兒童腦損傷病因與癲癇關(guān)系的臨床研究

張香敏 劉宗源 王 軍 徐發(fā)林 韓 倩

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

腦損傷是兒科中樞神經(jīng)疾病的常見病之一，嚴(yán)重危害嬰幼兒的身體健康，導(dǎo)致腦損傷的病因包括早產(chǎn)、缺氧、高膽紅素血癥、顱內(nèi)出血、低血糖、顱腦外傷、先天性腦發(fā)育不全、遺傳代謝性疾病等。近年來隨著新生兒復(fù)蘇技術(shù)的不斷提高及普及，生殖輔助技術(shù)的飛速發(fā)展，新生兒的成活率亦明顯增加[1-2]，同時由于各種腦損傷病因?qū)е碌囊幌盗猩窠?jīng)系統(tǒng)后遺癥問題，如智力低下、腦性癱瘓、癲癇等亦更為突出，癲癇就是其中之一[3-5]。2017年國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)推出了新的癲癇發(fā)作及癲癇病因分類，把癲癇病因分為遺傳、代謝、結(jié)構(gòu)、免疫、感染及原因不明六大類[6]。由于癲癇病因復(fù)雜，而嬰幼兒大腦皮質(zhì)發(fā)育不完善，容易受到外界因素，如缺氧、感染、顱內(nèi)出血、嚴(yán)重高膽紅素血癥等的影響，因此腦損傷后容易繼發(fā)癲癇，而癲癇以病程長和臨床反復(fù)發(fā)作為特點，且發(fā)作類型復(fù)雜，臨床不易控制，嚴(yán)重威脅患者的身心健康，癲癇發(fā)作給患者造成巨大的生理和心理上的痛苦，影響患者和家庭的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及社會負(fù)擔(dān)[7-8]。目前國內(nèi)外有關(guān)兒童腦損傷病因與其癲癇關(guān)系的詳細(xì)、全面報道甚少，而且臨床醫(yī)師對于各種兒童腦損傷病因與其發(fā)生癲癇的關(guān)系如何，目前仍存在認(rèn)識上的不足，導(dǎo)致臨床診治過程中出現(xiàn)診斷不及時、不準(zhǔn)確，從而延誤治療。因此，為了提高臨床醫(yī)師對兒童腦損傷病因與其發(fā)生癲癇關(guān)系的認(rèn)識水平，本研究通過回顧性分析鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院2013-01—2017-12小兒神經(jīng)內(nèi)科住院治療的1 194例癲癇患兒的病例資料，詳細(xì)分析兒童腦損傷病因與其癲癇發(fā)生的關(guān)系，有利于及時正確診斷和治療腦損傷，改善腦損傷的預(yù)后，對降低癲癇發(fā)病率起積極作用，同時為加強圍生期保健、降低腦損傷發(fā)病率及早期干預(yù)腦損傷提供可靠的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1．1納入對象本研究為回顧性病例對照研究，選取鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院2013-01—2017-12小兒神經(jīng)內(nèi)科住院治療的1 194例癲癇患兒為實驗組。實驗組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡29 d～18歲；(2)所有患兒符合2014年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)排除病史表述不清及臨床資料明顯不全者。以同期住院治療的1 194例患兒為對照組。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡29 d～18歲；(2)無神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；(3)排除病史表述不清及臨床資料明顯不全者。本研究已征得患兒家長知情同意及經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1．2研究方法回顧性分析1 194例實驗組患兒的一般資料，包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、家族遺傳史、是否有新生兒期腦損傷高危因素、抽搐發(fā)作起始年齡、表現(xiàn)形式、是否確診某種癲癇綜合征、頭顱影像學(xué)檢查(圖1A、B、C、D)、腦電圖檢查(圖2～3)等相關(guān)臨床資料。1 194例癲癇患兒中男653例(54.7%)，女541例(45.3%)，男女之比1.21∶1；自然分娩655例(54.9%)，剖宮產(chǎn)539例(45.1%)；胎齡26～44(38.13±2.01)周；出生體質(zhì)量1.00～5.40(3.24±0.59)kg；最小29 d，最大15.8歲，29 d～1歲669例(56.0%)，>1～3歲261例(21.9%)，>3～6歲140例(11.7%)，>6～12歲99例(8.3%)，12歲以上25例(2.1%)(圖4)。存在神經(jīng)系統(tǒng)家族史者200例(16.8%)。對同期住院的對照組患兒的性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式等一般資料及是否有新生兒期腦損傷高危因素等相關(guān)臨床資料進(jìn)行分析。

圖1 腦部影像學(xué)檢查典型病例 A：男，11歲，間斷抽搐2 a余，MRI顯示腦軟化，T1加權(quán)像橫截面，左枕葉片狀高信號；B：男，4 h，33周早產(chǎn)兒，窒息復(fù)蘇后呼吸困難4 h，MRI顯示新生兒重度缺氧缺血性腦病-彌漫腦水腫，T1加權(quán)像橫截面顯示雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、丘腦呈彌漫高信號；C：男，13歲，間斷抽搐12 a，MRI 顯示灰質(zhì)異位，T1加權(quán)像橫截面顯示雙側(cè)腦室體旁見灰質(zhì)信號團(tuán)塊；D：女，12 d，發(fā)熱、嘔吐1 d，CT提示腦室內(nèi)Ⅳ級出血，橫切面顯示腦室系統(tǒng)內(nèi)可見鑄型高密度影，右側(cè)小腦半球可見斑塊狀高密度影Figure 1 Typical cases of brain imaging examination in children．A：Boy，11 years old，intermittent convulsion for more than 2 years．MRI showed cerebral softening，T1-weighted image cross-section showed high signal in left occipital leaf．B：Boy，4 hours，33 weeks premature infants，dyspnea 4 hours after asphyxia resuscitation，MRI showed severe hypoxic-ischemic encephalopathy-diffuse brain edema，T1-weighted cross section showed diffuse high signal intensity in white matter，and basal ganglia and thalamus of both hemispheres．C：A 13-year-old boy with intermittent convulsions for 12 years showed ectopic gray matter on MRI and a signal mass of gray matter around the body of bilateral ventricles on cross section of T1-weighted images．D：Girl，12 days，fever and vomiting 1 day，CT showed intraventricular Ⅳ grade hemorrhage，cross section showed cast high density shadow in the ventricular system，and plaque high density shadow could be seen in the right cerebellar hemisphere

1．3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計數(shù)資料選用率(%)表示，采用χ2檢驗，對有關(guān)因素先行單因素分析，然后將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量行多因素Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1病因分類1 194例癲癇患兒中行基因檢測193例(16.2%)，其中檢測出明確致病基因58例(4.9%)；所有患兒行影像學(xué)檢查，其中有明確結(jié)構(gòu)性病因者449例(37.6%)；581例患兒行遺傳代謝病篩查，明確代謝性病因者22例(1.8%)；明確感染性病因患兒42例(3.5%)，明確免疫性病因患兒28例(2.4%)，發(fā)病原因未明患兒595例(49.8%)。具體病因如下：早產(chǎn)兒149例(12.5%)，新生兒低血糖101例(8.5%)，新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxia-ischemic encephalopathy，HIE)35例(11.3%)，顱內(nèi)出血17例(1.4%)，足月小樣兒23例(1.9%)，新生兒高膽紅素血癥33例(2.8%)，先天性腦發(fā)育不全31例(2.6%)，遺傳代謝性疾病22例(1.8%)，新生兒重癥感染18例(1.5%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染42例(3.5%)，自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)28例(2.4%)。

圖2 女，5月齡，間斷抽搐1月余伴智力運動發(fā)育倒退，腦電圖提示高度失律，醒-睡各期可見彌漫性中-高幅慢波夾雜大量多灶性尖波、棘波，多棘波左右不對稱且不同步發(fā)放，后頭部顯著Figure 2 Girl，5 months old，had intermittent convulsions for more than one month with a retrogression of psychomotor development，and EEG showed a high degree of irregularity．Diffuse middle-high amplitude slow waves mixed with a large number of multifocal sharp waves，spike waves and multi-spike waves were seen in each stage of waking and sleeping，which were asymmetrical and unsynchronously released from the left and right sides of the spike waves，and the posterior head was significant

圖3 男，39 d，生后間斷抽搐1月余，腦電圖提示爆發(fā)抑制，醒-睡各期可見中-高波幅不規(guī)則慢波夾雜多灶尖波、棘波與低平波幅交替周期性發(fā)作Figure 3 Boy，39 days，intermittent convulsion for more than one month，EEG showed burst inhibition，medium-high amplitude irregular slow wave mixed with multifocal sharp wave，and spike wave and low flat amplitude alternately occurred periodically in each stage of waking and sleeping

圖4 癲癇患兒起病年齡分布圖Figure 4 Age distribution of onset in children with epilepsy

表1 不同病因在不同年齡階段的發(fā)病情況Table 1 The incidence of different causes in differentage stages

2．2臨床表現(xiàn)1 194例癲癇患兒中未歸為癲癇綜合征688例(57.6%)，其發(fā)作類型分布：全面性發(fā)作305例(44.3%)，局灶性發(fā)作361例(52.5%)，起始不明發(fā)作22例(3.2%)。可歸為癲癇綜合征者506例，占42.4%(表1)，其發(fā)作類型分布：全面性發(fā)作224例(44.3%)，局灶性發(fā)作282例(55.7%)。患兒行頭顱磁共振(MRI)檢查1 080例，異常414例，MRI檢測陽性率38.3%，行頭顱CT檢查114例，異常35例，CT檢測陽性率30.7%。全部患兒行長程腦電圖檢查，847例異常，占71.0%。見表2～4。

表2 506例癲癇綜合征類型分布Table 2 Type distribution of 506 cases of epileptic syndrome

表3 腦損傷病因與癲癇相關(guān)性的單因素分析Table 3 Univariate analysis of the relationship betweenetiology of brain injury and epilepsy

表4 腦損傷病因與癲癇相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between etiology of brain injury and epilepsy

3 討論

癲癇是兒科的常見病、多發(fā)病，癲癇發(fā)病率與年齡關(guān)系國內(nèi)外報道不一[10]，國內(nèi)有報道兒童發(fā)病率較成年人高，其中又以1歲內(nèi)發(fā)病率最高，隨年齡增長發(fā)病率逐漸降低，15歲以后發(fā)病率趨于平穩(wěn)且逐漸減少[11]。本研究表明29 d～1歲起病的患兒數(shù)量最多，占56.0%，后隨年齡增長患兒數(shù)量逐漸減少，發(fā)病率亦逐漸減低。本組患兒男女之比1.21∶1，與多數(shù)國內(nèi)外資料報道的癲癇患者男女比例(0.96～1.25∶1)基本一致[12-13]。

不同的分娩方式是否對小兒神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響目前尚無統(tǒng)一定論。有學(xué)者提出[14]，經(jīng)產(chǎn)道分娩可能會增加新生兒腦出血的發(fā)生率，其可能是產(chǎn)道分娩時胎兒顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致出血，可能還會引起顱腦短暫性的缺氧缺血，進(jìn)而損傷腦神經(jīng)。也有學(xué)者提出[15]，自然分娩時規(guī)律宮縮及產(chǎn)道擠壓可促進(jìn)胎兒呼吸道內(nèi)羊水排出，刺激呼吸中樞，減少窒息的發(fā)生，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的可能性。本研究顯示入組癲癇患兒自然分娩多于剖宮產(chǎn)，比例為1.22∶1，至于采取哪種分娩方式可能減輕腦損傷的發(fā)生，進(jìn)而減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，仍需要進(jìn)一步的研究。

新生兒HIE是圍生期窒息導(dǎo)致的急性缺氧缺血性腦損傷，主要機(jī)制是缺氧影響線粒體功能，導(dǎo)致能量衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列生化代謝過程紊亂，引起細(xì)胞水腫及組織缺血，最終可導(dǎo)致腦組織壞死[16-18]，且能量代謝障礙可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度增加，激活多種蛋白水解酶和磷脂酶，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)氧自由基增多，造成腦組織損傷，因此氧自由基的產(chǎn)生和線粒體功能障礙相互促進(jìn)，共同引起腦組織損傷[19-21]。HIE可引起癲癇等后遺癥已是國內(nèi)外學(xué)者的共識[22-23]，但鮮有報道進(jìn)一步研究其相關(guān)性。本研究探討的新生兒腦損傷病因中新生兒HIE是癲癇的獨立危險因素，且患兒較多，可能與其損傷恢復(fù)較慢、治療周期偏長，導(dǎo)致預(yù)后不佳有關(guān)[24]。因此，做好圍生期保健、早期診斷及早期干預(yù)尤為重要，可有效降低癲癇的發(fā)病率。

本研究表明早產(chǎn)也是癲癇的獨立危險因素，可能由于在早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育不成熟的基礎(chǔ)上出生前后及出生時內(nèi)外環(huán)境變化出現(xiàn)局部腦組織的缺血或出血、炎癥及細(xì)胞因子增多、腦組織缺血-再灌注損傷等，引起腦細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[25]。先天性腦發(fā)育不良作為新生兒腦損傷的常見病因之一，本研究中與癲癇的發(fā)生有關(guān)，但不是癲癇的獨立危險因素，其導(dǎo)致癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的機(jī)制可能與谷氨酸受體(NMDA)亞單位異常導(dǎo)致的腦細(xì)胞電生理異常有關(guān)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明[26]。

新生兒低血糖是新生兒期常見的一種代謝紊亂性疾病[27]，本研究表明新生兒低血糖是癲癇的獨立危險因素。輕度的持續(xù)時間較短暫的低血糖和易糾正的低血糖幾乎不會造成腦損傷，但嚴(yán)重的或持續(xù)性低血糖可導(dǎo)致新生兒腦組織中葡萄糖濃度下降，由于腦組織耗氧量大，因此當(dāng)發(fā)生低血糖時腦組織最先受累而引起腦損傷，甚至引起癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[28-30]。因此早期識別新生兒低血糖，及時監(jiān)測、干預(yù)和治療，防止出現(xiàn)嚴(yán)重的或持續(xù)性低血糖，臨床可有效降低癲癇的發(fā)病率。

中樞性神經(jīng)系統(tǒng)感染是由細(xì)菌、病毒、寄生蟲、螺旋體以及真菌等多種病原體引起，病原體可對患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，引起腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致患者腦功能障礙，可增加癲癇風(fēng)險[31]。而自身免疫性腦炎泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，其中抗NMDAR受體腦炎被認(rèn)為是兒童中最常見的自身免疫性腦炎[32-33]。本研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和自身免疫性腦炎均與與癲癇有關(guān)，因此提醒臨床醫(yī)師加強對這兩種疾病的認(rèn)識，早期識別、早期診斷、早期治療，避免誤診，減少不良預(yù)后的發(fā)生。

癲癇的發(fā)生與HIE、早產(chǎn)、先天性腦發(fā)育不良、新生兒低血糖、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感、AE均有關(guān)，且HIE、早產(chǎn)、新生兒低血糖是癲癇發(fā)生的獨立危險因素。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對兒童腦損傷病因與其發(fā)生癲癇關(guān)系的認(rèn)識，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)治療，從而最大限度減少癲癇的發(fā)病率。由于癲癇病因復(fù)雜，加之本次研究樣本量有限，腦損傷病因與癲癇的關(guān)系仍未完全闡明，因此，在將來的研究中還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步深入探討腦損傷病因與其發(fā)生癲癇的關(guān)系，為臨床診斷及治療腦損傷、降低癲癇的發(fā)病率提供更加可靠的理論依據(jù)。