不同劑量阿托伐他汀對(duì)非體外循環(huán)冠脈旁路移植術(shù)后患者認(rèn)知功能的影響

張憲芬 韓婉青 張殿寶 曹勸省 陶歡歡 王永生

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471003

冠心病是威脅人類健康的常見(jiàn)病，冠脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)是其有效治療方法之一，但CABG術(shù)后存在認(rèn)知功能損害和衰退風(fēng)險(xiǎn)[1]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是CABG后常見(jiàn)并發(fā)癥，表現(xiàn)為認(rèn)知能力減退、焦慮、注意力下降、記憶受損、語(yǔ)言理解和社會(huì)融合能力減退，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量[2-3]。目前POCD發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚，心臟手術(shù)較非心臟手術(shù)患者發(fā)生率更高[4]，其中CABG后POCD發(fā)生率更高，術(shù)后7 d發(fā)生率為37.6%，術(shù)后3個(gè)月發(fā)生率為20.8%[5]。研究認(rèn)為OPCAB后認(rèn)知功能下降與心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷及由于術(shù)后IL-6和CRP濃度升高引起的全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)中樞損傷有關(guān)[6-7]。OVCHINNIKOV等[8]研究證實(shí)CABG后炎癥介質(zhì)水平升高與POCD發(fā)生相關(guān)。他汀類藥物(簡(jiǎn)稱他汀)除調(diào)脂外[9]，還有改善血管內(nèi)皮、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善心肌缺血、抗心絞痛等多種效應(yīng)[10]。DERELI等[11]還證實(shí)CABG術(shù)前應(yīng)用阿托伐他汀可降低炎癥因子，并有效抑制全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。STELLA等[12]發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者應(yīng)用阿托伐他汀后CRP水平快速下降，他汀具有早期快速抗炎作用。FEINKOHL等[13]對(duì)17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用他汀可使POCD風(fēng)險(xiǎn)降低19%。2015年TRUBNIKOVA等[14]證實(shí)術(shù)前應(yīng)用瑞舒伐他汀可減少CABG后早期POCD的發(fā)生。2016年中國(guó)CABG后二級(jí)預(yù)防專家共識(shí)推薦CABG后他汀治療的起始劑量為阿托伐他汀20 mg/d或等效其他他汀[15]。2016年ESC/EAS指南推薦ACS患者應(yīng)早期啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療(阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20 mg/d)[16]。研究表明強(qiáng)化他汀較常規(guī)劑量能更好地改善CABG后中長(zhǎng)期治療效果[17]。然而，2012年美國(guó)食品藥物管理局(FDA)發(fā)布他汀可能會(huì)暫時(shí)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的警告。目前他汀與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，他汀與OPCAB后POCD風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在劑量-反應(yīng)關(guān)系均需進(jìn)一步研究。假設(shè)OPCAB后POCD與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)，他汀為冠心病患者常規(guī)用藥，且目前研究已證實(shí)他汀具有抗炎作用。因而本研究通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察不同劑量阿托伐他汀對(duì)OPCAB后患者認(rèn)知功能及POCD發(fā)生率的影響，為臨床決策提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1．1一般資料選取2018-01—2019-12入住河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院擬行OPCAB患者120例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：強(qiáng)化他汀組和常規(guī)他汀組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前冠脈造影確診冠心病且有OPCAB指征；(2)非急性心肌梗死擇期行單純OPCAB者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)拒絕簽署試驗(yàn)入組知情同意書；(2)患神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病，存在認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)障礙，正在使用鎮(zhèn)靜藥或抗抑郁藥等；(3)合并重度頸動(dòng)脈狹窄或有癥狀的輕中度頸動(dòng)脈狹窄；(4)存在肝、腎及其他重要臟器功能障礙；(5)已知他汀過(guò)敏或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；(6)合并室壁瘤或術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)<40%；(7)術(shù)后使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏泵(IABP)或體外膜肺氧合(ECMO)者；(8)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)肌酸激酶≥上限值10倍，谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶≥上限值3倍或圍術(shù)期心肌梗死等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2例患者拒絕入組，3例有既往陳舊性腦梗死史，1例術(shù)中轉(zhuǎn)體外循環(huán)CABG，2例術(shù)后應(yīng)用IABP泵，1例出現(xiàn)圍術(shù)期心肌梗死，2例出現(xiàn)肝病(谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶≥上限值3倍)，3例出現(xiàn)肌病(肌酸激酶≥上限值10倍)，1例依從性差，未能堅(jiān)持服藥，以上患者退出本研究，最終入組105例患者，強(qiáng)化他汀組55例，常規(guī)他汀組50例。2組患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，性別、年齡、體重指數(shù)、受教育年限、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙、頸動(dòng)脈狹窄、術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)、手術(shù)時(shí)間、橋血管數(shù)、術(shù)中舒芬太尼用量、氣管導(dǎo)管保留時(shí)間、ICU停留時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般情況比較Table 1 Comparison of general condition between the two groups

1．2治療方法2組患者術(shù)前30 min肌內(nèi)注射地西泮10 mg，戊乙奎醚1 mg，入手術(shù)室氣管插管、機(jī)械通氣，靜脈全身麻醉，經(jīng)胸骨正中切口，游離左乳內(nèi)動(dòng)脈、大隱靜脈備用，心臟表面固定器固定冠脈周圍區(qū)域，縱行切開(kāi)目標(biāo)血管，與移植血管端側(cè)吻合，主動(dòng)脈根部側(cè)壁阻斷、打孔，端側(cè)吻合2～4根血管橋。術(shù)畢入心外ICU。2組患者均由同一主刀團(tuán)隊(duì)管理。

1．3試驗(yàn)方法術(shù)前1周至術(shù)后21 d，強(qiáng)化他汀組給予阿托伐他汀40 mg，常規(guī)他汀組予20 mg，每晚1次口服。

1．4檢測(cè)指標(biāo)基本情況：記錄2組患者年齡、性別、體重指數(shù)、文化程度、術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)、手術(shù)時(shí)間、橋血管數(shù)、氣管導(dǎo)管保留時(shí)間、ICU停留時(shí)間。(2)血脂測(cè)定：分別于入院次日及術(shù)后第1、7、21天清晨空腹抽取靜脈血3 mL送檢驗(yàn)科檢測(cè)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。(3)不良反應(yīng)：肌酸激酶≥上限值10倍，谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶≥上限值3倍。

1．5神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估根據(jù)2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南推薦的測(cè)試項(xiàng)目[18]，參照江濤[19]的研究，本試驗(yàn)選擇五類量表：累加測(cè)試、數(shù)字廣度測(cè)試、循跡連線測(cè)試、數(shù)字符號(hào)測(cè)試及畫鐘測(cè)試。累加測(cè)試反映計(jì)算力與記憶力；循跡連線測(cè)試反映持續(xù)性注意力；數(shù)字廣度測(cè)試反映即時(shí)語(yǔ)言表達(dá)能力；畫鐘測(cè)試反映空間構(gòu)造能力，操作及執(zhí)行能力；數(shù)字符號(hào)測(cè)試反映患者對(duì)數(shù)字與符號(hào)之間的信息整合能力，檢測(cè)其精神運(yùn)動(dòng)速度。由接受訓(xùn)練的醫(yī)師分別于術(shù)前1 d及術(shù)后第7、21天完成認(rèn)知功能評(píng)估，為避免練習(xí)效應(yīng)，從患者家屬中選取50名年齡及受教育背景與研究對(duì)象相當(dāng)，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分≥24分的志愿者，按相同時(shí)間間隔進(jìn)行3次認(rèn)知功能測(cè)試，記錄各項(xiàng)測(cè)試的基礎(chǔ)值并計(jì)算前、后練習(xí)效應(yīng)，計(jì)算研究對(duì)象各項(xiàng)測(cè)試的可信改變指數(shù)(RCI)，RCI=(術(shù)后成績(jī)-術(shù)前成績(jī)-練習(xí)效應(yīng)值)÷基礎(chǔ)值的標(biāo)準(zhǔn)差。RCI>1.65為該項(xiàng)測(cè)試成績(jī)明顯下降，五類量表中2項(xiàng)及以上測(cè)試RCI>1.65即認(rèn)定該患者發(fā)生POCD。RCI具有較高的特異性及敏感性[20]，因此本研究通過(guò)計(jì)算五類量表的RCI來(lái)診斷POCD。

2 結(jié)果

2．12組患者認(rèn)知功能測(cè)試成績(jī)比較與常規(guī)他汀組比較，強(qiáng)化他汀組術(shù)后第7、21 天累加測(cè)試、循跡連線測(cè)試及術(shù)后第21天數(shù)字廣度測(cè)試差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2．22組患者POCD發(fā)生率比較術(shù)后第7天強(qiáng)化他汀組17例患者存在POCD，常規(guī)他汀組27例，POCD發(fā)生率分別為30.91%和54.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)；術(shù)后21 d強(qiáng)化他汀組2例患者存在POCD，常規(guī)他汀組9例，POCD發(fā)生率分別為3.64%和18.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)。

2．32組患者血脂情況比較2組患者術(shù)前及術(shù)后第1天、術(shù)后第7天TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后第21天強(qiáng)化他汀組患者TG、TC及LDL-C水平均較常規(guī)他汀組低，其中TG(P=0.027)、TC(P=0.001)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表2 2組患者不同時(shí)間認(rèn)知功能測(cè)試成績(jī)比較Table 2 Comparison of cognitive function test results between two groups at different

表3 2組患者術(shù)前及術(shù)后第1、7、21天血脂情況比較Table 3 Comparison of blood lipid before operation，1，7 and 21 days after operation between the two

2．4不良反應(yīng)強(qiáng)化他汀組2例患者出現(xiàn)肌病，1例肝病。常規(guī)他汀組1例出現(xiàn)肌病，1例肝病。2組患者均無(wú)橫紋肌溶解癥。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。退出患者暫停他汀，5例患者肝功能、肌病均好轉(zhuǎn)。

3 討論

POCD是CABG后嚴(yán)重并發(fā)癥[21]，YUAN等[22]通過(guò)檢索2000—2018年28篇包含3 373例患者的文獻(xiàn)得出CABG術(shù)后6周POCD和術(shù)后6個(gè)月POCD發(fā)生率分別為34%和27.6%。POCD危險(xiǎn)因素可能包括高齡，既往腦、心臟和血管疾病，酗酒、低教育水平、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥[23]。OPCAB后POCD可能是手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激通過(guò)全身或腦部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變所致[8，24]。手術(shù)可觸發(fā)腦肥大細(xì)胞脫顆粒、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎癥因子釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，激活的腦肥大細(xì)胞可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[25]。研究[26]證實(shí)SIRS評(píng)分是CABG患者POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。DJAIANI等[27]發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致患者心臟術(shù)后POCD的主要原因之一。OPCAB后POCD可能是炎癥反應(yīng)致腦血管內(nèi)皮功能障礙，改變海馬功能，對(duì)學(xué)習(xí)、記憶和其他認(rèn)知領(lǐng)域產(chǎn)生不利影響[28]。研究表明神經(jīng)性炎癥在POCD的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[25]，與神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)相關(guān)的自主神經(jīng)抑制及手術(shù)和麻醉產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能在POCD中發(fā)揮著重要作用[24]。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者血漿炎癥介質(zhì)(IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α和C反應(yīng)蛋白)升高與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，能夠預(yù)測(cè)認(rèn)知功能下降[29]。而OPCAB后腦脊液中炎癥因子水平升高，考慮與術(shù)中側(cè)夾主動(dòng)脈、搬動(dòng)心臟致血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，微栓子脫落，組織損傷引起全身炎癥反應(yīng)有關(guān)[30]。阿托伐他汀具有多效性，CHELLO等[31]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能降低CABG后全身炎癥反應(yīng)，減少中性粒細(xì)胞激活、改善內(nèi)皮功能和減少促炎細(xì)胞因子釋放。術(shù)前應(yīng)用他汀可減輕OPCAB后患者記憶損傷[14]。他汀作為冠心病患者常規(guī)用藥，已有研究證實(shí)其具有抗炎作用，阿托伐他汀可否降低OPCAB后POCD的發(fā)生率，不同劑量阿托伐他汀對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能影響是否不同？目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)研究，亦未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。因此，本研究根據(jù)冠脈旁路移植術(shù)前后阿托伐他汀用量不同分為強(qiáng)化他汀組和常規(guī)他汀組，比較2組患者術(shù)后認(rèn)知功能情況。

認(rèn)知篩選是認(rèn)知評(píng)價(jià)過(guò)程的第一步，有助于識(shí)別早期認(rèn)知功能障礙患者[32-33]。MMSE是廣泛使用的篩選試驗(yàn)[34]。然而，與心血管相關(guān)的POCD涉及彌漫性腦損傷，影響患者記憶、視空間、語(yǔ)言表達(dá)、注意力、計(jì)算力及執(zhí)行能力，MMSE敏感度低[23]，用于圍術(shù)期認(rèn)知功能評(píng)估作用有限。1995年發(fā)布的《關(guān)于心臟手術(shù)后神經(jīng)行為預(yù)后評(píng)估的共識(shí)聲明》推薦使用一組量表來(lái)評(píng)估POCD[35]。因而本研究選取累加測(cè)試、數(shù)字廣度測(cè)試、循跡連線測(cè)試、數(shù)字符號(hào)測(cè)試及畫鐘測(cè)試來(lái)評(píng)估OPCAB術(shù)后認(rèn)知功能。本研究表明40 mg/d阿托伐他汀較20 mg/d更有利于OPCAB患者計(jì)算力與記憶力、持續(xù)性注意力及語(yǔ)言表達(dá)能力的保護(hù)，更有利于改善OPCAB患者短期認(rèn)知功能，降低POCD發(fā)生率。

他汀具有調(diào)脂、改善內(nèi)皮功能、增加一氧化氮生物利用度、抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等特性，發(fā)揮早期和持久的心血管保護(hù)作用[16]。FEINKOHL等[13]薈萃分析發(fā)現(xiàn)盡管高膽固醇血癥本身可能與POCD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但他汀類藥物服用者發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)更低。本研究術(shù)后第21天2組患者TG、TC及LDL-C水平均較常規(guī)他汀組低，其中TG、TC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮阿托伐他汀降低POCD發(fā)生率的機(jī)制可能包括調(diào)脂和抗炎作用。2組患者不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明短期強(qiáng)化他汀治療是安全的。因此，40 mg/d阿托伐他汀較20 mg/d更能明顯改善OPCAB患者術(shù)后認(rèn)知功能，減少術(shù)后7 d、21 d POCD發(fā)生率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，強(qiáng)化他汀治療安全有效。