新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物與心律失常的關(guān)系

戴辰程 梁云婷 韓 玲

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)于2019 年12 月，在中國武漢部分地區(qū)爆發(fā)以來，疫情來勢兇猛， 對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，其病原體為一種β 屬的新型冠狀病毒(2019-nCoV)，位于病毒表面的刺突糖蛋白(spike glycoprotein，S)是冠狀病毒的主要抗原，可用于分型。 截止到2020 年3 月3 日24 時，據(jù)31 個省(自治區(qū)、直轄市)和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)報(bào)告，累計(jì)報(bào)告確診病例80 270 例，累計(jì)死亡病例2 981 例[1]，成為嚴(yán)重危害全球公共衛(wèi)生的傳染病。 該病作為急性呼吸道傳染病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，按甲類傳染病管理。 針對冠狀病毒的治療目前暫缺乏特效藥物，隨著疾病認(rèn)識的深入和診療經(jīng)驗(yàn)的積累，國家衛(wèi)健委已推出《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第六版指導(dǎo)疾病的診治[2]。

診療方案里推薦的抗病毒治療藥物主要有洛匹那韋/利托那韋(200 mg/50 mg/粒，每次2 粒，每日2 次，療程不超過10 d)、利巴韋林(建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合不超過10 d，成人500 mg/次，每日2 ～3 次靜脈輸注)，阿比多爾(成人200 mg，每日2 次，療程不超過10 d)以及磷酸氯喹(成人500 mg，每日2 次，療程不超過10 d)。 目前所試用的抗病毒藥物多基于體外試驗(yàn)的結(jié)果，尚未經(jīng)過隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)的檢驗(yàn)，其療效需在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評價。 近期盧洪洲團(tuán)隊(duì)分析134 例COVID-19 患者的治療效果顯示洛匹那韋/利托那韋(克力芝)和阿比多爾對COVID-19 沒有明顯療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，以消化道癥狀多見[3]，未見心律失常相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道。 嚴(yán)重的心律失常一旦出現(xiàn)，可危及生命，因此本文結(jié)合文獻(xiàn)列舉幾種常用于COVID-19 治療的抗病毒藥物可能出現(xiàn)的心律失常方面的不良反應(yīng)。

1.洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir，商品名: 克力芝)

洛匹那韋/利托那韋是一種復(fù)合制劑，為HIV蛋白酶抑制劑，常用于HIV 感染的聯(lián)用治療，曾在由SARS-CoV 導(dǎo)致的急性呼吸綜合征(SARS)的治療中應(yīng)用并取得一定效果。 基于2019-nCoV 和SARS-CoV 的基因和結(jié)構(gòu)相似性，在COVID-19 患者起病早期試用洛匹那韋/利托那韋可能幫助改善病人的預(yù)后。

在HIV 治療中發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋存在延長部分患者的PR 及QT 間期或?qū)е垄颉慊颌蟆惴渴覀鲗?dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。 Kikuchi 等[6]報(bào)道2 例無基礎(chǔ)心臟病的HIV 患者服藥后出現(xiàn)伴明顯癥狀的心動過緩，心電圖分別顯示為Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)和竇性停搏，停用藥物并加用阿托品及β 受體激動劑后癥狀好轉(zhuǎn)心律逐漸恢復(fù)。 第1 例再次服藥后出現(xiàn)II°1 型AVB。 Chaubey 等[7]報(bào)道1 例55 歲冠狀動脈3 支病變的HIV 患者服藥后出現(xiàn)不可逆的II°Ⅱ型AVB，置入永久起搏器治療。 Yotsumoto 等[8]報(bào)道1 例62 歲HIV 患者服藥后第4 天后出現(xiàn)導(dǎo)致慢快綜合征，停藥24 h 后恢復(fù)正常。 亞利桑那州治療學(xué)教育和研究中心(arizona centre of education and research on therapeutics，ACRET)2004 年至2008 年，5 年的抗感染治療藥物誘發(fā)的尖端扭轉(zhuǎn)室速(torsades de pointes，TdP)的統(tǒng)計(jì)資料顯示3/2 404例應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋治療的患者出現(xiàn)TdP，其中2 例并未服用延長QT 的藥物[9]。 TdP 的發(fā)生通常不能被認(rèn)為是一種類效應(yīng)，它取決于藥物分子結(jié)構(gòu)的特殊性，有研究認(rèn)為其與hERG (human ethera-go-go-related gene)基因有關(guān)[10]。

2.阿比多爾(arbidol)

阿比多爾為非核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒活性，近年來的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用研究都表明，它在流感病毒和其他急性呼吸道病毒感染的預(yù)防和治療方面均有明顯的作用，在體外試驗(yàn)中可有效抑制2019-nCoV 病毒。 阿比多爾的人體生物等效性試驗(yàn)顯示服藥3 h 后部分健康受試者出現(xiàn)心動過緩的情況(心率＜60 次/min，且心率降低在2 ～24次/min)，受試者無不良癥狀[11]。

3.利巴韋林(ribavirin)

利巴韋林抗病毒機(jī)制為進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)磷酸化，競爭性地抑制病毒的三磷酸鳥苷合成，抑制病毒mRNA 合成，在病毒感染性疾病中應(yīng)用廣泛。 其循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)通常為竇性心動過緩，嚴(yán)重者可出現(xiàn)竇性靜止[12]；亦有報(bào)道發(fā)生心房顫動伴快速心室率[13]。

Gul 等[14]報(bào)導(dǎo)4 例剛果出血熱兒童使用利巴韋林后出現(xiàn)竇性心動過緩，用藥前后心率分別為88/48、92/46、76/52 及68/44 次/min，心動過緩于停藥后緩解。 腎病綜合征出血熱患者應(yīng)用利巴韋林治療后出現(xiàn)竇緩的發(fā)生率19%～73%[15]。 多倫多306 例確診或疑似SARS 患者的臨床對照研究提示靜脈使用大劑量利巴韋林與竇緩發(fā)生率明顯密切相關(guān)(OR＝2.3)；利巴韋林治療組34%出現(xiàn)心動過緩，非治療組17%出現(xiàn)心動過緩，歸因風(fēng)險(xiǎn)為17%。 從開始治療到發(fā)生心動過緩的平均時間為3d[16]。 一項(xiàng)俄羅斯的研究提示，漢坦病毒引起的腎綜合癥出血熱患者靜脈使用利巴韋林16 mg/kg 每6 h/次連續(xù)4 d治療組43%出現(xiàn)竇緩，8 mg/kg 每8 h/次連續(xù)3 d 治療組14%出現(xiàn)竇緩[17]。 ACRET 統(tǒng)計(jì)5 年間7 027例服用利巴韋林2 例發(fā)生TdP[9]。

4.奧司他韋(oseltamivir，商品名:達(dá)菲)

奧司他韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可競爭性抑制甲型和乙型流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶。 冠狀病毒無神經(jīng)氨酸酶，因此它對冠狀病毒并無抑制作用。 早期因COVID-19 和流感難以鑒別或合并甲型或乙型流感檢測陽性，奧司他韋在COVID-19 治療的初期有一些應(yīng)用，后期已不建議用于COVID-19的治療。 它具備能阻斷K＋，Na＋及Ca2＋離子通道的屬性，Lubna 等[18]發(fā)現(xiàn)奧司他韋在同樣的濃度在小型豬體內(nèi)較比格犬更明顯地抑制竇房結(jié)的自律性，房室結(jié)和室內(nèi)傳導(dǎo)。 Karplus 等[19]報(bào)道2 例H1N1流感患者口服奧司他韋治療期間出現(xiàn)竇性心動過緩，1 例無癥狀(心率40～45 次/min)，1 例表現(xiàn)為眩暈與暈厥前狀態(tài)(心率45 次/min)，停用奧司他韋后癥狀及心動過緩緩解。 ACRET 統(tǒng)計(jì)5 年間1 801例服用奧司他韋的患者中1 例發(fā)生TdP[9]。

5.磷酸氯喹(chloroquine phosphate)

氯喹常用于HIV 感染及風(fēng)濕免疫病的治療，2003 年發(fā)現(xiàn)氯喹可以抑制SARS 病毒。 氯喹的抗病毒潛力使其被納入治療COVID-19 的研究。 近期研究發(fā)現(xiàn)氯喹體外對新型冠狀病毒有抑制作用[20-21]。成人服用致死劑量(2～4 g)的磷酸氯喹可發(fā)生心臟驟停，心電圖能記錄到QTc 的延長[22]。 氯喹即使在治療濃度下也可導(dǎo)致QT 間期和QRS 時程延長[23-24]，其機(jī)制為阻斷內(nèi)向整流性鉀電流(Ik1)和快速激活的延遲整流鉀通道(Ikr)[24-26]。 體外試驗(yàn)證明氯喹可能是一個潛在的治療KCNH2 介導(dǎo)和KCNJ2 介導(dǎo)的短SQT 綜合征的藥物[27]。 治療COVID-19 的磷酸氯喹用量是結(jié)締組織病的2 ～4 倍，且磷酸氯喹半衰期長，因此其致心律失常作用雖然少見，但不容忽視，尤其是與莫西沙星、阿奇霉素、西沙比利、胺碘酮、地高辛及β 受體阻滯劑等可能導(dǎo)致心律失常的藥物合用時，心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加。

6.法匹拉韋(favipiravir)

世衛(wèi)組織表示目前只有瑞德西韋一種藥可能有效。 法匹拉韋的作用機(jī)制與瑞德西韋相同，也是通過抑制病毒RNA 聚合酶發(fā)揮抗病毒作用。 2 月14日，深圳市第三人民醫(yī)院的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示法匹拉韋的抗病毒療效優(yōu)于克力芝，不良反應(yīng)明顯低于克力芝組，可能后期會擴(kuò)大規(guī)模在臨床應(yīng)用，其致心律失常作用仍需關(guān)注。 Chinello 等[28]報(bào)道法匹拉韋在治療埃博拉病毒感染中出現(xiàn)QT 間期延長。

新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物的致心律失常作用發(fā)生率不高，但嚴(yán)重的緩慢性及快速性心律失常均可危及生命，應(yīng)予重視。 對于COVID-19 合并潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病、先前存在的傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、缺血性心臟病或心肌病患者，或與延長PR 或QT 間期的藥物合用可能會增加發(fā)生心臟傳導(dǎo)異常的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)平衡利弊后謹(jǐn)慎地使用抗病毒藥物，且使用過程中需要密切監(jiān)測PR 間期，QRS 時程，QT 間期，電解質(zhì)等，避免發(fā)生危及生命的心律失常。