醫(yī)學(xué)影像在食管癌診療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

寧培鋼，王梅云

食管癌是全世界第八大高發(fā)癌癥，第六大死亡率最高的癌癥[1]。食管癌患者主要來(lái)自亞洲，特別是中國(guó)，一直是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，病死率較高。陳萬(wàn)青等[2-3]的研究指出，2015年中國(guó)食管癌新發(fā)病例47.8萬(wàn)，發(fā)病率在所有癌癥中位列第三，死亡率排名第四，發(fā)病和死亡人數(shù)均較2012年增加。

醫(yī)學(xué)影像成像方法如X線氣鋇雙重造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和正電子發(fā)射斷層顯像—計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)等已廣泛被用于食管癌的早期診斷、精準(zhǔn)分期及療效評(píng)估，為食管癌患者選擇有效、合理的治療方案提供可靠信息和依據(jù)，且多模式聯(lián)合評(píng)估能夠更準(zhǔn)確地分期，以達(dá)精準(zhǔn)治療目的。本文就不同醫(yī)學(xué)影像方法在食管癌的診療中應(yīng)用的最新進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 X線氣鋇雙重造影

X線氣鋇雙重造影操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低、診斷方法靈活，能夠發(fā)現(xiàn)早期黏膜病變，如局部食管黏膜紊亂、迂曲或者中斷，能夠觀察食管壁的動(dòng)力學(xué)改變，如管壁僵硬、蠕動(dòng)減弱等，這些特點(diǎn)明顯優(yōu)于CT或MRI檢查。賀建元等[4]提出鋇餐造影對(duì)早期食管癌的顯示率達(dá)94.2%，而對(duì)糜爛性淺凹陷病灶顯示不佳，存在漏診可能。對(duì)中晚期食管癌，則可直觀地顯示病變位置、形態(tài)和長(zhǎng)度，用于評(píng)估管腔狹窄程度和指導(dǎo)食管支架的放置。同時(shí)鋇餐造影也用于食管癌術(shù)后或放化療后的評(píng)估，Isabelle等[5]認(rèn)為腹腔鏡胃底折疊術(shù)后，鋇餐檢查的結(jié)果可以解釋幾乎所有患者吞咽困難的原因。Nakahara等[6]認(rèn)為鋇餐造影可以很好地鑒別食管癌是否對(duì)放化療有反應(yīng)，特別是結(jié)合CT檢查[7]，能夠?qū)κ彻馨┗颊呓邮艿男g(shù)前放化療是否有效作出準(zhǔn)確的判斷。但是，鋇餐造影對(duì)食管癌的TNM分期價(jià)值有限，特別是對(duì)于病變周圍浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況顯示較差，不作為食管癌分期的首選檢查。另鋇餐造影受投照技術(shù)及人為因素影響較多，可出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性的現(xiàn)象，因此單純的鋇餐造影不能獨(dú)立作為早期食管癌的診斷方法。

2 CT檢查

CT檢查被認(rèn)為是TNM分期及判斷預(yù)后的較好方法之一，CT檢查不僅能夠顯示腫瘤本身的生長(zhǎng)情況，而且能夠很好地評(píng)估腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，準(zhǔn)確地顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，為臨床精準(zhǔn)分析提供可靠的依據(jù)。2018版食管癌診療規(guī)范[8]推薦食管癌患者行胸部+上腹部±頸部增強(qiáng)CT掃描進(jìn)行治療前評(píng)估，其目的是了解食管癌是否適合手術(shù)、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及是否可進(jìn)行根治性治療[9]。

由于CT的軟組織分辨率較低，食管癌T分期[10-12]只能從CT顯示的腫瘤浸潤(rùn)食管壁的厚度來(lái)判斷，T1期：腔內(nèi)腫塊或輕度管壁增厚≤5 mm；T2期：管壁增厚5～10 mm，無(wú)外侵；T3期：管壁增厚≥10 mm，無(wú)外侵；T4期：管壁增厚伴外侵。食管擴(kuò)張狀態(tài)是影響CT評(píng)估食管癌T分期的重要影響因素，特別是對(duì)T1和T2期的鑒別，十分困難[13]。T1～T2期CT診斷準(zhǔn)確率僅為29.4%～31.0%，T3～T4的CT診斷準(zhǔn)確率為83.9%～84.2%[14-16]?？诜a(chǎn)氣粉使食管擴(kuò)張、CT腔內(nèi)仿真內(nèi)鏡、多平面重組、表面投影成像和透明顯示等方法均可以增加食管癌CT-TNM分期的準(zhǔn)確性，術(shù)前分期準(zhǔn)確率可達(dá)90.0%[11,17-18]。

多數(shù)研究認(rèn)為通常淋巴結(jié)短徑>1 cm是淋巴結(jié)腫大的標(biāo)準(zhǔn)，有研究認(rèn)為CT診斷淋巴結(jié)腫大的敏感度為30%～60%，特異度為60%～80%[19]。有研究認(rèn)為CT多平面重建技術(shù)能更好地顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，其敏感性和特異性，分別可達(dá)83.3%和93.1%[20]，為食管癌的術(shù)前評(píng)估及術(shù)中淋巴結(jié)清掃提供可靠信息。然而，CT在N分期中的一個(gè)明顯局限性是很難鑒別無(wú)明顯增大的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，以及增大的非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。因此，超聲內(nèi)鏡活檢和CT對(duì)食管癌患者進(jìn)行N分期可能比單獨(dú)應(yīng)用CT更具優(yōu)勢(shì)[18]。增強(qiáng)CT不僅有助于提高病變的檢出及提示病變與縱隔大血管的關(guān)系，而且可以提高對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感度，同時(shí)對(duì)判斷術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)與否亦具有很高的應(yīng)用價(jià)值[21-23]。

王宗盛等[24]報(bào)道雙源CT雙能量技術(shù)可評(píng)價(jià)食管癌放療前后肺血流灌注變化情況，該研究認(rèn)為照射肺野的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度降低率診斷急性放射性肺損傷的曲線下面積為0.8，其敏感度和特異度分別為81.3%和72.4%，為臨床制定放射治療方案及早期避免急性放射性肺損傷提供參考。能譜CT可對(duì)食管癌進(jìn)行定性和定量分析，常用的技術(shù)有基物質(zhì)圖像、直方圖、散點(diǎn)圖、能譜曲線等，為食管癌的腫瘤分期、良惡性鑒別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷及療效評(píng)價(jià)等方面提供了多參數(shù)數(shù)據(jù)，一定程度上彌補(bǔ)了常規(guī)CT量化評(píng)估的不足[25]。

3 MR檢查

MR檢查容易因各種因素而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影及磁敏感偽影等，這對(duì)食管圖像質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，增大食管癌診斷及評(píng)價(jià)的難度，限制了MR的應(yīng)用，但隨著MR新的序列、線圈技術(shù)及呼吸、心電門(mén)控技術(shù)的應(yīng)用，已經(jīng)克服了各種偽影所造成的干擾。MR的高分辨成像、多序列多參數(shù)成像以及功能成像，不僅能夠提供形態(tài)解剖學(xué)信息，而且還能對(duì)腫瘤進(jìn)行功能成像及定性定量分析，成為食管癌影像評(píng)價(jià)的重要方法[26-28]。

在解剖形態(tài)學(xué)方面，主要是應(yīng)用MRI的高分辨成像及增強(qiáng)掃描成像等。Yamada等[29]利用超高場(chǎng)強(qiáng)MRI(7.0 T)對(duì)食管癌標(biāo)本進(jìn)行超高分辨率T2WI掃描，正常食管壁的8層結(jié)構(gòu)均可清晰顯示，并且判斷食管癌浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確度為100%。而常規(guī)1.5 T或者3.0 T MR僅能顯示黏膜層、黏膜下層、肌層及外膜層，對(duì)食管癌的T分期準(zhǔn)確度達(dá)79.1%～96.6%[30-32]。膈肌導(dǎo)航的刀鋒采集技術(shù)的快速自旋回波T2WI(T2WI-TSE-BLADE)[33-34]，通過(guò)特殊的K空間填充方式來(lái)獲得影像數(shù)據(jù)，減少運(yùn)動(dòng)偽影及磁敏感偽影，從而使食管壁層結(jié)構(gòu)和病變浸潤(rùn)深度更加清晰地顯示。自由呼吸放射狀K空間填充方式的容積內(nèi)插體部檢查(Radial VIBE)技術(shù)可有效減輕各種因素造成的運(yùn)動(dòng)偽影，同時(shí)獲取多相位的高分辨圖像。有研究表明，食管黏膜的連續(xù)性顯示最好的是延遲期的Radial VIBE圖像，從而可提高食管癌術(shù)前T分期的準(zhǔn)確率[35]。

在食管癌N分期方面，既往研究表明MRI對(duì)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率約為79.3%～85%[15,36-37]。也有研究通過(guò)對(duì)STIR TSE圖像上的淋巴結(jié)信號(hào)高低來(lái)鑒別是否為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。氧化鐵納米顆粒增強(qiáng)MR對(duì)良惡性淋巴結(jié)診斷的靈敏性和特異度分別為55%～100%和88.5%～95.4%[38]，尤其對(duì)于5 mm以下淋巴結(jié)診斷的準(zhǔn)確性要高于PET-CT[39-41]。

在MRI功能成像方面，彌散加權(quán)成像(diffusion weight imaging,DWI)最常被用于腫瘤的早期診斷、腫瘤分期及療效評(píng)價(jià)，DWI可提供病變病理生理改變信息，是能夠在細(xì)胞水平上早期診斷及評(píng)價(jià)療效的檢查[42-44]。DWI結(jié)合T2成像能夠提高腫瘤T分期的檢出率，對(duì)T1～4的檢出率分別為33%、58%、96%及100%，與術(shù)后病理吻合系數(shù)為0.733[45]。表面彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值較高的食管癌患者的總生存率高于ADC值較低的食管癌患者，這說(shuō)明ADC值與腫瘤分化程度及T分期相關(guān)[46]。同時(shí)，ADC值測(cè)量亦可用到淋巴結(jié)性質(zhì)的鑒別上，一般的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值要高于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[45,47]。有研究表明，全身DWI成像對(duì)于惡性腫瘤的局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷具有較高敏感度和特異度，分別為95%和85%[48]，為早期發(fā)現(xiàn)食管癌轉(zhuǎn)移灶提供了新的方法。

有研究利用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR的定量參數(shù)，如轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、血管外細(xì)胞外間隙的體積百分比(Ve)、速率常數(shù)(Kep)和血漿體積百分?jǐn)?shù)(Vp)等進(jìn)行食管癌的早期診斷及舒尼替尼療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR更敏感地預(yù)測(cè)食管癌的血管特征[49-50]。Sakurada等[45]認(rèn)為放療劑量為20 Gy時(shí)行DWI檢查，可早期預(yù)測(cè)放療療效。

磁共振波普成像目前在食管癌中的研究相當(dāng)局限，大多數(shù)研究在離體模式下進(jìn)行[51]，在體研究很少，目前處于摸索階段。

4 PET-CT檢查

由于PET-CT空間分辨率較低(約5 mm) ，限制了腫瘤深度的準(zhǔn)確測(cè)定，即對(duì)T分期判斷[52]。一項(xiàng)評(píng)估了PET-CT在早期食管癌(cT1N0)患者中應(yīng)用的研究[53]，顯示PET-CT的敏感性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為0%，研究者認(rèn)為PET-CT在早期食管癌中可能不利于患者的管理，并導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)闹委煕Q策。68%～100%的食管癌顯示脫氧葡萄糖(FDG)攝取，而早期T1和T2腫瘤則攝取極少的FDG或沒(méi)有攝取FDG，這可能是因?yàn)檫@些較小的腫瘤的細(xì)胞增殖程度較低[54]。一項(xiàng)對(duì)200名食管癌患者的回顧性研究顯示，PET-CT對(duì)于18.5%的患者提供更多的分期信息，致17%的患者改變了治療方案[55]。PET-CT在檢測(cè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的敏感性較低，為55%，特異性中等，為76%，原發(fā)腫瘤高攝取往往會(huì)掩蓋鄰近區(qū)域淋巴結(jié)攝取的顯示，從而導(dǎo)致敏感性降低[56]。

PET-CT能更早地發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Lowe及Vliet等[57-58]比較了多種成像方式，發(fā)現(xiàn)PET-CT對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度為71%～81%，特異度為91%～93%。

PET-CT成像可在治療前提供有價(jià)值的預(yù)后信息，是因?yàn)槟[瘤中FDG活性的數(shù)量與腫瘤細(xì)胞數(shù)量和代謝相關(guān)。治療前的食管攝取值(SUV)為4.5～6.6時(shí)，為判斷預(yù)后的最佳閾值[59-60]。同時(shí)，PET-CT也是新輔助化療后療效評(píng)估的強(qiáng)大工具，一項(xiàng)Meta分析研究顯示PET-CT療效評(píng)估的敏感性和特異性分別為71%～100%和55%～100%[61]。治療后的SUV值與組織病理學(xué)反應(yīng)之間存在明顯的關(guān)聯(lián)[62]。PET-CT也可用于治療中的評(píng)估，Wieder等[63]在新輔助化療早期(2周)用PET-CT對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)有反應(yīng)的患者存活率顯著提高。PET-CT對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)的檢測(cè)亦具有較高準(zhǔn)確性，F(xiàn)lamen等[64]的研究表明PET-CT檢測(cè)食管癌復(fù)發(fā)的敏感性為94%，特異性為82%，準(zhǔn)確性為87%。在27%的患者中，PET-CT檢查比傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)方法能獲取更多有用的信息，這些有用的信息可能會(huì)改變姑息性治療的決策，使患者的生存率提高。因此，2018版食管癌診療規(guī)范建議進(jìn)展期食管癌在術(shù)前治療時(shí)或根治性放化療時(shí)，應(yīng)用PET-CT或PET提高分期檢查的準(zhǔn)確度，為常規(guī)食管癌療效評(píng)價(jià)手段提供有效補(bǔ)充。鑒于未來(lái)放射性示蹤劑的開(kāi)發(fā)和實(shí)施，分子成像的作用及其在臨床和診斷醫(yī)學(xué)中的地位還需要進(jìn)一步的研究。

5 影像組學(xué)

影像組學(xué)是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，它是充分利用醫(yī)學(xué)圖像的潛力，挖掘圖像中隱藏的生物學(xué)信息，它的基本假設(shè)是癌癥的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)特征存在于醫(yī)學(xué)圖像中，通過(guò)對(duì)醫(yī)學(xué)圖像的分析(如紋理分析)，來(lái)量化這些癌癥的本質(zhì)屬性[65]，并且影像組學(xué)特征已經(jīng)被證明可以反映組織的異質(zhì)性[66-67]。影像組學(xué)特征可以從任何醫(yī)學(xué)影像圖像獲得，如CT、MRI和PET等，用來(lái)分析CT上的Hounsfield單位、MRI上的信號(hào)強(qiáng)度和PET上的攝取值。通過(guò)對(duì)原始圖像上腫瘤的標(biāo)記、分隔，得出感興趣區(qū)的體積圖，應(yīng)用相應(yīng)軟件對(duì)其進(jìn)行影像組學(xué)特征提取、降維和篩選，最終建立相應(yīng)的預(yù)測(cè)模型。

CT影像組學(xué)特征可以區(qū)分早期和進(jìn)展期食管癌，其測(cè)試組的ROC曲線下面積和AUC值分別為0.76和0.62[68]。Liu等[69]研究線峰態(tài)在食管T分期T1～2與T3～4間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，峰態(tài)和偏態(tài)可作為食管癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子，熵有助于預(yù)測(cè)T和N分期，其AUC值分別為0.37和0.85。Foley等[70]對(duì)403例患者的PET-CT影像組學(xué)特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)病變糖酵解、直方圖能量和峰度與總存活率獨(dú)立相關(guān)。Beukinga等[71]發(fā)現(xiàn)臨床模型和PET-CT影像組學(xué)特征聯(lián)合，在預(yù)測(cè)治療反應(yīng)方面，要優(yōu)于單獨(dú)SUV max值的預(yù)測(cè)。到目前為止，食管癌MRI影像組學(xué)數(shù)據(jù)較少，因?yàn)樵谂R床路徑上MRI不是常規(guī)進(jìn)行的。Hou等[72]利用基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)預(yù)測(cè)模型，通過(guò)對(duì)精準(zhǔn)頻率反轉(zhuǎn)恢復(fù)T2WI序列提取的特征，對(duì)食管癌術(shù)前治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性，并且優(yōu)于T2WI序列提取的特征。

在CT、MRI和PET等醫(yī)學(xué)成像上對(duì)腫瘤內(nèi)紋理的分析反映了腫瘤的結(jié)構(gòu)異常或異質(zhì)性，正逐漸成為預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后和治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物[73]。Ganeshan等[74]認(rèn)為平掃CT評(píng)估的腫瘤異質(zhì)性(均勻性)與18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)攝取相關(guān)，是21例食管癌患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Yip等[66]認(rèn)為在接受新輔助化療的食管癌患者中，在增強(qiáng)CT上測(cè)量的腫瘤治療后均勻性和熵與總體生存率相關(guān)。在PET成像的分形分析中，Tochigi等[75]報(bào)道了腫瘤18F-FDG攝取的低分形維度與良好的生存率相關(guān)，成為患者生存預(yù)后的一種新的生物學(xué)標(biāo)記。

綜上所述，醫(yī)學(xué)影像在食管癌的診斷、分期、再分期、療效評(píng)估及預(yù)后方面起著不可或缺的作用，隨著影像技術(shù)及檢查方法的不斷發(fā)展、更新，必將出現(xiàn)更精準(zhǔn)、更方便、更快捷的影像檢查，為臨床制定治療決策提供有用的、可靠的信息。