碘對(duì)比劑藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告25例分析

潘興，王慧鈴

作者單位：臨滄市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 臨滄677000

隨著CT檢查設(shè)備與技術(shù)的迅速發(fā)展，碘對(duì)比劑使用已越來越廣泛，并成為影像檢查必不可少的診斷性用藥［1-2］。隨著臨床應(yīng)用的不斷增多，碘對(duì)比劑引起的不良反應(yīng)及其危險(xiǎn)性已備受關(guān)注［3］，在臨床中已有致死的報(bào)道［4］。據(jù)楊旭等［5］報(bào)道，全世界范圍內(nèi)每年有超過7 500萬病人使用含碘對(duì)比劑進(jìn)行醫(yī)療操作，因此含碘對(duì)比劑的藥品不良反應(yīng)（ADR）亟須重視。本研究收集25例碘對(duì)比劑藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）報(bào)告，分析ADR/ADE相關(guān)數(shù)據(jù)，旨在發(fā)現(xiàn)碘對(duì)比劑ADR/ADE的特征和一般規(guī)律，為開展藥品安全性監(jiān)測(cè)和減少臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料收集臨滄市人民醫(yī)院2010年1月至2019年12月上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心且關(guān)聯(lián)系評(píng)價(jià)為“可能”“很可能”“肯定”的碘對(duì)比劑ADR/ADE報(bào)告，分析碘對(duì)比劑ADR/ADE的一般情況、性別、年齡、既往藥物過敏史、合并基礎(chǔ)疾病、用法用量、發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官與臨床表現(xiàn)、臨床轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2碘對(duì)比劑種類該院所用碘對(duì)比劑包括離子型高滲對(duì)比劑：復(fù)方泛影葡胺注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H31021606，上海旭東海普藥業(yè)有限公司），非離子型次高滲對(duì)比劑：碘帕醇注射液（典比樂，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053388，上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司）、碘海醇注射液（歐蘇，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970326，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司）和碘佛醇注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20067896，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）。

1.3方法使用Excel 2010軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，ADR/ADE的臨床表現(xiàn)與累及系統(tǒng)/器官以《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集累及的系統(tǒng)-器官代碼檢索目錄》［6］為標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重程度及相關(guān)性評(píng)價(jià)依據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2012年11月發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1一般情況2010—2019年，該院共上報(bào)碘對(duì)比劑ADR/ADE 25例，其中嚴(yán)重ADR/ADE3例（12.0%），臨床表現(xiàn)為過敏性休克（2例）和原有皮疹加重（1例）。均為非離子型次高滲對(duì)比劑。

2.2性別與年齡分布25例ADR/ADE中，男性14例（56.0%），女性11例（44.0%）。年齡＜30歲的1例（4.0%），30～40歲 6例（24.0%），＞40～50歲 8例（32.0%），＞50～60歲 5例（20.0%），＞60歲 5例（20.0%）。其中＞40～50歲發(fā)生的ADR/ADE人數(shù)最多。

2.3碘過敏試驗(yàn)及過敏史25例用藥前均進(jìn)行了碘過敏試驗(yàn)，13例（52.0%）使用復(fù)方泛影葡胺注射液作為皮試液，12例（48.0%）使用小劑量的非離子型碘對(duì)比劑原液作為皮試液。其中3例既往曾使用過碘對(duì)比劑，未發(fā)生ADR/ADE。所有病人中，4例（16.0%）既往有藥物過敏史，其中2例對(duì)青霉素類抗菌藥物過敏，1例對(duì)氯霉素過敏，1例對(duì)非甾體類抗炎藥（NSAIDs）過敏；無食物、粉塵等其他過敏史。

2.4碘對(duì)比劑用法用量及給藥速度6例碘佛醇注射液ADR/ADE，1例為動(dòng)脈給藥（200 mL），其余均為靜脈注射（20～100 mL）；13例碘海醇注射液均靜脈注射（50～100 mL）；6例碘帕醇注射液也均為靜脈注射（100 mL）。普通增強(qiáng)CT給藥速度為2.5～3.0 mL/s，CT血管造影檢查（CTA）給藥速度為4～5 mL/s。

2.5 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間根據(jù)《碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國(guó)專家共識(shí)》［3］及《碘對(duì)比劑使用指南（第2版）》［7］，本次研究中，急性不良反應(yīng)共16例（64.0%），遲發(fā)性不良反應(yīng)9例（36.0%），無晚發(fā)性不良反應(yīng)。

2.6 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官與臨床表現(xiàn)25例碘對(duì)比劑ADR/ADE主要累及皮膚及其附件系統(tǒng)（37.3%），表現(xiàn)為皮疹及瘙癢；其次為胃腸系統(tǒng)（18.6%），表現(xiàn)為惡心和嘔吐；全身性損害（13.5%）主要表現(xiàn)為過敏性休克、多汗、發(fā)熱等。從臨床表現(xiàn)來看，皮疹、瘙癢及惡心占前三位。

2.7嚴(yán)重ADR/ADE情況3例嚴(yán)重ADR/ADE中，過敏性休克2例，原有皮疹加重1例。2例過敏性休克均由碘海醇注射液引起。病人既往無過敏史，用藥前使用復(fù)方泛影葡胺注射液做皮試，皮試均為陰性。2例病人在用藥后5 min內(nèi)即出現(xiàn)過敏性休克的癥狀，經(jīng)積極抗休克治療，2例病人均在當(dāng)日即病情平穩(wěn)，最終好轉(zhuǎn)出院。

2.8 ADR/ADE轉(zhuǎn)歸25例病人經(jīng)積極有效治療，無死亡病例，其中好轉(zhuǎn)10例（40.0%），痊愈15例（60.0%）。

3 討論

3.1碘對(duì)比劑ADR/ADE特征分析碘對(duì)比劑的不良反應(yīng)與其離子化、滲透壓、黏稠度及毒性有關(guān)［8-9］。王雨等［10］對(duì)7 017例使用碘比醇注射液、碘海醇注射液、碘佛醇注射液、碘克沙醇注射液的病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)4種碘對(duì)比劑ADR發(fā)生率和嚴(yán)重ADR發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曹建勛等［1］對(duì)20 418例使用碘克沙醇注射液、碘海醇注射液、碘帕醇注射液、碘佛醇注射液、碘普羅胺注射的病例進(jìn)行分析，也得出同樣結(jié)論。Seong等［11］發(fā)現(xiàn)碘普羅胺、碘海醇、碘帕醇和碘美普爾的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為45.4%、16.9%、14.3%和10.3%。該院發(fā)生的25例碘對(duì)比劑ADR/ADE中，碘海醇注射液占了52.0%，可能與該院碘海醇注射液的使用量較多有關(guān)。目前尚無明確證據(jù)證明哪種碘對(duì)比劑的ADR/ADE發(fā)生率更高或者更低。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，碘對(duì)比劑在不同性別間的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1，10］。王雨等［10］還發(fā)現(xiàn)，碘對(duì)比劑不良反應(yīng)的發(fā)生率未隨年齡的增長(zhǎng)而升高，反而呈降低趨勢(shì)，20～29歲和30～39歲使用碘對(duì)比劑的病人不良反應(yīng)發(fā)生率要顯著高于其他年齡區(qū)間的病人。該院數(shù)據(jù)分析結(jié)果呈現(xiàn)出中年病人報(bào)告例數(shù)最多的情況。王軍大等［12］研究發(fā)現(xiàn)，41～60歲進(jìn)行上腹部增強(qiáng)掃描、注射4～5 mL/s、使用前未加熱碘對(duì)比劑的ADR發(fā)生率最高。另一項(xiàng)研究得出，降低CT檢查碘對(duì)比劑的劑量和注射流率與碘對(duì)比劑相關(guān)的急性過敏反應(yīng)發(fā)生率降低具有相關(guān)性［13］。

馬祖文等［14］通過檢索國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)分析了8 962例碘對(duì)比劑不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)輕度不良反應(yīng)8 290例（92.50%），中度 366例（4.08%），重度 74例（0.83%），無法分類232例（2.59%）。另一研究對(duì)111例非離子型含碘對(duì)比劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析則發(fā)現(xiàn)碘對(duì)比劑不良反應(yīng)重度過敏反應(yīng)最多（50.4%）［15］。該院25例病人中，重度不良反應(yīng)僅3例，其余均為輕中度不良反應(yīng)。劉曉等［16］對(duì)101例碘對(duì)比劑不良反應(yīng)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其主要累及皮膚及附件損害，全身性損害及胃腸系統(tǒng)損害，與本研究結(jié)果一致。裴藝芳等［15］的研究還發(fā)現(xiàn)碘對(duì)比劑不良反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生于給藥10 min內(nèi)。楊旭等［5］對(duì)52例冠狀動(dòng)脈造影病人非離子型含碘對(duì)比劑過敏不良反應(yīng)分析則發(fā)現(xiàn)，碘對(duì)比劑不良反應(yīng)75%發(fā)生在接觸含碘對(duì)比劑后1～72 h。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，嚴(yán)重的不良反應(yīng)均發(fā)生在急性期內(nèi)［9］。該院25例碘對(duì)比劑不良反應(yīng)64.0%屬于急性不良反應(yīng)。同時(shí)，《碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國(guó)專家共識(shí)》［3］中明確指出，幾乎所有危及生命的碘對(duì)比劑不良反應(yīng)均發(fā)生在注射后20 min內(nèi)，提示臨床在造影前，要做好各項(xiàng)準(zhǔn)備和急救工作。檢查室中應(yīng)準(zhǔn)備常規(guī)的搶救器械和急救藥品等。

3.2碘對(duì)比劑過敏試驗(yàn)及使用前預(yù)防用藥關(guān)于碘對(duì)比劑過敏試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)指南均不推薦常規(guī)進(jìn)行，除非產(chǎn)品說明書特別要求［3，7］。而碘對(duì)比劑使用前是否需要預(yù)防給藥，不同的指南給出的意見有所不同，《碘對(duì)比劑使用指南（第2版）》［7］不推薦預(yù)防性用藥，《碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國(guó)專家共識(shí)》［3］認(rèn)為對(duì)于既往有碘對(duì)比劑過敏史的高危人群可考慮預(yù)防用藥。預(yù)防藥物為潑尼松、甲潑尼龍、氫化可的松及抗組胺藥等。地塞米松由于起效慢，達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)，需要在體內(nèi)代謝后才能發(fā)揮功效，不建議作為預(yù)防用藥的首選。本研究中25例發(fā)生ADR/ADE的病人均在給藥前進(jìn)行了碘過敏試驗(yàn)，未給予預(yù)防用藥。由此可見碘過敏試驗(yàn)缺乏預(yù)測(cè)碘對(duì)比劑不良反應(yīng)發(fā)生的價(jià)值，過敏試驗(yàn)陰性的病人也可能發(fā)生過敏樣反應(yīng)甚至嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)［7］。

3.3碘對(duì)比劑臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)綜合相關(guān)文獻(xiàn)［3，7，17-18］，整理碘對(duì)比劑臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)如下。（1）無須碘過敏試驗(yàn)，除非產(chǎn)品說明書注明特別要求。根據(jù)病人特點(diǎn)，可考慮預(yù)防用藥。（2）使用碘對(duì)比劑前，應(yīng)向病人或其監(jiān)護(hù)人告知對(duì)比劑使用的適應(yīng)證、禁忌證、可能發(fā)生的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)，簽署知情同意書。（3）推薦使用非離子型次高滲或等滲碘對(duì)比劑，不推薦使用離子型高滲對(duì)比劑。（4）在使用碘對(duì)比劑前加溫至37℃，同時(shí)使用前6～12 h至使用后24 h內(nèi)，對(duì)病人給予水化。（5）遵循產(chǎn)品說明書中規(guī)定的劑量和適應(yīng)證范圍，在滿足成像或診斷的前提下，使用最小劑量的碘對(duì)比劑。（6）病人注射對(duì)比劑后需留觀30 min才能離開檢查室。（7）建立與急診室或其他臨床相關(guān)科室針對(duì)碘對(duì)比劑不良反應(yīng)搶救的應(yīng)急快速增援機(jī)制。同時(shí)，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)培訓(xùn)，檢查室醫(yī)護(hù)人員也應(yīng)熟知如何治療和搶救過敏性休克病人。

本研究不是采取主動(dòng)監(jiān)測(cè)的方式發(fā)現(xiàn)ADR/ADE，因此存在漏報(bào)的可能，有待在更大規(guī)模人群觀察研究碘對(duì)比劑ADR/ADE發(fā)生特征及其規(guī)律。