奧美拉唑聯(lián)合莫沙比利治療胃食管反流病對唾液中胃蛋白酶的影響

駱錦潮，李佩琴

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是由于胃內(nèi)容物反流入食管而引起不適癥狀和/或并發(fā)癥的一組疾病，包括食管內(nèi)、外兩類綜合征，其典型癥狀是返酸、燒心、胸骨后疼痛等，嚴(yán)重者可引發(fā)上呼吸道出血、食管癌等[1]。GERD的診斷方法有：癥狀學(xué)診斷、GerdQ量表、上消化道內(nèi)鏡、24 h食管MII-pH檢測等。這些檢測方法在一定程度上避免了漏診、誤診，但對非糜爛性病癥而言，其檢查手段是侵入性且昂貴的。有研究報道了胃蛋白酶可以作為非侵入性檢查GERD的診斷價值[2-3]，以及GERD患者唾液中胃蛋白酶含量的定量分析與GERD相關(guān)癥狀患者的鑒別診斷[4]，進一步確定了唾液胃蛋白酶的診斷價值。

臨床對于該病的治療均以抑酸和改善腸胃蠕動為主[5]，本研究采用質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和刺激胃腸動力的莫沙比利來治療胃食管反流病患者，確定其促進食管炎愈合的顯著療效，并對治療前后不同時間點的唾液樣品進行胃蛋白酶含量的檢測，進一步評價治療前后唾液胃蛋白酶的變化與臨床療效評價的符合度?，F(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料2018年10月至2019年11月間本院共收治胃食管反流病患者共105例，病例符合：《中國胃食管反流病共識意見》中關(guān)于胃食管反流病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；其中男63例，女42例；年齡38～71(52.6±2.6)歲；病程(3.15±1.29) a。對照組：年滿18周歲的健康志愿者15名，GERD為陰性，且無消化道疾病和其他系統(tǒng)疾病。

1.2 治療方案試驗設(shè)計與分組按照隱匿數(shù)字隨機方法對收治的患者進行分組：單一治療組53例，聯(lián)合治療組52例。將105名患者和15名志愿者分別進行唾液樣本的采集，采集樣本的時間點為：晨起空腹、餐后1 h、癥狀發(fā)生時(志愿者不采集)，對樣本進行胃蛋白酶的檢測。之后對患者進行為期1個療程的治療。聯(lián)合治療組的治療方案為：口服奧美拉唑腸溶膠囊，每次20 mg，每日2次；莫沙比利片，每次5 mg，每日3次；均為餐前服用，連續(xù)服用4周，為1個療程。單一治療組的治療方案為：口服奧美拉唑腸溶膠囊，每次20 mg，每日2次，餐前服用，連續(xù)服用4周，為1個療程[7]。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)在治療期間，要求患者每周定期復(fù)診1次，詢問患者服藥期間相關(guān)癥狀是否有改善。1個療程結(jié)束后，比較治療組的治療效果并進行內(nèi)鏡檢查食管黏膜的臨床病變變化。記錄治療期間的不良反應(yīng)，包括便秘、頭暈、頭疼等。對采集的志愿者和治療前、后患者晨起空腹、餐后1 h、癥狀發(fā)生時(無癥狀則不采集)的唾液樣本進行胃蛋白酶的檢測。

1.4 療效評價根據(jù)臨床癥狀的改善程度，將治療效果分為3個等級：顯效、有效和無效。顯效：臨床癥狀得到完全緩解，沒有返酸、燒心等癥狀，且食管黏膜恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀得到顯著緩解，返酸、燒心等癥狀次數(shù)顯著減少，且食管黏膜得到一定程度的改善；無效：臨床癥狀緩解不明顯，返酸、燒心等癥狀次數(shù)沒有明顯減少，且內(nèi)鏡檢查食管黏膜的改善不明顯。評價臨床治療效果后計算兩組治療方案的總有效率，總有效率=(顯效+有效)/病例數(shù)×100%[5]。

1.5 唾液的采集和胃蛋白酶的檢測將采集的唾液裝入含有0.1 mol·L-1檸檬酸(pH 2.5)的無菌試管中，4 ℃ 2 000 r·min-1離心10 min，取上清進行檢測。胃蛋白酶檢測用ELISA試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司，采用夾心ELISA法對樣本進行檢測，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度制作標(biāo)準(zhǔn)曲線方程后計算樣本的胃蛋白酶濃度。其檢測范圍為：31.34～2 000 pg·mL-1，低于31.34 pg·mL-1判為陰性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析本研究中所得的數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，組間數(shù)據(jù)進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后的臨床療效評價

對聯(lián)合治療組和單一治療組分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示如表1。聯(lián)合治療組顯效34例，總有效率94.23%，顯著高于單一治療組的顯效24例，總有效率58.49%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。產(chǎn)生不良反應(yīng)方面，在兩組治療期間，除單一治療組出現(xiàn)2例頭暈、頭痛、便秘等較輕癥狀的不良反應(yīng)外，聯(lián)合治療組未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，表明藥物的聯(lián)合作用不會顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率(χ2=5.901，P>0.05)。

表1 聯(lián)合治療組和單一治療組的臨床療效結(jié)果比較 例(%)

注：①P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 治療前后唾液中胃蛋白酶的檢測結(jié)果

分別對不同時間點采集的唾液樣本中的胃蛋白酶進行檢測(表2)，采集樣品的時間不同，胃蛋白酶的陽性率有較大變化，無論聯(lián)合治療組、單一治療組和對照組，在早餐前胃蛋白酶陽性率均較低，餐后1 h陽性率均有增加，且在治療前聯(lián)合治療組和單一治療組比較，餐后1 h、有癥狀時均與早餐前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.11)。治療后聯(lián)合治療組的陽性率，餐后1 h較早餐前有增加(P>0.05)，但差異不顯著，且與有癥狀時相比差異同樣不顯著；治療后單一治療組，餐后1 h較早餐前和有癥狀時陽性率顯著增加(P<0.05)。

表2 治療前后各組不同時間點唾液胃蛋白酶檢測的陽性率 例(%)

注：①與早餐前比較，P<0.05。

比較不同組別唾液樣本的胃蛋白酶的平均濃度，結(jié)果顯示，在治療前，兩個治療組在餐后1 h和有癥狀時胃蛋白酶濃度達到62.24～68.15 pg·mL-1，較早餐前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后胃蛋白酶平均濃度較對照組無顯著差異，而單一治療組在治療后較對照組差異顯著。單一治療組在餐后1 h、有癥狀時較早餐前有顯著增加(P<0.05)，但增加的幅度較治療前小。胃蛋白酶的平均濃度與陽性率呈現(xiàn)較高的一致性。見表3。

表3 不同采樣時間點唾液中胃蛋白酶的平均濃度 pg·mL-1

注：①與早餐前比較，P<0.05。

3 討論

胃食管反流病的發(fā)生主要是由于食管的下括約肌壓力下降，抗反流機制衰減[8]，導(dǎo)致胃內(nèi)容物的反流，反流物的強酸性和胃蛋白酶對食管黏膜造成損傷[5]，同時食管抗反流機制的衰減大多數(shù)與胃腸功能紊亂有關(guān)。由于胃蛋白酶能夠在胃內(nèi)水解蛋白質(zhì)，發(fā)生反流時胃蛋白酶會反流進入口腔，因此唾液中的胃蛋白酶被提出作為評價胃食管反流病的重要生物標(biāo)志物[9]。診斷胃食管反流病的方法有很多，但本病具有的非心源性胸痛、反復(fù)咳嗽、吞咽有異物感等非典型癥狀，給GERD的診斷帶來了很大困難[10]。而24 h食管多通道腔內(nèi)抗-pH(MII-pH)監(jiān)測由于其侵入性較強和監(jiān)測成本較高，適用范圍不夠廣泛，有一定的局限性。有研究表明唾液中胃蛋白酶對咽喉反流的診斷是可行的，且臨床符合率較高，作為一種無侵入性、檢測成本低、敏感性高的檢查手段，唾液中胃蛋白酶的診斷價值在臨床檢查中具有現(xiàn)實意義。

雖然胃食管反流病的發(fā)病機制尚不明確，但臨床上采用控制胃酸以及促進胃腸道紊亂的恢復(fù)來改善胃食管反流病患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[11-12]。莫沙比利作為5-羥色胺受體的激動劑，可以促進機體內(nèi)乙酰膽堿的釋放[13]，可直接作用于平滑肌，使胃腸恢復(fù)正常蠕動功能，對于臨床患者而言，有效地改善了返酸、燒心等癥狀[14]，極大減輕患者的病痛。奧美拉唑作為一種質(zhì)子泵抑制劑，可以直接抑制胃壁細胞泌酸小管中分布的H+-K+-ATP酶[15]，從而有效地抑制胃酸的形成[16]，降低胃酸的同時減少反流時胃酸對食管的刺激性。

本研究中單一治療組和聯(lián)合治療組的總有效率分別為58.49%和94.23%，表明單獨服用奧美拉唑?qū)τ谖甘彻芊戳鞑〉母纳坪椭斡幸欢ǖ淖饔?，但?lián)合治療組返酸、燒心等癥狀得到改善顯著，且單一治療組和聯(lián)合治療組發(fā)生不良反應(yīng)者分別為2例和0例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明聯(lián)合用藥在療效顯著的同時，也具備高度的安全性。

對臨床中采集唾液樣本進行胃蛋白酶的檢測結(jié)果顯示，單一治療組和聯(lián)合治療組在治療后胃蛋白酶的陽性率分別為42.00%和13.00%，與總有效率的58.49%和94.23%呈現(xiàn)較好的一致性。治療前燒心、反流癥狀多，在治療后這些癥狀的消失與唾液中胃蛋白酶檢測的陽性率和濃度具有較高的一致性，表明唾液中胃蛋白酶的濃度越高，反流的可能性越大。Hayat 等[17]在患者進行24 h MII-pH監(jiān)測試驗時分別收集早起、午餐后以及晚餐后的唾液樣本，進行胃蛋白酶的檢測，表明該酶在健康人群和GERD患者中均可以檢出，早起的陽性率最低，用餐后陽性率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究招募到15名健康志愿者作為對照，樣本量的有限可能會導(dǎo)致試驗數(shù)據(jù)的局限性，而制定健康人群的標(biāo)準(zhǔn)范圍需要大量的基礎(chǔ)研究和調(diào)研，這也是本研究的局限性，此后的研究可將精力集中在更廣泛的樣本收集和制定標(biāo)準(zhǔn)范圍上。

綜上，奧美拉唑聯(lián)合莫沙比利用于治療胃食管反流病在臨床療效和安全性上均優(yōu)于單獨服用奧美拉唑組，無顯著的新增不良反應(yīng)，對治療前后、餐后1 h、有癥狀時的唾液胃蛋白酶的檢測與臨床治療效果呈正相關(guān)，具有較好的一致性，因此唾液胃蛋白酶的檢測以其方便有效、侵入性低、敏感性好等優(yōu)點為評價GERD開辟了新的思路，有望成為新的臨床檢查的輔助手段推廣應(yīng)用。