新型生物學(xué)標(biāo)志物在心力衰竭患者中的臨床意義

薛艷 余惠珍 朱鵬立

心力衰竭(heart failure， HF)是大多數(shù)心臟疾病的終末階段，涉及多種病理生理學(xué)的作用機(jī)制，主要包括心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等。 其發(fā)病率、病死率、反復(fù)住院率高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。 及時(shí)診斷、規(guī)范的治療及長期預(yù)防有助于延緩HF 的發(fā)展、改善預(yù)后。 生物學(xué)標(biāo)志物能夠反映HF 病理發(fā)展過程中不同程度及不同方面的變化，有助于其早期診斷、危險(xiǎn)分層、指導(dǎo)治療、高危人群篩查及評(píng)估進(jìn)展。 本文就近年來HF 的生物學(xué)標(biāo)志物在臨床診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、指導(dǎo)治療、預(yù)后評(píng)價(jià)方面作一綜述。

1.心臟負(fù)荷相關(guān)標(biāo)志物(B 型利鈉肽與N 末端B 型利鈉肽原)

B 型利鈉肽(BNP)主要由心室分泌，是具有利鈉利尿作用的多肽。 HF 時(shí)隨著心腔內(nèi)壓力負(fù)荷和(或)容量負(fù)荷的增加，室壁張力增高，促進(jìn)心室肌細(xì)胞分泌pre-proBNP，隨后形成proBNP，其無活性的N 端片段(NT-proBNP) 在內(nèi)切酶的作用下被分離，釋放具有生物學(xué)活性的BNP[1]。 BNP 主要與A 型受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)活性，引起血管擴(kuò)張、利尿、抑制心肌肥厚和纖維化、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等多種生物學(xué)作用。 當(dāng)心臟壓力或容量負(fù)荷增加，血漿BNP 和NT-proBNP 水平明顯升高，其中NT-proBNP 水平升高較BNP 顯著，且半衰期長，更穩(wěn)定[1]。 BNP 及NTproBNP 的測定已被廣泛應(yīng)用于臨床上HF 診斷、嚴(yán)重程度及不良事件的評(píng)估。 在2017 ACC / AHA / HFSA 心力衰竭管理指南[2]及2018 年中國心力衰竭診治指南[3]中，將BNP 和NT-proBNP 用于診斷和鑒別診斷，為ⅠA 類推薦證據(jù)。 2016年ESC 心力衰竭診治指南[4]則更強(qiáng)調(diào)BNP 的切點(diǎn)用于排除CHF，用于診斷的推薦級(jí)別為Ⅱa 類C 級(jí)，用于鑒別AHF 與非心源性呼吸困難為ⅠA 類推薦證據(jù)。 美國心力衰竭指南[2]及中國心力衰竭指南[3]均推薦這兩項(xiàng)利鈉肽類用于高危人群篩查，推薦級(jí)別為Ⅱa 類B 級(jí)。 對(duì)急慢性心力衰竭病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估在美國心力衰竭管理指南[2](Ⅰ，A)、中國心力衰竭診治指南[3](Ⅰ，A)及ESC 心力衰竭診治指南[4](Ⅱa，C)均得到推薦。 出院前這兩型利鈉肽檢測對(duì)出院后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在中國心力衰竭指南[3]為ⅠB類，在美國心力衰竭指南[2]為Ⅱa 類B 級(jí)推薦。 雖BNP/NTproBNP 指導(dǎo)治療心力衰竭對(duì)預(yù)后的影響還存在爭議[5-6]，但目前臨床醫(yī)生仍將其應(yīng)用于指導(dǎo)和觀察心力衰竭治療。 緊急情況下，利鈉肽類生物標(biāo)志物的敏感性高于特異性，低水平可排除HF。 但血漿BNP 和NT-proBNP 水平升高受到很多心源性及非心源性因素影響，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心臟瓣膜病、心房顫動(dòng)、肺動(dòng)脈高壓、缺血性卒中、老齡、腎功能不全、慢性阻塞性肺病等均可導(dǎo)致其升高[2]，而在肥胖、終末期HF 或一過性肺水腫時(shí)則可能低于預(yù)期值[4]，因此其臨床應(yīng)用存在局限性，需結(jié)合病史分析。 研究顯示NT-proBNP 聯(lián)合尿酸可提高對(duì)老年心力衰竭患者近期心力衰竭再入院或死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測[7]。 近來有研究聯(lián)合使用BNP/NT-proBNP與新型生物標(biāo)志物Gal-3、sST2、GDF-15、Micro-RNA 等，發(fā)現(xiàn)可提高心力衰竭診斷的準(zhǔn)確性及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力，將在下文中詳述。

2.心肌損傷相關(guān)標(biāo)志物(肌鈣蛋白cardiac troponin，cTn)

包括cTnT 和cTnI，其測定用于評(píng)價(jià)心肌壞死、損傷的嚴(yán)重程度，特異性和敏感性均較高。 HF 患者氧供不足導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌缺血，心肌細(xì)胞持續(xù)損傷及壞死，血清中cTn 水平可持續(xù)升高。 cTn 水平對(duì)HF 的診斷與指導(dǎo)治療價(jià)值不高，但可用于評(píng)估其嚴(yán)重程度和預(yù)后。 高敏cTn(hs-cTn)比cTn 更敏感，能更好地評(píng)價(jià)預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。 研究發(fā)現(xiàn)AHF 患者h(yuǎn)s-cTn 水平越高，Killip 分級(jí)越高[9]。 另一項(xiàng)研究顯示入院時(shí)hs-cTnT 與NT-proBNP 均可獨(dú)立預(yù)測AHF 患者2 年內(nèi)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。 對(duì)門診HFpEF 患者研究發(fā)現(xiàn)hscTnI 水平與NT-proBNP 相關(guān)，hs-cTnI 升高患者心血管死亡或HF 住院的風(fēng)險(xiǎn)升高[11]。 薈萃分析顯示hs-cTnT 與NTproBNP 均是CHF 不良心臟事件的獨(dú)立預(yù)測因子，hs-cTnT 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力強(qiáng)于NT-proBNP[12-13]。 另外有薈萃分析發(fā)現(xiàn)在HF 高危人群中，高水平cTn 人群HF 發(fā)生率高，BNP 與cTn 均與新發(fā)HF 強(qiáng)相關(guān)，且cTn 與BNP 聯(lián)合可提高HF 高危人群篩查的能力[14]。 因此，檢測cTn 不僅能及早篩選高危人群、評(píng)估病情，還可預(yù)測不同類型HF 患者不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且預(yù)測能力可能優(yōu)于NT-proBNP，通過積極干預(yù)，降低患者病死率。 2017 年美國心力衰竭管理指南[2]及中國心力衰竭診治指南[3]均推薦入院時(shí)cTn 用于AHF 的預(yù)后評(píng)估(Ⅰ，A)，美國心力衰竭管理指南[2]還推薦cTn 作為附加CHF 危險(xiǎn)分層信息(Ⅱb，B)。

3.心肌纖維化相關(guān)標(biāo)志物

(1)可溶性基質(zhì)裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2) 基質(zhì)裂解素2(ST2)是IL-1 受體家族成員一員，包括跨膜性(ST2L)和可溶性(sST2)兩種亞型，表達(dá)于心肌細(xì)胞，反映心室壁應(yīng)力，二者均為IL-33 的受體。 ST2L 與IL-33 相互作用可減輕心肌肥厚和心肌纖維化而發(fā)揮心肌保護(hù)作用；而sST2 作為IL-33 的競爭性受體，競爭性結(jié)合IL-33，從而阻礙了IL-33 與ST2L 結(jié)合，促進(jìn)心肌肥厚、纖維化和心室功能障礙[15]。 當(dāng)心肌受到機(jī)械應(yīng)力牽拉后，血清sST2升高，從而促進(jìn)心室重構(gòu)，加快HF 進(jìn)展。 研究顯示HF 患者BNP、CK-MB、sST2 和半乳糖凝集素-3(Gal-3)水平均明顯升高，CK-MB、sST2 和Gal-3 診斷HF 能力中等，BNP 優(yōu)于前三者，將四個(gè)標(biāo)志物組合后診斷能力更優(yōu)，靈敏度與特異度分別為91.5%和96.7%[16]。 表明sST2 在HF 診斷具有一定的價(jià)值，但聯(lián)合其他標(biāo)志物可能是更好的診斷方法。 有研究發(fā)現(xiàn)sST2 升高與門診HFrEF 患者NYHA 分級(jí)差獨(dú)立相關(guān)[17]。提示sST2 水平與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)。 研究證實(shí)sST2 具有HF 風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后預(yù)測價(jià)值。 心肌梗死后患者sST2 水平升高與HF 發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[18]。 薈萃分析顯示sST2是門診CHF 患者心血管死亡與全因死亡的預(yù)測因子[19]。 在隨訪CHF 患者6 年發(fā)現(xiàn)， BNP、sST2、Gal-3 升高均與病死率相關(guān)，ROC 曲線提示三者均是CHF 不良結(jié)局的預(yù)測因子；聯(lián)合sST2 與Gal-3 可提高預(yù)測遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的能力，Gal-3 與BNP 組合或三種標(biāo)志物組合可提高近期死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力[20]。 AHF 患者隨訪6 個(gè)月全因死亡或HF 再入院發(fā)現(xiàn)，sST2 可預(yù)測HFrEF 患者不良預(yù)后，sST2 與BNP 聯(lián)合提高HF(包括HFpEF 與HFrEF)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)確性[21]。 此外，與其他生物標(biāo)志物如利鈉肽相比，sST2 的濃度不受年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腎功能及心臟瓣膜病的影響。 上述結(jié)果顯示，sST2 聯(lián)合其他指標(biāo)可提高HF 診斷準(zhǔn)確性，還可提高死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力；其水平與HF 嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為危險(xiǎn)分層指標(biāo)，評(píng)估急慢性HF 的死亡或再入院的風(fēng)險(xiǎn)。 2017 美國心力衰竭管理指南[2]推薦sST2 可附加CHF 危險(xiǎn)分層信息(Ⅱb，B)。

(2)半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3) Gal-3 是半乳糖凝集素家族的成員，是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，能介導(dǎo)纖維母細(xì)胞活化和巨噬細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致膠原沉積及成纖維細(xì)胞增生，參與纖維化及炎癥反應(yīng)。 研究顯示BNP在HF 診斷方面優(yōu)于Gal-3，而Gal-3 聯(lián)合其他指標(biāo)可提高診斷敏感性與特異性[16]。 有研究發(fā)現(xiàn)Gal-3 水平隨著HF 嚴(yán)重程度的增加而明顯增加，重度HF 患者接受左室輔助裝置治療6 個(gè)月后，Gal-3 水平明顯下降，提示Gal-3 與HF 的進(jìn)展及嚴(yán)重程度有關(guān)[22]。 最近的一項(xiàng)研究表明Gal-3 是心?；颊咚劳雠c發(fā)生HF 風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子[13]。 TRIUMPH 隊(duì)列研究[24]表明Gal-3 動(dòng)態(tài)變化是AHF 全因死亡與HF 再入院的強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)。 另一項(xiàng)研究提示，Gal-3 與NT-proBNP在診斷HFpEF 上優(yōu)于sST2，Gal-3 與1 年的心血管死亡及HF再入院有強(qiáng)相關(guān)[25]。 賓夕法尼亞心力衰竭研究[26]發(fā)現(xiàn)，Gal-3 水平與門診CHF 患者不良結(jié)局(包括全因死亡，心臟移植或心室輔助裝置放置)之間顯著相關(guān)，亞組分析顯示Gal-3 與HFpEF 患者不良結(jié)局相關(guān)更為明顯；Gal-3 是HFpEF 患者最準(zhǔn)確的5 年風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子，但BNP 預(yù)測HFrEF 風(fēng)險(xiǎn)最準(zhǔn)確。 提示Gal-3 可能對(duì)HF，特別是HFpEF患者長期事件具有重要的預(yù)后價(jià)值。 目前認(rèn)為Gal-3 可協(xié)助HF 診斷，其濃度與HF 嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為心肌梗死患者發(fā)生HF 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，特別對(duì)HFpEF 長期不良事件的評(píng)估具有提示意義，但不單獨(dú)應(yīng)用于診斷心力衰竭患者。 2017 年美國心力衰竭管理指南[2]推薦Gal-3 可附加CHF 危險(xiǎn)分層信息(Ⅱb，B)。

4.炎癥相關(guān)標(biāo)志物(生長分化因子-15)

生長分化因子-15 (growth differentiationfactor-15，GDF-15)是一種應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞因子，是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β 超家族的成員，可在巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞等多種細(xì)胞及組織中表達(dá)，參與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。GDF-15 除在糖尿病、炎癥、癌癥和腎功能下降時(shí)表達(dá)上調(diào)，其水平的升高也與心血管疾病有關(guān)，如HF、動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙[27]。 研究發(fā)現(xiàn)HF 患者血漿GDF-15 隨著NYHA 級(jí)別的升高而升高， ROC 曲線提示GDF-15 與NTproBNP 聯(lián)合診斷HF 優(yōu)于NT-proBNP[28]。 PARADIGM-HF試驗(yàn)[29]發(fā)現(xiàn)門診HFrEF 患者GDF-15 升高，且與糖尿病、年齡、肌酐、hs-cTnT、NT-proBNP 及NYHA 分級(jí)III/IV 級(jí)相關(guān)；隨訪8 個(gè)月發(fā)現(xiàn)GDF-15 動(dòng)態(tài)變化可預(yù)測死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn)。 薈萃分析提示GDF-15 水平升高與心力衰竭患者不良預(yù)后(全因死亡或心血管死亡)有關(guān)[30]。 最近的一項(xiàng)研究隨訪AHF 患者1 年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)死亡組GDF-15 與NTproBNP 水平均高于生存組，ROC 曲線提示GDF-15 預(yù)測全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的能力不劣于NT-proBNP，且二者結(jié)合可提高預(yù)測能力[31]。 另一研究發(fā)現(xiàn)GDF-15 升高與AHF 患者2 年全因病死率獨(dú)立相關(guān)，出院時(shí)GDF-15 與BNP 均升高患者的2 年死亡風(fēng)險(xiǎn)為出院時(shí)指標(biāo)正常者的4 倍[32]。 HF-ACTION 試驗(yàn)[33]發(fā)現(xiàn)， GDF-15 高三分位數(shù)組年齡更大、并發(fā)癥更多、NT-proBNP、hs-TnT、NYHA 分級(jí)均更高，中位隨訪32 個(gè)月，GDF-15 可預(yù)測全因死亡、再入院、心血管死亡或心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)。 總之，聯(lián)合使用GDF-15 和NT-proBNP 標(biāo)志物可提高HF 的診斷準(zhǔn)確性， GDF-15 濃度可能與HF 嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為預(yù)測急性、慢性HF 死亡風(fēng)險(xiǎn)、不良預(yù)后及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)。

5.微小核糖核酸(microribonucleic acids， miRNAs)

MiRNAs 是一類高度保守的短鏈非編碼RNA 序列，可特異性識(shí)別和結(jié)合靶mRNA 3’非編碼區(qū)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)。 而外周血miRNAs(Circulating MicroRNA)存在且穩(wěn)定，目前認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死、高血壓、糖尿病、HF 的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。 迄今為止，HF 患者已檢測到多種外周血miRNAs 水平發(fā)生變化。 一項(xiàng)來自新加坡與新西蘭的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)CHF 患者外周血中94 種miRNAs 水平改變，其中12 種既往研究已證實(shí)，miR-125a-5p、miR-423-5p、miR-30a-5p、miR-21-5p、miR-22-3p 水 平 上 調(diào)，miR-30c-5p、miR-103a-3p、miR-30b-5p、miR-191-5p、miR-150-5p、 miR-454-3p、miR-500a-5 水平下調(diào)；優(yōu)化選擇8 種miRNA 組合診斷HF的AUC 值0.96，特異度0.88，準(zhǔn)確度0.89，還可協(xié)助鑒別HFpEF 與HFrEF；NT-proBNP 與多個(gè)miRNA 聯(lián)合診斷HF 的AUC 值0.99，特異度0.99，準(zhǔn)確度0.93，高于NT-proBNP[34]。說明miRNAs 聯(lián)合NT-proBNP 可提高HF 診斷的特異性和準(zhǔn)確性。 一項(xiàng)檢測AHF 患者外周血miRNA-302 家族的研究發(fā)現(xiàn)，除miR-302 外，其他miR-302 s 均明顯升高，其中miR-302b-3p 對(duì)AHF 診斷價(jià)值最大，聯(lián)合NT-proBNP 與miR-302b-3P 可提高診斷的準(zhǔn)確性；而且發(fā)現(xiàn)miR-302 s 與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)[35]。 來自GISSI-HF 試驗(yàn)的CHF 患者，miR-132 水平隨HF 的嚴(yán)重程度而升高，研究提示miR-132 可預(yù)測心血管死亡及HF 再入院風(fēng)險(xiǎn)[36]。 一項(xiàng)有關(guān)AHF 患者的前瞻性隊(duì)列研究，隨訪1 年發(fā)現(xiàn)重復(fù)測量血miR-1306-5p 升高與終點(diǎn)事件(全因死亡與心力衰竭再入院)發(fā)生呈正相關(guān)；血miR-320a、miR-378a-3p、miR-423-5p 和miR-1254 與主要終點(diǎn)也存在關(guān)聯(lián)[37]。 總之，不同的外周血miRNAs 在急性、慢性HF 時(shí)或升高或降低，可協(xié)助HF 診斷及鑒別HFpEF 與HFrEF，有望成為診斷、評(píng)估預(yù)后、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的一種新型生物學(xué)標(biāo)志物。

表1 生物學(xué)標(biāo)志物在心力衰竭病理生理過程的作用及臨床意義

6.小結(jié)

有關(guān)心力衰竭的不同生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)于臨床實(shí)踐意義不同。 目前BNP、NT-proBNP 仍然是HF 診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測最重要的生物標(biāo)志物，但用于指導(dǎo)治療對(duì)預(yù)后的價(jià)值仍有爭議。 cTn 可作為潛在的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子，可用于心力衰竭高危人群篩查。 在臨床實(shí)踐中尚未常規(guī)使用新型生物學(xué)標(biāo)志物，包括sST2、Gal-3、GDP-15 和miRNA，尚不能單獨(dú)用于HF 診斷，但有助于HF 的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。 此外，H-FABP、MR-proANP 在診斷及預(yù)后中具有一定的價(jià)值。 聯(lián)合使用多種生物標(biāo)志物可提高HF 診斷的準(zhǔn)確性并改善危險(xiǎn)分層，但還需進(jìn)一步的研究來確定用于HF 管理的最佳生物學(xué)標(biāo)志物組合(表1)。