血糖變異性與重癥急性腦出血患者預(yù)后的相關(guān)性分析

陳書培 雷昆侖 孫石磊

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

腦出血是一種嚴(yán)重的腦血管疾病，年發(fā)病率為(20～30)/10萬人，1個月內(nèi)病死率約40%[1]。腦出血患者預(yù)后差，經(jīng)常遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙，需要長期的住院和康復(fù)。腦出血的高發(fā)病率、高病死率、高致殘率給家庭和社會造成沉重的負(fù)擔(dān)。因此，如何改善腦出血患者的預(yù)后，成為全球研究的重點。

高血糖在腦出血患者中很常見，血糖升高常提示預(yù)后不良[2-4]。高血糖可以導(dǎo)致機體免疫力下降、增加感染風(fēng)險、加重炎癥反應(yīng)、增強血小板聚集、導(dǎo)致血液微循環(huán)障礙，最終延緩患者康復(fù)，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，人們認(rèn)為嚴(yán)格的血糖控制可能會改善患者的預(yù)后。VAN DEN BERGHE等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，接受強化胰島素治療的患者ICU(intensive care unit)病死率和院內(nèi)病死率均顯著降低，且強化胰島素組患者的菌血癥、紅細(xì)胞輸注相關(guān)急性腎衰竭、危重病相關(guān)性多發(fā)性神經(jīng)病和機械通氣時間明顯減少。但后來的一些臨床研究卻未得到相似的結(jié)論。NICE-SUGAR是一項對6 104例ICU患者進(jìn)行的大型、多中心隨機對照試驗[6]，結(jié)果顯示強化胰島素組90 d病死率明顯高于常規(guī)胰島素組，低血糖的發(fā)生率也明顯增加。BRUNKHORST等[7]研究發(fā)現(xiàn)，強化胰島素治療組和常規(guī)治療組的病死率及平均序貫器官衰竭評分并無顯著差異，更重要的是強化胰島素治療使重癥敗血癥患者低血糖等嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險明顯增加。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在臨床基本資料無統(tǒng)計學(xué)差異的患者中，即使平均血糖水平相同，患者的預(yù)后也出現(xiàn)很大差異。這些互相矛盾的結(jié)論表明，可能存在著影響患者死亡的其他獨立危險因素。隨著對血糖的深入研究，血糖變異性受到廣泛關(guān)注，LANSPA[8]及CHAO等[9]發(fā)現(xiàn)，血糖變異性與危重患者的病死率獨立相關(guān)，認(rèn)為血糖變異性是控制血糖的重要方面。目前有關(guān)血糖變異性對重癥腦出血患者影響的報道仍然很少，本研究探討血糖變異性與患者病死率的關(guān)系，為臨床重癥急性腦出血患者的血糖管理提供一定的參考依據(jù)。

1 對象和方法

1．1研究對象收集2018年入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室接受治療的急性腦出血患者137例，年齡(60.6±13.8)歲，男91例(66.4%)，死亡42例(30.7%)。對于多次入院的患者，僅分析首次住院。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過CT證實有腦出血；(2)首次出現(xiàn)疾病癥狀后6 h內(nèi)入院；(3)ICU住院時間≥3 d且血糖測量≥6次；(4)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管畸形，動脈瘤和凝血異常者；(2)甲狀腺功能亢進(jìn)和可能引起高血糖的內(nèi)分泌腫瘤者；(3)外傷性出血或復(fù)發(fā)性出血者。

1．2研究方法(1)回顧性分析137例患者的臨床資料，根據(jù)入院28 d預(yù)后情況分為存活組(n=95)和死亡組(n=42)。記錄患者的性別、年齡、出血位置、出血量等資料。連續(xù)收集14 d內(nèi)所有動脈血糖的測量值并計算變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)和標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)，血糖變異系數(shù)=血糖標(biāo)準(zhǔn)差/血糖均值×100%。(2)用血氣分析儀測量從肝素化的血氣注射器中采集的血樣。(3)通過CT記錄血腫的位置：基底節(jié)、腦葉、腦干、小腦、丘腦，使用a×b×c/2方法(a：最大血腫面積層面血腫的最長徑；b：最大血腫面積層面上與最長徑垂直的最長徑；c：CT片中出現(xiàn)出血的層面數(shù))計算血腫量。

2 結(jié)果

2．1死亡組與存活組資料比較2組年齡、血腫位置、血腫量、入院血糖、最高血糖、血糖均值、SD(P<0.01)和CV(P<0.01)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義；性別、高血壓史及最低血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2．2不同程度血糖變異性病死率的比較分別按照血糖標(biāo)準(zhǔn)差1.12 mmol/L、1.92 mmol/L兩個截斷值(三分位數(shù)法)和變異系數(shù)14.64%，20.93%兩個截斷值(三分位數(shù)法)將患者分為T1、T2、T3 3組，組間病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SD(6.5%，28.3%，57.8%，P<0.01)；CV(8.7%，32.6%，51.1 %，P<0.01)]。見圖1。

表1 死亡組與存活組臨床資料比較Table 1 Comparison of data between the death group and the survival group

2．3血糖變異性的不同表達(dá)與院內(nèi)病死率的關(guān)系考慮到SD和CV存在共線性，本研究采用其中一種指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析。利用受試者工作特征曲線下面積，比較SD和CV兩種血糖變異性的測量方法對死亡的預(yù)測能力，結(jié)果顯示SD較CV可以更好地預(yù)測死亡(兩者ROC曲線下面積之差為0.051，Z=2.540，P<0.050)。此外，SD每增加一個單位，較CV具有較高死亡風(fēng)險(見表2)。因此，本研究用SD對血糖變異性和病死率之間的關(guān)系進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。

2．4死亡相關(guān)因素多元Logsitic回歸分析將單因素分析中有意義的變量(P≤0.10)行多因素Logsitic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、血腫量、血腫位置、血糖SD(OR=2.728，95%CI：1.693～4.397，P<0.001)是重癥急性腦出血患者死亡的獨立危險因素(表3)。

3 討論

高血糖是重癥患者的常見現(xiàn)象，即使在沒有糖尿病的患者中也是如此。高血糖導(dǎo)致并發(fā)癥增多及病死率增加，但嚴(yán)格控制血糖水平以改善預(yù)后的結(jié)論一直存在爭議。既往研究表明，重癥患者的病死率和不良預(yù)后與持續(xù)的高血糖有關(guān)，認(rèn)為早期糾正高血糖是合理的[10-11]。VAN DEN BERGHE等[5]也發(fā)現(xiàn)，強化胰島素治療會降低重癥患者的病死率，然而隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格的血糖控制方案雖然降低了平均血糖和高血糖的發(fā)生，但是對院內(nèi)病死率沒有影響[12]。

表2 重癥急性腦出血患者血糖變異性與病死率關(guān)系比較Table 2 Comparison of the relationship between glucose variability and mortality in patients withsevere acute cerebral hemorrhage

圖1 不同程度的血糖變異性(SD和CV)與患者病死率的關(guān)系，T1代表最低三分位數(shù)，T3代表最高三分位數(shù)Figure 1 Relationship between different degrees of blood glucose variability (SD and CV) and patient mortality，T1 represents the lowest tertile，T3 represents the highest tertile

表3 死亡相關(guān)因素多元Logistic回歸分析

血糖變異性是指血糖水平在高峰和低谷間上下波動的非穩(wěn)定狀態(tài)。研究表明血糖變異性與平均血糖水平、糖化血紅蛋白顯著相關(guān)，成為血糖控制不佳的新型指標(biāo)[14]。有幾種方法可以量化血糖的變異性，包括平均血糖波動幅度，空腹血糖變異系數(shù)、最大血糖變異幅度、日間血糖平均絕對差等，但這些指標(biāo)需要復(fù)雜的計算方法，高額的經(jīng)濟費用，因此應(yīng)用受到限制。本研究選用易于獲得并具有較好代表性的血糖變異指標(biāo)：變異系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差[15]。

本研究對重癥急性腦出血患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，選擇血糖標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)作為量化血糖變異性的指標(biāo)，結(jié)果顯示死亡組血糖標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)均高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本研究也對血糖變異性進(jìn)行了分層比較，分別根據(jù)血糖標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)將患者分成3組，組間病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，提示血糖變異性可能影響重癥急性腦出血患者的預(yù)后。在校正年齡、出血量、出血位置后，血糖變異性仍與腦出血患者的死亡相關(guān)SD(OR=2.728，95%CI：1.693～4.397，P<0.001)，提示血糖變異性高的患者有更高的死亡風(fēng)險。一項包括6 101例重癥患者的回顧性研究[8]發(fā)現(xiàn)，即使調(diào)整低血糖、年齡、疾病嚴(yán)重程度和并發(fā)癥，變異系數(shù)也與30 d的病死率獨立相關(guān)。DONATI等[16]研究了2 782例外科ICU患者，結(jié)果顯示較高的血糖變異性與較高的死亡風(fēng)險相關(guān)。2019年一項大型的多中心研究采用入住ICU 24 h內(nèi)的血糖最高值與最低值之差來量化血糖變異性，結(jié)果也證實血糖變異性與院內(nèi)病死率獨立相關(guān)[17]。與本研究結(jié)果相似。

血糖變異性高的患者病死率較高，造成這種現(xiàn)象的原因可能是：葡萄糖水平的上下波動會降低細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)線粒體功能障礙，增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞生物分子損傷、谷氨酸代謝受損和促炎細(xì)胞因子釋放，最終影響細(xì)胞對葡萄糖的攝取和代謝[18-19]。這種葡萄糖濃度的突然變化似乎比持續(xù)的高水平葡萄糖對細(xì)胞更加有害，導(dǎo)致神經(jīng)血管單元的組成成分、血腦屏障的破壞和嚴(yán)重的腦水腫，最終導(dǎo)致大量的腦細(xì)胞死亡[20]。

本研究也存在一定的局限性，第一：不能排除患者人群差異對神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局產(chǎn)生影響的可能性，未檢查并發(fā)癥，如糖尿病。第二：每位醫(yī)生均根據(jù)需要管理和調(diào)整胰島素，本文無胰島素輸注的具體方案。第三：血糖是根據(jù)臨床需要而采集，采集數(shù)據(jù)的時間間隔和頻率并不相等。

血糖變異性與重癥急性腦出血患者死亡密切相關(guān)，降低血糖變異性可能是降低病死率的一種潛在方法，對于血糖變異性較高的患者，可以考慮使用二肽基肽酶-4抑制劑[21-22]、胰高血糖素樣肽-1類似物[23-24]和新型超長效基礎(chǔ)胰島素類似物[25-26]和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑[27-28]，其已被證實可以降低血糖變異性和低血糖風(fēng)險。通過加強葡萄糖的管理，減少血糖的波動，精細(xì)降糖，可能會改善重癥急性腦出血患者的預(yù)后。