布地奈德與肺表面活性物質(zhì)預(yù)防機(jī)械通氣極低出生體質(zhì)量?jī)耗X損傷的效果

薄延橋 姜念依 王 錦

南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000

呼吸窘迫綜合征是由感染、創(chuàng)傷、休克等導(dǎo)致的肺泡毛細(xì)血管損傷的小兒危重癥，好發(fā)于早產(chǎn)兒，常表現(xiàn)為早產(chǎn)兒進(jìn)行性呼吸困難、呼吸衰弱。由于早產(chǎn)兒肺部發(fā)育尚不成熟，肺表面活性物質(zhì)分泌較少，使呼吸窘迫綜合征患兒病死率居高不下。目前，脫水、腎上腺素、氧氣療法以及機(jī)械通氣等是臨床救治早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征主要對(duì)癥支持療法，其中機(jī)械通氣較為常用，挽救了眾多患兒的生命，但醫(yī)源性腦損傷給患兒帶來(lái)的痛苦亟需解決[1-2]。肺表面活性物質(zhì)是一種由磷脂、膽固醇等組成的復(fù)雜脂蛋白，可降低早產(chǎn)兒行機(jī)械通氣的概率，但極低出生體質(zhì)量?jī)阂蜃陨矸尾堪l(fā)育極不成熟，其機(jī)械通氣使用率依然較高[3-4]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，可通過(guò)抑制磷脂酶A2的催化作用，減少血小板活化因子、白三烯等類脂類炎性因子的合成與釋放，同時(shí)抑制可抑制白介素-3、白介素-4、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等多種細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到減輕氣道炎性反應(yīng)效果，因其具有良好的親和性，其霧化吸入后可作用全肺，對(duì)小兒毛細(xì)支氣管炎、變異性哮喘、慢性阻塞性肺疾病等具有較高的臨床療效[5-6]。研究表明肺表面活性物質(zhì)聯(lián)合布地奈德可以有效改善低出生體質(zhì)量呼吸窘迫綜合征患兒心功能以及相關(guān)心肺標(biāo)志物水平，保護(hù)患兒心肌功能，同時(shí)促進(jìn)呼吸窘迫綜合征的相關(guān)臨床癥狀改善[7]。另有研究表明肺表面活性物質(zhì)聯(lián)合布地奈德能改善早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量呼吸窘迫綜合征患兒動(dòng)脈血?dú)鈖H值、動(dòng)脈二氧化碳分壓、氧合指數(shù)、胸肺總順應(yīng)性、呼吸道阻力等指標(biāo)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，降低支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患兒遠(yuǎn)期預(yù)后具有積極意義[8-10]。目前，關(guān)于肺表面活性物質(zhì)、布地奈德等研究多數(shù)集中在呼吸窘迫綜合征患兒血氧指標(biāo)改善和對(duì)肺部發(fā)育的影響，但對(duì)于其預(yù)防機(jī)械通氣發(fā)生腦損傷的報(bào)道罕見(jiàn)。因此，本研究以50例極低出生體質(zhì)量呼吸窘迫綜合征行機(jī)械通氣患兒作為研究對(duì)象，探討肺表面活性物質(zhì)聯(lián)合布地奈德預(yù)防該疾病患兒發(fā)生腦損傷的效果，為指導(dǎo)臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象選取南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院2018-03—2020-01收治的、符合《實(shí)用新生兒學(xué)(第4版)》、《兒科學(xué)(第8版)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)的50例極低出生體質(zhì)量呼吸窘迫綜合征行機(jī)械通氣患兒，隨機(jī)分為觀察組(n=25)和對(duì)照組(n=25)。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家屬均知情同意。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of two groups

1．2納入與排除納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用新生兒學(xué)(第4版)》、《兒科學(xué)(第8版)》極低出生體質(zhì)量?jī)?、呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合實(shí)施機(jī)械通氣指征；產(chǎn)婦既往無(wú)特殊病史；胎齡≤34周；單胎；頭位；吸氧體積分?jǐn)?shù)≥0.6；呼吸窘迫綜合征發(fā)生時(shí)間≤60 min；新生兒無(wú)先天性心臟病、免疫缺陷等疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：多胎；臀位；全身嚴(yán)重感染者；先天性免疫缺陷??；先天性心臟病、心力衰竭、心功能不全者；肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害者；用藥后病情加重者；轉(zhuǎn)院、中途家屬要求退出試驗(yàn)者；依從性差者。

1．3方法對(duì)照組患兒出生1 h內(nèi)氣管內(nèi)滴入70 mg/kg肺表面活性物質(zhì)(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052128，規(guī)格：70 mg)，觀察組在此基礎(chǔ)上混合滴入0.25 mg/kg布地奈德(上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010551，規(guī)格：200 μg)。所有患兒治療前均由護(hù)理人員將上身抬高30°。根據(jù)患兒具體病情，可適當(dāng)在用藥后6～12 h再次滴入上述藥物，并依照患兒動(dòng)態(tài)血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)。

1．4觀察指標(biāo)(1)血流速度與血管彈性指標(biāo)：患兒平臥，在安靜狀態(tài)下采用床邊頭顱B超探查治療前、治療第1天、治療第3天、治療第5天和治療1周的搏動(dòng)指數(shù)、平均血流速度、血流阻力指數(shù)、收縮期峰值流速、舒張末期血流速度的變化情況。(2)腦室周圍-腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生情況：2組撤離呼吸機(jī)后進(jìn)行隨訪，隨訪至患兒糾正年齡40周，隨訪終點(diǎn)指標(biāo)為發(fā)生腦室周圍-腦室內(nèi)出血和(或)腦室周圍白質(zhì)軟化，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)《早產(chǎn)兒腦室周圍-腦室內(nèi)出血與腦室周圍白質(zhì)軟化診斷建議》[11]。腦室周圍-腦室內(nèi)出血按Papile法分為4個(gè)等級(jí)，Ⅰ級(jí)：腦室胚胎生發(fā)層單側(cè)或雙側(cè)發(fā)生出血；Ⅱ級(jí)：腦室內(nèi)發(fā)生出血；Ⅲ級(jí)：腦室內(nèi)出血的同時(shí)伴腦室擴(kuò)張；Ⅳ級(jí)：腦室內(nèi)出血的同時(shí)伴腦實(shí)質(zhì)出血和(或)腦室周圍出血性梗死；其中輕度為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)，重度為Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Excel 2016建立數(shù)據(jù)庫(kù)，導(dǎo)入SPSS 21.0。采用t檢驗(yàn)分析血流速度與血管彈性指標(biāo)等計(jì)量資料數(shù)據(jù)；采用χ2檢驗(yàn)分析腦室周圍-腦室內(nèi)出血等計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．12組治療前后血流速度與血管彈性指標(biāo)變化情況觀察組治療第5天、治療1周的搏動(dòng)指數(shù)、平均血流速度、血流阻力指數(shù)收縮期峰值流速、舒張末期血流速度均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2．22組隨訪期間腦室周圍-腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生情況2組均于撤離呼吸機(jī)后隨訪至糾正年齡40周，其中對(duì)照組失訪3例，觀察組失訪1例，成功隨訪46例，隨訪率為92.00%(46/50)。觀察組腦室周圍-腦室內(nèi)出血Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)、腦室周圍白質(zhì)軟化的占比均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

近年來(lái)，隨著肺表面活性物質(zhì)的廣泛應(yīng)用，使極低體質(zhì)量?jī)旱拇婊盥蚀蟠筇岣?，但此類新生兒的肺部發(fā)育極不成熟，易發(fā)生呼吸窘迫綜合征，多數(shù)仍需要行機(jī)械通氣維持生命。醫(yī)源性腦損傷是極低體質(zhì)量呼吸窘迫綜合征患兒行機(jī)械通氣后常見(jiàn)的并發(fā)癥。極低體質(zhì)量呼吸窘迫綜合征患兒腦部血流穩(wěn)定性較差，所需的機(jī)械通氣頻率較高、通氣量大，使其腦室胚胎生發(fā)層單側(cè)或雙側(cè)發(fā)生出血，甚至發(fā)生腦實(shí)質(zhì)出血，遠(yuǎn)期可能導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)軟化、腦性癱瘓等合并癥，嚴(yán)重影響患兒生命質(zhì)量[12-13]。

肺表面活性物質(zhì)是一種由磷脂、膽固醇組成的復(fù)雜脂蛋白，可降低呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒行機(jī)械通氣的概率。極低體質(zhì)量?jī)撼錾鷷r(shí)有較多的肺內(nèi)液體，肺循環(huán)壓力較大，且肺表面活性物質(zhì)缺乏，臨床給予患兒一定量的肺表面活性物質(zhì)只能暫時(shí)降低肺泡表明張力，對(duì)其肺功能改善不明顯，導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)。研究表明早產(chǎn)兒機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)可增加患兒肺部損傷，使患兒右心負(fù)荷增加，心輸出量減少，進(jìn)而影響腦部血流穩(wěn)定性，增加腦損傷風(fēng)險(xiǎn)[14]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，可抑制毛細(xì)支氣管炎、支氣管哮喘等疾病的炎性介質(zhì)的釋放和腺體分泌，修復(fù)受損的肺泡Ⅱ型細(xì)胞，增加肺表面活性蛋白的表達(dá)，降低氣道高反應(yīng)，改善患兒通氣功能。YANG等[15]研究發(fā)現(xiàn)，肺表面活性物質(zhì)混合布地奈德可以減少呼吸窘迫綜合征新生豬氣管C反應(yīng)蛋白、干擾素-α等炎性因子的分泌，改善肺部功能。肺表面活性物質(zhì)與布地奈德制成的混合劑可改善呼吸窘迫綜合征極低體質(zhì)量?jī)旱男墓δ埽黾有呐懦隽?，利于患兒腦部血流穩(wěn)定性。

表2 2組治療前后血流速度與血管彈性指標(biāo)變化情況比較Table 2 Changes of blood flow velocity and vascular elasticityindex in the two groups before and after

表3 2組隨訪期間腦室周圍-腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生情況 [n(%)]Table 3 Periventricular intraventricular hemorrhage andperiventricular leukomalacia in the two groupsduring follow-up [n(%)]

目前臨床采用床邊頭顱B超對(duì)腦損傷進(jìn)行診斷，具有重復(fù)性高、準(zhǔn)確度高等特點(diǎn)，為早產(chǎn)兒腦損傷早期發(fā)現(xiàn)、診斷與治療提供良好的技術(shù)支持[16-19]。本研究發(fā)現(xiàn)2組治療期間平均血流速度、收縮期峰值流速、舒張末期血流速度及血流阻力指數(shù)均逐漸增高，且觀察組增加更多，表明肺表面活性物質(zhì)混合布地奈德更能改善患兒的腦供血及腦動(dòng)脈調(diào)節(jié)腦血流情況[20-23]。另外，觀察組腦室周圍-腦室內(nèi)出血Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)和腦室周圍白質(zhì)軟化占比均低于對(duì)照組，表明肺表面活性物質(zhì)混合布地奈德可以改善患兒預(yù)后，減少神經(jīng)系統(tǒng)不良情況，可能是肺表面活性物質(zhì)可作為布地奈德的載體，布地奈德可均勻分布于肺部，進(jìn)而抑制肺部炎性因子的合成和釋放，減少炎性反應(yīng)對(duì)肺部的影響，同時(shí)布地奈德可促進(jìn)患兒肺表面活性物質(zhì)的合成和再循環(huán)[18-19]，減少肺表面活性物質(zhì)的消耗，降低肺泡張力，改善低氧血癥，降低肺動(dòng)脈壓力，減少右心室負(fù)荷，增加心輸出量，利于腦部血流的穩(wěn)定性，進(jìn)而減少腦室周圍-腦室內(nèi)出血及腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)生[24-25]。本研究中觀察組血流阻力指數(shù)雖高于對(duì)照組，但其余血流速度與血管彈性指標(biāo)并未受到血流阻力指數(shù)的影響，可能是觀察組肺功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組，其高碳酸血癥和低氧血癥的糾正速度較快，使患兒大腦中動(dòng)脈的麻痹時(shí)間減少，更快恢復(fù)血流調(diào)節(jié)能力，腦血流供應(yīng)速度逐漸恢復(fù)正常，進(jìn)而改善血流速度與血管彈性指標(biāo)，減少不良神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生[26]。本研究中，治療第5天、1周的搏動(dòng)指數(shù)高于對(duì)照組，表明觀察組的血管彈性較佳，可能與觀察組大腦中動(dòng)脈麻痹時(shí)間較短，較快恢復(fù)腦血流調(diào)節(jié)能力有關(guān)。機(jī)械通氣極低出生體質(zhì)量?jī)撼錾? h內(nèi)氣管內(nèi)滴入地奈德與肺表面活性物質(zhì)的混合劑可改善患兒心功能，穩(wěn)定腦部血流，減少腦損傷的發(fā)生。