依諾肝素鈉預防高危產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈血栓形成療效分析

傅蘭勇，曾笑梅

作者單位：寧德師范學院附屬寧德市醫(yī)院產(chǎn)科，福建 寧德352000

妊娠因為生理和病理的改變，肝、腎、心臟等臟器功能的變化，血液高凝，極易發(fā)生易栓癥［1］，靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是孕產(chǎn)婦主要死亡原因之一。國外有報道其占孕產(chǎn)婦死亡的24%［2］。VTE主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，如果不及時診斷和治療，15%～24%的深靜脈血栓形成病人將發(fā)展為肺栓塞病人，是孕產(chǎn)婦發(fā)生猝死主要原因之一［3］。隨著2016年1月我國全面二孩政策開放以來，高齡、輔助生殖、子癇前期、免疫系統(tǒng)疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等）、妊娠期糖尿病、肥胖等高危孕產(chǎn)婦明顯增多，這類病人是產(chǎn)后發(fā)生深靜脈血栓甚至肺栓塞的高危人群，因此，產(chǎn)褥期預防VTE，減少不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生顯得尤為重要。本研究在高危產(chǎn)婦行剖宮產(chǎn)術(shù)后，應用依諾肝素鈉抗凝治療，觀察病人VTE情況及凝血功能變化，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年1月至2018年12月于寧德市醫(yī)院住院，并予行子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠的高危產(chǎn)婦136例，抽簽分為研究組與對照組，每組68例。納入標準：有發(fā)生VTE風險的高危產(chǎn)婦，合并癥或并發(fā)癥包括高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠合并心臟病、自身免疫性疾病、肥胖、高齡、輔助生殖。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2研究方法兩組病人均指導其術(shù)后6 h后開始床上翻身，活動雙下肢，術(shù)后第1天輔助其適當下床活動。研究組在上述基礎上于術(shù)后第1天同時給予依諾肝素鈉（國藥準字H20064066）4 000 U皮下注射，每天1次，用藥期間觀察有無依諾肝素鈉可能引起出血的不良反應（如陰道出血明顯增多，牙齦出血、皮膚瘀點瘀斑等），指導臨床是否繼續(xù)用藥，持續(xù)7 d。

1.3觀察指標①VTE臨床癥狀：下肢疼痛、酸脹感；雙下肢不對稱腫大、壓痛明顯；②雙下肢靜脈彩超；③術(shù)前及術(shù)后第5天凝血功能比較：D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）。

1.4統(tǒng)計學方法研究結(jié)果統(tǒng)計數(shù)據(jù)應用SPSS 17.0進行分析，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)表示，采用Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組病人基本情況研究組年齡（33.50±4.25）歲，范圍為22～43歲，孕周（38.4±0.7）周；對照組年齡（32.38±4.06）歲，范圍為23～40歲，孕周（38.5±0.5）周。兩組病人年齡、孕周比較，均差異無統(tǒng)計學意義（t＝1.59，P＝0.12；t＝0.75，P＝0.46）。

2.2兩組病人VTE情況比較研究組病人均無下肢疼痛、酸脹感，雙下肢不對稱腫大、壓痛明顯等臨床癥狀，行雙下肢靜脈彩超檢查未見血栓形成，無VTE，而對照組有9例病人感一側(cè)下肢疼痛、酸脹感，1例病人一側(cè)下肢腫脹，伴有壓痛，這10例病人行雙下肢靜脈彩超提示靜脈血栓形成，其VTE發(fā)生率（14.71%）明顯高于研究組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組剖宮產(chǎn)術(shù)后高危產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞（VTE）情況比較/例

2.3兩組病人凝血功能改變比較兩組病人均無明顯出血傾向。研究組與對照組術(shù)后5 d總共陰道出血量差異無統(tǒng)計學意義［（31.20±3.25）mL比（28.48±4.06）mL，t＝1.68，P＝0.17］。研究組與對照組剖宮產(chǎn)術(shù)前凝血功能（D-二聚體、FIB、PT、APTT）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術(shù)后第5天復查，研究組D-二聚體、FIB較術(shù)前下降，PT、APTT上升；而對照組D-二聚體、FIB、PT、APTT值均較術(shù)前上升（P＜0.05）。兩組比較，研究組D-二聚體、FIB明顯低于對照組，PT、APTT均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組剖宮產(chǎn)前后高危產(chǎn)婦凝血功能比較/

表2 兩組剖宮產(chǎn)前后高危產(chǎn)婦凝血功能比較/

注：FIB為纖維蛋白原，PT為凝血酶原時間，APTT為活化部分凝血酶時間。t、P值為研究組治療前后的差值與對照組治療前后的差值比較。與同組術(shù)前比較，aP＜0.05；與對照組術(shù)后第5天比較，bP＜0.05

33.08±0.42 34.69±0.40ab 14.48＜0.001組別對照組術(shù)前術(shù)后第5天研究組術(shù)前術(shù)后第5天t值P值例數(shù)6 8 D-二聚體/（mg/L）FIB/（g/L）PT/s APTT/s 2.93±0.20 3.05±0.18a 4.87±0.09 5.50±0.14a 12.37±0.18 12.59±0.19a 32.93±0.58 33.45±0.43a 68 3.16±0.61 1.60±0.51ab 30.90＜0.001 4.89±0.34 3.95±0.28ab 58.95＜0.001 12.04±0.34 12.80±0.31ab 16.68＜0.001

3 討論

孕婦在正常妊娠過程中靜脈血液淤滯、血管壁損傷均導致妊娠期血液屬于高凝狀態(tài)，使妊娠期女性發(fā)生血管栓塞性疾病風險較非孕期女性增加5～6倍，但同時這種生理改變亦使產(chǎn)后胎盤剝離面血管內(nèi)血栓快速形成，是預防產(chǎn)后出血的另一重要機制［4-5］。但當孕婦出現(xiàn)肥胖、高齡、高血壓、糖尿病、心臟病等合并癥或并發(fā)癥時，便會打破這種平衡，容易引發(fā)孕產(chǎn)婦深靜脈血栓的形成。在國外發(fā)達國家，VTE是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因［6-7］，我國等發(fā)展中國家尚未有相關(guān)多中心研究及大數(shù)據(jù)來評估靜脈血栓栓塞性疾病的發(fā)病率及孕產(chǎn)婦病死率。在本研究中對照組68例孕婦中，有10例病人發(fā)生VTE，發(fā)生率為14.71%，但尚未發(fā)現(xiàn)肺栓塞的病例及死亡病例，這可能跟本研究樣本量少有關(guān)。

國外研究表明病人在產(chǎn)后，尤其是產(chǎn)后第1周發(fā)生靜脈血栓風險最高，這些研究結(jié)果表明產(chǎn)褥期發(fā)生深靜脈血栓形成的風險是孕期的2.5倍，且行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦發(fā)生靜脈血栓形成風險明顯多于順產(chǎn)病人［8-10］。Blondon等［11］做了一項Meta分析，發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)術(shù)后病人發(fā)生VTE概率是0.3%，而順產(chǎn)病人發(fā)病率僅為其1/4。本研究的136例病人均為剖宮產(chǎn)術(shù)后病人，剖宮產(chǎn)病人靜脈血栓形成發(fā)生率高于順產(chǎn)病人可能跟麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、切口疼痛、術(shù)后活動受限有關(guān)。

臨床上對于剖宮產(chǎn)術(shù)后開始抗凝治療的時間一直存在爭議，Leffert等［12］推薦于剖宮產(chǎn)術(shù)后6～12 h開始抗凝治療，這樣不易繼發(fā)產(chǎn)后出血。本研究在病人剖宮產(chǎn)術(shù)后第1天，間隔時間約12～24 h之間給予依諾肝素鈉預防性抗凝治療，兩組病人術(shù)后5 d總共陰道出血量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。同時，本研究中應用依諾肝素鈉抗凝治療后，研究組中產(chǎn)婦均無VTE。而對照組有10例病人發(fā)生VTE，發(fā)生率為14.71%（10/68）。

雖然VTE對于高危產(chǎn)婦是一種致命性疾病，但仍然可以采用一些方法進行預防或降低其危害［13-15］，低分子肝素鈉是目前多學科抗凝藥物的首要選擇［16］。2015年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（RCOG）的《妊娠及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞性疾病診治指南》建議：低分子肝素是產(chǎn)后，尤其針對合并或并發(fā)妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、肥胖、高齡、雙胎等高危因素的產(chǎn)婦預防VTE的首選藥物。本研究中研究組病人于術(shù)后第1天開始應用依諾肝素鈉，并于術(shù)后第5天復查凝血功能，其結(jié)果表明D-二聚體、FIB明顯下降，而PT、APTT均不同程度上升。另外，與對照組相比較，研究組D-二聚體、FIB顯著低于對照組，但PT、APTT值較對照組高。由此可見，依諾肝素鈉抗凝效果、纖溶效果顯著，明顯改善產(chǎn)婦術(shù)后凝血功能，降低高凝狀態(tài)，有效預防VTE。

在我國目前對于孕產(chǎn)婦的抗凝治療尚未形成臨床指南或?qū)＜夜沧R，抗凝治療大多參考歐美國家，但人種不一，發(fā)病率不同，藥物應用劑量或藥物選擇亦不同。本研究結(jié)果可為我國臨床孕產(chǎn)婦抗凝治療提供參考。