡管普遍認為CTE 的神經(jīng)病理學特點已被完整描述，但目前公認的神經(jīng)病理學標準只是初步的，部分原因為這些標準的制定是基于數(shù)量有限的選定樣本[3]。此外，CTE 被廣泛認為是反復頭部受擊的結(jié)果，但有證據(jù)表明，一次中度或重度TBI 也可誘發(fā)CTE。以上圍繞CTE 懸而未決的問題導致醫(yī)學界對其持有不同觀點。為此，本文結(jié)合國內(nèi)外文獻概述CTE特點、研究歷史以及顱腦創(chuàng)傷 （traumatic brain injury，TBI）與CTE 相關(guān)性的研究進展，旨在為今后CTE 的研究提供參考。

一、概述

CTE 是一種進展性的tau 蛋白疾病，以tau 蛋白沉積為神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）分布于額葉和顳葉皮質(zhì)淺層。宏觀特點包括大腦質(zhì)量減輕、腦室增大、胼胝體變薄、透明隔空洞；微觀表現(xiàn)為NFTs 和神經(jīng)纖維絲狀突起的磷酸化兩方面的神經(jīng)病理學特征[4]。CTE 風險人群包括：（1）從事或曾經(jīng)從事接觸式運動的人群，如拳擊、橄欖球、冰球、足球、曲棍球；（2）頭部受傷的退伍軍人；（3）重復性輕型TBI患者，單次中-重型TBI 患者[5]。

臨床表現(xiàn)及分型：臨床上CTE 患者通常表現(xiàn)出兩種不同的表型，一種亞型以情感變化為主，另一種亞型以認知障礙為主[6]。McKee 等[1]闡述了CTE 4 個進展階段的臨床表現(xiàn)：第1 階段，典型的CTE 患者無癥狀，或可能抱怨、輕度短期記憶力下降或抑郁癥狀，可以觀察到輕微的攻擊行為；第2 階段，情緒和行為癥狀可能爆發(fā)，或更嚴重的抑郁癥狀；第3 階段，更嚴重的認知障礙，包括記憶喪失、執(zhí)行功能缺陷、視覺空間功能障礙、冷漠和帕金森病早期癥狀；第4 階段，晚期語言障礙，精神病癥狀包括偏執(zhí)、運動缺陷和帕金森病完全形成。

二、研究歷史

1928 年，Martland 首次用“拳擊醉態(tài)綜合征”這一名稱描述拳擊手的慢性神經(jīng)精神病學后遺癥，后來被稱為“拳擊手癡呆癥”[7]。隨后的幾份報告詳細闡述了這些早期觀察結(jié)果并逐漸呈現(xiàn)了某種一致性、特征性的臨床現(xiàn)象，包括精神癥狀、情緒不穩(wěn)、人格改變、記憶障礙、癡呆、小腦損傷、錐體和錐體外系功能障礙等[8]。1954 年，Brandenburg 與Hallervorden[9]首次描述了 “拳擊手癡呆癥” 的神經(jīng)病理學特點。20 年后，Corsellis 等[10]對拳擊手進行了具有里程碑意義的尸檢研究，詳細描述了與“拳擊手癡呆癥”相關(guān)的典型神經(jīng)病理學特點且不斷更新至今，即大腦質(zhì)量減輕、胼胝體變薄、黑質(zhì)變蒼白、第三腦室和側(cè)腦室變大、透明隔空洞和過度磷酸化的NFTs。而后越來越多證據(jù)表明上述情況不僅限于拳擊手，故引入了CTE 這一術(shù)語。30 多年來人們對CTE 進行了多種描述，直至2016 年，學界才基于尸檢腦組織就CTE 的病理特征達成了共識，即神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中異常磷酸化tau 的積聚，分布在皮質(zhì)溝深部的小血管周圍，呈不規(guī)則的形態(tài)[11]。然而，目前文獻中描述的病例非常少且僅基于10 例選擇性個體的尸檢結(jié)果，故CTE 共識標準被認為是初步的。

自2005 年美國Omalu 醫(yī)生首次描述前橄欖球運動員CTE 患者病理改變以來，CTE 病例識別和報告顯著增加[12]。盡管如此，至今僅累積報道了約300 例經(jīng)病理學證實的CTE 病例。目前正在對拳擊手以外的接觸式運動員進行前瞻性研究，將有助于解決CTE 發(fā)病率、CTE 神經(jīng)病理學概況、自殺傾向等問題，并可確定這些特征是否與很久以前在拳擊手身上觀察到的不同。

三、TBI 和CTE 的相關(guān)性

CTE 是與TBI 相關(guān)的進展性神經(jīng)退行性疾病。CTE 至今被廣泛認為是重復性輕型TBI 所致，因重復性輕型TBI 不會引起明顯的急性病理變化，但會導致慢性神經(jīng)退行性病變，遠期則可能發(fā)生CTE。Ropper[13]提出CTE 級聯(lián)假說：首先，經(jīng)歷接觸性運動、持續(xù)輕微腦震蕩或其他創(chuàng)傷等誘因引起炎癥或蛋白質(zhì)折疊錯誤事件，隨后，受沖擊區(qū)域內(nèi)的微管變形、坍塌，異常磷酸化tau 蛋白積聚并擴散至其他區(qū)域，導致神經(jīng)元及其支持元素變性。初期主要沉積于額葉，晚期階段廣泛沉積于額、顳、頂下小葉皮質(zhì)及深部核團；最后，暴露誘因數(shù)年至數(shù)十年后出現(xiàn)行為和認知功能障礙。近年來有研究表明，單次中度-重度TBI 也可誘發(fā)CTE。現(xiàn)結(jié)合文獻及相關(guān)研究分別闡述重復性輕型TBI、中-重度TBI 與CTE 的相關(guān)性。

（一）重復性輕型TBI 與CTE 的關(guān)系

單次輕型TBI 可能導致急性癥狀，因其病理生理主要為神經(jīng)代謝問題而且是可逆的，通常在幾天或幾周內(nèi)消退。但是，重復性輕型TBI 患者特別容易患慢性癥狀。少數(shù)暴露于重復性頭部撞擊的患者會出現(xiàn)進行性神經(jīng)退行性疾病，如CTE。輕型TBI 后神經(jīng)退行性變是一種多方面的病理學現(xiàn)象，包括形成tau 蛋白相關(guān)的NFTs、β-淀粉樣蛋白 （amyloid βprotein，Aβ）沉淀聚積、反式激活應答脫氧核糖核酸結(jié)合蛋白43 （43 kDa tansactive response DNA-binding potein，TDP-43）包涵體、腦萎縮等。

1.tau 蛋白相關(guān)的NFTs：微管是神經(jīng)細胞骨架成分，tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白。目前研究已確定tau 蛋白病理性改變是CTE 的特征，但是學界對這種組織病理學特征的準確性存在分歧[14]。當前有研究表明，TBI 相關(guān)神經(jīng)退行性變與其他神經(jīng)退行性疾病的NFTs 分布不同。NFTs 的分布是否足以作為CTE 的神經(jīng)病理學診斷標準（不論是否有臨床癥狀或TBI 史）尚無定論。值得注意的是，Ling 等[15]基于“女王廣場腦庫”（英國倫敦）組織樣本的回顧性研究表明，12%個體（不論是否有神經(jīng)退行性疾病病史）中存在所謂的CTE 特征性tau 蛋白。然而，Ling 等[15]研究中所有具有CTE 病理學特點的個體都有TBI 病史。鑒于此，病理性tau 蛋白目前被認為是CTE 的特點。迄今為止，由于納入研究的病例數(shù)量有限，故用NFTs 分布對神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病進行分期的嘗試只是推測性的。研究者對CTE 病理特點不一致的描述加深了以上觀察結(jié)果的不確定性。例如，有關(guān)拳擊手的早期病理學研究表明，病理性tau 蛋白大量存在于顳葉內(nèi)側(cè)，但研究結(jié)果卻與之相反[16]。

基于高精度蛋白解析及“非侵入性”活體生物學技術(shù)，學界對CTE 相關(guān)tau 蛋白研究進一步深入。2019 年，Nature 發(fā)布了Scheres 和Michel 兩個研究組聯(lián)合研究的結(jié)果：CTE tau分子是首個被發(fā)現(xiàn)含有非蛋白分子的淀粉樣結(jié)構(gòu)，揭示了一種全新的分子異構(gòu)體和蛋白聚集體的形成方式[17]。這將有助于CTE 與其他tau 蛋白疾病相鑒別。2019 年4 月，Stern 等[18]采用足球術(shù)語“移動鏈”描述了CTE 相關(guān)研究數(shù)據(jù)，并將研究結(jié)果發(fā)表于The New England Journal of Medicine。他們使用tau-配基 （flortaucipir 成像劑）-正電子發(fā)射斷層掃描檢測26例有認知和神經(jīng)行為障礙的橄欖球運動員后發(fā)現(xiàn)，與尸檢時發(fā)現(xiàn)的CTE 模式相似，患者額葉、顳葉和左頂葉中存在tau蛋白，并與阿爾茨海默病等其他神經(jīng)退行性病變患者間存在顯著差異。

2.Aβ 沉淀聚積：Aβ 在細胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用，且更容易聚集，從而形成Aβ 沉淀的核心，引發(fā)神經(jīng)毒性作用。Johnson 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，TBI 后神經(jīng)退行性變患者腦組織中病理性tau 蛋白周圍常有Aβ 斑塊。Gareth等[20]進一步增加樣本量以重新審查Corsellis 等[10]原始研究結(jié)果時發(fā)現(xiàn)，19/20 退役拳擊運動員存在彌散性Aβ 斑塊。此外，研究證實非拳擊運動員Aβ 病理性改變率也較高，且隨著死亡年齡增加而增加。因此，CTE 患者中Aβ 病理性改變是與TBI 暴露史有直接聯(lián)系還是僅與年齡有關(guān)仍有待闡明。值得注意的是，存在Aβ 病理性改變的患者也有認知障礙的臨床癥狀[21]。鑒于僅檢查了少數(shù)病例，并且未使用年齡匹配的對照，未來研究中需進一步確定Aβ 病理性改變在CTE 中的作用。

3.TDP-43：TDP-43 是一個多功能的DNA 和RNA 結(jié)合蛋白，在細胞內(nèi)的RNA 轉(zhuǎn)錄、選擇性剪接及mRNA 穩(wěn)定性調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮功能。TDP-43 基因突變可導致蛋白質(zhì)聚集并產(chǎn)生神經(jīng)毒性[22]。研究表明，TDP-43 參與了TBI 后神經(jīng)變性過程。在某些情況下，TDP-43 從細胞核轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)，并在細胞質(zhì)中可以通過泛素化、過度磷酸化形成病理包涵體[23]。McKee等[24]對退役拳擊手、橄欖球和曲棍球運動員的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元胞質(zhì)中存在TDP-43 包涵體且在多個區(qū)域的神經(jīng)纖維網(wǎng)周圍有獨特的“顆粒狀”輪廓。

4.腦萎縮：拳擊手經(jīng)常出現(xiàn)腦萎縮，通常發(fā)生在額葉、顳葉和小腦。許多拳擊手和非拳擊手CTE 患者常存在包括透明隔腔在內(nèi)的透明隔畸形，而這通常與腦室擴大有關(guān)[25]。一些縱向MRI 研究發(fā)現(xiàn)TBI 患者傷后會出現(xiàn)進行性腦萎縮，但TBI后導致腦萎縮的機制尚不清楚[26]。Xu 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，TBI 后慢性腦萎縮具有區(qū)域特異性，并與腦氧化代謝的減少區(qū)域相關(guān)。一種推測是，鐵沉積累積的局部毒性作用可能導致氧化應激和代謝功能障礙，導致更大的區(qū)域性、長期全腦進行性萎縮。此外，單次重型TBI 后的急性和慢性軸突變性已被廣泛記錄，而重復性輕型TBI 患者中也觀察到了白質(zhì)變化，這與神經(jīng)膠質(zhì)增生、白質(zhì)變性或稀疏以及脫髓鞘改變有關(guān)。

（二）單次中-重型TBI 與CTE 的相關(guān)性

大量流行病學研究表明，僅暴露于一次中-重型TBI 會增加晚期神經(jīng)退行性變的風險。Johnson 等[28]基于英國“格拉斯哥TBI 腦庫”隨機分析了中-重型TBI 后存活≥1 年患者的腦組織樣本，結(jié)果表明，TBI 患者大腦中的NFTs 和Aβ 斑塊密度及分布較無TBI 病史的對照組增加30%。然而，這些蛋白病變遵循不同的時間進程。單次中-重型TBI 后幾個月內(nèi)的病理檢查未發(fā)現(xiàn)任何NFTs，但在1 年后觀察到豐富的NFTs，這表明TBI 后NFTs 的形成過程會持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，相比之下，單次中-重型TBI 后Aβ 斑塊的形成要快得多。一項大型TBI 動物模型實驗和一項人類腦組織研究結(jié)果顯示，TBI 后Aβ 產(chǎn)生的獨特機制與軸突進行性病理改變有關(guān)，即當損傷觸發(fā)軸突膜室內(nèi)Aβ 的產(chǎn)生機制后，大量淀粉樣前體蛋白、早老素-1 和β-分泌酶沉積在受損軸突中[29]。

溶解的軸突中大量產(chǎn)生和釋放Aβ，這可以解釋尸檢樣本中和中-重型TBI 患者急性期手術(shù)被切除腦組織中Aβ 斑塊的來源[30]。這些Aβ 斑塊可在損傷后幾小時內(nèi)出現(xiàn)，且與載脂蛋白e 和腦啡肽酶編碼基因的多態(tài)性有關(guān)。相比之下，在傷后幸存幾個月的單次中-重型TBI 患者腦組織中發(fā)現(xiàn)很少的Aβ 斑塊，而幸存超過1 年的患者腦組織中Aβ 斑塊密度再次高于年齡匹配對照組。除了彌漫性斑塊，研究者還在這些患者中觀察到了纖維狀Aβ 斑塊。值得注意的是，單次中-重型TBI 后慢性神經(jīng)炎癥會持續(xù)數(shù)十年，這與進行性白質(zhì)缺失和軸突變性相關(guān)，且可能在晚期Aβ 斑塊的形成中起作用[31]。在一些經(jīng)歷重復性輕型TBI 患者腦中發(fā)現(xiàn)了TDP-43病理性改變，但單次中-重型TBI 患者腦中卻并未發(fā)現(xiàn)[32]。這一觀察結(jié)果提出了一個有趣的可能性，即不同嚴重程度TBI后的病理學改變不盡相同。

四、結(jié)論與展望

CTE 涵蓋了不同嚴重程度的TBI 后更廣泛的神經(jīng)病理學改變和預后，這些變化可能表明了TBI 的“劑量效應”，即單次中-重型TBI 或多次輕型TBI 的累積效應可達到觸發(fā)神經(jīng)退行性級聯(lián)的閾值。此外，在多次頭部撞擊而未確診為TBI的情況下（所謂的次震蕩性打擊），是否也會引發(fā)神經(jīng)退行性變?nèi)杂写_定。未來將進一步研究該病癥是一種獨特的疾病實體還是與如阿爾茨海默病等其他神經(jīng)退行性過程有關(guān)。