PD-1/PD-L1在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

郭曉宇，米建強(qiáng)，米優(yōu)嘉，左汪洋

程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1，PD-1)及程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)的免疫抑制劑已應(yīng)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等諸多腫瘤的治療，且已取得了相應(yīng)的效果。檢測(cè)消化系統(tǒng)腫瘤組織中PD-1/PD-L1的表達(dá)情況，可幫助消化系統(tǒng)腫瘤的診斷及指導(dǎo)免疫抑制劑在消化系統(tǒng)腫瘤治療中的應(yīng)用。本文通過(guò)對(duì)PD-1/PD-L1的機(jī)制、應(yīng)用情況及應(yīng)用前景、有關(guān)PD-1/PD-L1的檢測(cè)及判讀做一綜述，為后續(xù)的研究提供參考。

1 PD-1/PD-L1的結(jié)構(gòu)、功能和作用

程序性死亡受體-1稱為PD-1(即CD279)，是CD28家族中的一員，細(xì)胞的穿膜受體之一，由288個(gè)氨基酸排列而成的蛋白分子組成，主要表達(dá)于活化的B細(xì)胞、T細(xì)胞表面[1-2]。PD-1有兩個(gè)配體，分別是程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡配體-2(PD-L2)，兩者基因均位于染色體9p24.1，有37%同源序列，可編碼產(chǎn)生Ⅰ型跨膜蛋白。 PD-L1又被稱為B7-H1，是B7家族中的一員，可在多種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，PD-L2主要在抗原提呈細(xì)胞表面表達(dá)[2]。在腫瘤的發(fā)生中，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)需要雙信號(hào)參與，第一信號(hào)是由抗原、T細(xì)胞受體三元復(fù)合體、主要組織相容性復(fù)合體組成的抗原識(shí)別信號(hào)(pMHC-TCR) 組成，第二信號(hào)是B7與CD28所形成的共刺激信號(hào)[2-3]，第一信號(hào)和第二信號(hào)均能激活T細(xì)胞，起到免疫防御的作用。PD-1/PD-L1的結(jié)合，可使T細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)發(fā)生磷酸化，結(jié)合蛋白酪氨酸磷酸酶，形成SHP-2，可抑制第一信號(hào)產(chǎn)生的ZAP-70、PI3K等分子，從而抑制T細(xì)胞的活化[2-3]。另外，PD-1可以通過(guò)增加轉(zhuǎn)錄因子BATF的表達(dá)，進(jìn)一步對(duì)抗由TCR和CD28共同刺激產(chǎn)生的下游信號(hào)，抑制T細(xì)胞的功能[3]。除PD-1、PD-L1為免疫治療的靶點(diǎn)外，其他的免疫靶點(diǎn)也逐漸引起人們注意，如LAG3、TIM3、CTLA-4等。研究顯示胃癌的發(fā)病與TIM3基因的改變有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)在胃癌患者T細(xì)胞上的表達(dá)明顯高于正常組織，靶向阻斷TIM3通路有望成為免疫靶向治療胃癌的新方法[4]。

2 PD-1/PD-L1在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究

2.1 PD-1/PD-L1在胃癌中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系胃癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中排名第二、第三[5]。在我國(guó)，胃癌每年確診量有41萬(wàn)例，治療后其5 a生存率仍低于40%[6]，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的生命健康。而胃癌的診斷及治療方法目前仍以組織病檢及手術(shù)和放化療為主，雖然對(duì)早期胃癌的防治取得了較好的成績(jī)，但早期胃癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已是進(jìn)展期胃癌[5]。近年來(lái)研究顯示PD-L1在胃癌組織中表達(dá)率為46.6%～70.1%[7]，并與腫瘤分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)等相關(guān)，提示PD-L1可能是胃癌預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)[8]。丁思思等[9]采集并對(duì)比18例健康者的外周血和44例胃腺癌患者分別在術(shù)前術(shù)后的外周血，用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD3+CD4+T、CD3+CD8+T細(xì)胞表面PD-1/PD-L1的表達(dá)和CD14+單核細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)情況，結(jié)果表明：與健康組相比，胃癌患者外周血CD14+單核細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)水平顯著增加；與術(shù)前相比，術(shù)后外周血CD4+T和CD8+T細(xì)胞PD-L1表達(dá)顯著增加。說(shuō)明PD-L1在CD14+單核細(xì)胞的表達(dá)可以預(yù)測(cè)腫瘤的發(fā)生情況，術(shù)后外周血T細(xì)胞PD-L1的表達(dá)升高，可能與手術(shù)創(chuàng)傷所產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。而PD-1無(wú)論是術(shù)前或術(shù)后在T細(xì)胞表面均無(wú)變化，進(jìn)一步說(shuō)明在應(yīng)激作用下PD-L1在T細(xì)胞上的表達(dá)與PD-1的表達(dá)無(wú)相關(guān)性[9]。提示外周血中CD4+T、CD8+T細(xì)胞和CD14+單核細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)對(duì)胃癌患者的治療及預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.2 PD-1/PD-L1在食管癌中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系食管癌的發(fā)病僅次于肺癌、胃癌和肝癌，是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有70%的食管癌發(fā)生在中國(guó)，該疾病嚴(yán)重影響國(guó)民健康。一項(xiàng)收納了1 119例食管癌的Meta分析顯示：PD-L1高表達(dá)者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高(HR=1.90，95%CI：1.28～2.81，P=0.001)，且PD-L1的表達(dá)與發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性，提示其可能為食管癌預(yù)后的標(biāo)記物[10]。陳俊升等[11]收集67例食管癌術(shù)后的標(biāo)本，檢測(cè)PD-1/PD-L1的表達(dá)，分別以5%和10%為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，PD-1的陽(yáng)性表達(dá)率為67.2%和61.2%，PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)率為31.3%和25.4%，研究臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系，得出結(jié)論：PD-1/PD-L1在食管癌組織中存在高表達(dá)，且PD-L1表達(dá)陽(yáng)性高低可能與腫瘤浸潤(rùn)深度有關(guān)。腫瘤的位置、病理分級(jí)、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等，對(duì)食管癌中PD-L1的表達(dá)均有影響。然而，另有文獻(xiàn)指出：PD-L1陽(yáng)性患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低，并且指出PD-L1會(huì)是食管癌預(yù)后的有利指標(biāo)，而PD-1的表達(dá)與臨床病理因素及食管癌的預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性[12]。2015年美國(guó)Chicago的ASCO會(huì)議中，Keynote-012的Ⅰ期研究發(fā)現(xiàn)，隨著PD-L1表達(dá)水平的提高，患者ORR、PFS有降低的趨勢(shì)。對(duì)于這兩種相悖的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Jiang等[12-13]的研究解釋為：早期食管鱗癌患者的PD-L1高表達(dá)，并作為食管癌患者的有利預(yù)后因素，是因?yàn)樵缙谑彻荀[癌患者體內(nèi)PD-L1可通過(guò)與機(jī)體內(nèi)非PD-1的免疫受體結(jié)合，從而增強(qiáng)了抗腫瘤的免疫反應(yīng)，使T細(xì)胞增殖，免疫分子(如白介素-10和干擾素-γ)分泌增強(qiáng)；而食管癌晚期PD-L1則主要與PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，造成免疫抑制，最終導(dǎo)致較差的預(yù)后。

2.3 PD-1/PD-L1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系結(jié)直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，5 a生存率低于12%，研究顯示PD-L1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)為45.0%[14]。湯國(guó)軍等[14]選取100例結(jié)直腸癌標(biāo)本、100例癌旁組織標(biāo)本、100例結(jié)直腸腺瘤標(biāo)本、100例正常標(biāo)本，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PD-L1在結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤、癌旁、正常結(jié)直腸中的陽(yáng)性表達(dá)率依次遞減，最終得出結(jié)論：結(jié)直腸癌組織中PD-L1表達(dá)水平與結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性程度呈正相關(guān)，PD-L1在結(jié)直腸癌中的高表達(dá)預(yù)示著不良的預(yù)后。另有雷星等[15]研究PD-L1在結(jié)直腸癌、癌旁、正常組織中的表達(dá)，及PD-L1的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者年齡、TNM分期、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理關(guān)系得出：PD-L1在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)明顯升高，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。

2.4 PD-1/PD-L1在胰腺癌中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系胰腺解剖位置較深，發(fā)病隱匿，胰腺癌是惡性程度最高的消化系統(tǒng)腫瘤[16]。李俊昊等[17]收集復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的68例胰腺癌患者的蠟塊標(biāo)本，進(jìn)行PD-L1的免疫組織化學(xué)染色，陽(yáng)性率為80.9%，并利用Kaplan-Meier法、Log-Rank檢驗(yàn)及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析了PD-L1的表達(dá)與生存時(shí)間的關(guān)系得出：PD-L1與可切除胰腺癌的預(yù)后密切相關(guān)，PD-L1表達(dá)量高預(yù)示著胰腺癌不良的預(yù)后。免疫試劑的推廣，在胰腺癌的應(yīng)用中顯示：PD-L1在胰腺癌中雖有表達(dá)，但總體低于非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤，單藥應(yīng)用治療胰腺癌，沒(méi)有取得理想的療效[18]，這可能與胰腺腫瘤微環(huán)境的高度抑制性有關(guān)[19]。所以，免疫抑制劑在胰腺癌中的應(yīng)用，仍需在細(xì)胞及分子水平上的進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和研究。

2.5 PD-1/PD-L1在膽囊癌中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系膽囊癌在消化系統(tǒng)中的發(fā)病率排第六，由于解剖學(xué)位置距體表較深，癥狀隱匿，這為膽囊癌的診斷和治療帶來(lái)了困難。童玲等[20]搜集41例膽囊癌患者大體標(biāo)本，應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)PD-L1在膽囊標(biāo)本上的表達(dá)情況，用χ2檢驗(yàn)比較膽囊癌和癌旁組織中的表達(dá)，得出結(jié)論：PD-L1在膽囊癌旁及膽囊癌中的表達(dá)率分別為0%和34.14%，同時(shí)χ2檢驗(yàn)的結(jié)果顯示：膽囊癌和癌旁組織PD-L1的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 PD-1/PD-L1在肝癌中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系肝臟病變隱匿，與酗酒、抽煙、不良飲食習(xí)慣等多種因素有關(guān)，確診時(shí)往往已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。程小珍等[21]研究肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(trancatheter arterial chemoembolization,TACE)前后外周血中PD-1、PD-L1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在肝癌患者外周血CD4+T、CD8+T細(xì)胞及APC細(xì)胞表面PD-1與PD-L1的表達(dá)要高于正常組，術(shù)前術(shù)后PD-1和PD-L1在外周血中的表達(dá)均有差異，得出肝癌患者外周血PD-1、PD-L1表達(dá)升高。周曉思等[22]收集原發(fā)性肝癌標(biāo)本81例，利用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行染色，其中29例癌旁組織作為正常對(duì)照，結(jié)果，肝癌實(shí)驗(yàn)組中AFP和PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于對(duì)照組，提示術(shù)前AFP濃度可作為PD-L1抗體治療的重要指標(biāo)[22]。綜上，PD-1、PD-L1在肝癌組織中的表達(dá)有望成為指導(dǎo)肝癌治療及評(píng)判預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)之一。

3 PD-1/PD-L1檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的篩選

細(xì)胞陽(yáng)性顯色指的是細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)黃至棕褐色顆粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)定往往是結(jié)合細(xì)胞染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)百分比共同評(píng)定。染色強(qiáng)度：無(wú)著色0分，淡黃色1分，棕黃色2分，棕褐色3分。先低倍顯微鏡下觀察整張切片，分別在腫瘤細(xì)胞及腫瘤間質(zhì)細(xì)胞隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野(×400)，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞率(%)=陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)/觀察細(xì)胞數(shù)×100%。陽(yáng)性細(xì)胞分級(jí)為：陽(yáng)性細(xì)胞率≤10%為1分，11%～50%為2分，>50%為3分。染色強(qiáng)度評(píng)分和陽(yáng)性細(xì)胞分級(jí)評(píng)分的乘積>3分為陽(yáng)性表達(dá)。細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜上任一項(xiàng)陽(yáng)性均為陽(yáng)性表達(dá)；癌細(xì)胞或癌間質(zhì)淋巴細(xì)胞上任一項(xiàng)陽(yáng)性，該標(biāo)本也為陽(yáng)性表達(dá)[8]。為保留抗原的活性，應(yīng)用PD-L1做免疫組織化學(xué)染色的標(biāo)本需在3 a以內(nèi)。不同克隆號(hào)抗體評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)略有不同，PD-L1在非小細(xì)胞肺癌中，選用TPS(Tumor Proportion Score)判讀標(biāo)準(zhǔn)。如：克隆號(hào)為22C3、28-8、SP263單克隆抗體染色的陽(yáng)性定義為：任何強(qiáng)度完整或部分腫瘤細(xì)胞膜染色。評(píng)分不考慮腫瘤細(xì)胞質(zhì)染色，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的染色也不考慮在內(nèi)。而SP142抗體克隆PD-L1染色陽(yáng)性定義：PD-L1陽(yáng)性免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均被考慮納入PD-L1染色陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)[23-24]。除非小細(xì)胞肺癌的其他腫瘤，選用的是CPS(Combined Positive Score)判讀標(biāo)準(zhǔn)，即：任何強(qiáng)度的染色細(xì)胞[腫瘤細(xì)胞、癌巢內(nèi)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞和或鄰近的間質(zhì)細(xì)胞(胞膜和或胞質(zhì)染色)]與腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比值，乘以100[25]。

4 PD-1/PD-L1免疫抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用

應(yīng)用免疫抑制劑治療腫瘤，可以是阻斷PD-1分子應(yīng)答途徑，也可以是阻斷PD-L1分子應(yīng)答途徑，或同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1分子應(yīng)答途徑，因此有PD-1免疫抑制劑和PD-L1免疫抑制劑[26]。PD-1/PD-L1免疫抑制劑對(duì)不同腫瘤的治療尚處于不斷的臨床試驗(yàn)中，一項(xiàng)包含了1 388名胃食管腫瘤患者的薈萃分析顯示：應(yīng)用PD-1及PD-L1免疫抑制劑治療后，患者客觀反應(yīng)率(ORR)=10%，疾病控制率(DCR)=32%，總生存期OS(6個(gè)月)=52%，無(wú)進(jìn)展生存期PFS(6個(gè)月)=18%，OS(12個(gè)月)=40%，PFS(12個(gè)月)=8%，3級(jí)以上不良事件發(fā)生率為12%(95%可信區(qū)間:10%～15%)。數(shù)據(jù)分析表明，PD-1/PD-L1免疫治療對(duì)晚期胃癌患者具有有效的抗腫瘤活性和可控的不良反應(yīng)[27]。

4.1 PD-1免疫抑制劑在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究

派姆單抗(Pembrolizumab)是特異性抗PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，在KEYNOTE系列實(shí)驗(yàn)中顯示出良好療效，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了其在晚期或不可切除的Ipilimumab耐藥的黑色素瘤，以及以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療耐藥且PD-L1特定檢測(cè)方法陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌中使用，它是FDA唯一一個(gè)批準(zhǔn)在胃癌治療中作為三線治療的免疫抑制劑[28]。在KEYNOTE-012臨床試驗(yàn)中，39例PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的晚期胃癌患者持續(xù)應(yīng)用Pembrolizumab 24個(gè)月，結(jié)果22%的患者確認(rèn)獲得了影像學(xué)部分緩解，中位起效時(shí)間為8周，中位療效持續(xù)時(shí)間為24周，隨后的研究也證實(shí) PD-L1的表達(dá)水平與客觀緩解率(ORR)相關(guān)[29-30]。另外有關(guān)Pembrolizumab在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移胃食管癌患者中療效的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，KEYNOTE-062和KEYNOTE-061分別將單藥、單純化療、聯(lián)合順鉑或 5-氟尿嘧啶(5-Fu)的對(duì)比，總生存期(OS)與完全緩解率(CPS)沒(méi)有顯示優(yōu)于單純化療組，但是單藥比化療安全性高。另外，Pembrolizumab在肝癌中的治療研究顯示：在KEYNOTE-224的開(kāi)放性二期臨床試驗(yàn)中，對(duì)索菲拉尼治療無(wú)法耐受的104例患者，應(yīng)用Pembrolizumab，患者的ORR為16.3%，中位PFS為4.8個(gè)月，并未達(dá)到預(yù)期的療效，但是KEYNOTE-240及KEYNOTE-394對(duì)Pembrolizumab單藥應(yīng)用于肝癌的治療仍在研究中[31]。

納武單抗(Nivolumab)也是抗PD-1的人源化IgG4單克隆抗體之一，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了與Pembrolizumab同樣的適應(yīng)證。一項(xiàng)收納493例胃癌及胃食管癌患者的臨床試驗(yàn)，將使用和未使用曲妥珠單抗的患者分為兩組，其中330例患者使用Nivolumab(59例用過(guò)曲妥珠單抗，271例沒(méi)有用過(guò)曲妥珠單抗)，163例患者使用安慰劑(22例用過(guò)曲妥珠單抗，141例沒(méi)有用過(guò)曲妥珠單抗)，結(jié)果顯示，使用Nivolumab的患者總的生存期和無(wú)疾病進(jìn)展期均比對(duì)照組長(zhǎng)，說(shuō)明不管曲妥珠單抗以前在晚期胃癌及食管癌患者中的使用情況如何，Nivolumab作為三線或二線治療方案是有效和安全的[30,32]。

4.2 PD-L1免疫抑制劑在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究

Avelumab是一種人抗PD-L1的IgG1單克隆抗體，在晚期轉(zhuǎn)移性胃和胃食管結(jié)合部癌的早期研究中顯示出抗腫瘤活性，可用作一線維持治療[33]。有關(guān)Avelumab的一項(xiàng)開(kāi)放的三期臨床試驗(yàn)，收集499名局部晚期/轉(zhuǎn)移性且HER2陰性的胃和胃食管結(jié)合部腺癌患者，在接受一線奧沙利鉑、氟嘧啶化療12周病情穩(wěn)定后，以1∶1的比例隨機(jī)接受Avelumab維持治療或繼續(xù)化療，結(jié)果PD-L1陽(yáng)性人群的總體存活率均有提高，說(shuō)明Avelumab治療胃癌的安全性和有效性[27]。另外正在研究中的PD-L1抑制劑還有阿特朱單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(Durvalumab)等，其安全性及有效性仍在進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.3 靶向藥物等的聯(lián)合用藥

癌癥的發(fā)生是癌癥細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)與免疫細(xì)胞等腫瘤微環(huán)境共同作用的結(jié)果。有研究顯示抗PD-1、PD-L1抗體在胃癌治療方面尚有一定局限性，需要從多方面著手。有研究報(bào)道曲妥珠單抗和免疫治療結(jié)合方案可能成為胃食管癌患者新的治療方案。Stagg等[34]發(fā)現(xiàn)PD-1、HER2抗體聯(lián)合治療可提高HER2靶向治療在模型小鼠中的療效，并提出了假設(shè)：免疫治療可以增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的抗HER2治療效果。而且據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%PD-L1陽(yáng)性的胃癌患者都過(guò)度表達(dá)HER2，因此曲妥珠單抗和免疫治療結(jié)合有望提高胃癌患者的治療效果，成為新的治療方案。

Ramucirumab與Nembrolizumab聯(lián)合用于治療胃-食管交界處腫瘤，非小細(xì)胞肺癌及尿路上皮癌，一項(xiàng)1a/b階段的臨床試驗(yàn)顯示：收入的92例患者，其中41例胃-食管交界處腫瘤，27例非小細(xì)胞肺癌，24例尿路上皮癌，總體客觀緩解率達(dá)15.2%，參與試驗(yàn)的患者，發(fā)生的不良反應(yīng)有高血壓、腹痛等，總體上，Ramucirumab與Pembrolizumab聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的治療，安全易于管理，這種組合可以在有或沒(méi)有化療的情況下進(jìn)一步探索，特別是對(duì)于單劑檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有顯示出比化療有額外益處的腫瘤患者[35]。

有關(guān)PD-1/PD-L1的免疫抑制劑在多種腫瘤治療中都取得了成績(jī)，在非小細(xì)胞肺癌和惡性黑色素瘤中的治療部分已經(jīng)被列入NCCN國(guó)際治療指南，在消化系統(tǒng)腫瘤治療中的應(yīng)用也在進(jìn)一步臨床試驗(yàn)中。目前主要存在的問(wèn)題：①符合免疫治療的消化道腫瘤患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)如何評(píng)定；②PD-L1高表達(dá)的患者接受免疫治療是否會(huì)有更好的療效及預(yù)后；③PD-1/PD-L1適合應(yīng)用免疫抑制劑的臨床檢測(cè)量；④怎樣提高符合免疫治療患者的檢出率，外周血的測(cè)量是否可行，免疫組織化學(xué)法和基因的檢測(cè)，哪一個(gè)更為經(jīng)濟(jì)有效；⑤免疫抑制劑在消化道腫瘤中的研究仍缺少大數(shù)據(jù)臨床試驗(yàn)支持，適應(yīng)癥和并發(fā)癥尚不十分清楚，對(duì)于免疫治療出現(xiàn)并發(fā)癥的處理，尚缺少臨床試驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)支持。免疫治療雖存在諸多問(wèn)題，但為消化道腫瘤治療提供了新思路。