EB 病毒復(fù)燃導(dǎo)致彌漫性肺泡出血1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐慶杰，薛曉艷

彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是指以肺毛細(xì)血管、小動(dòng)脈及小靜脈損傷，終末細(xì)支氣管以遠(yuǎn)的肺腺泡內(nèi)廣泛出血，充滿含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞在間質(zhì)內(nèi)堆積為特征的臨床綜合征。DAH 臨床常表現(xiàn)為咯血、貧血及進(jìn)行性的低氧血癥，胸部X線檢查顯示呈片狀或彌漫性的肺部浸潤(rùn)，浸潤(rùn)可呈對(duì)稱(chēng)性或單側(cè)浸潤(rùn)［1］。DAH 的病因很多，Collard 等［2］將其分為肺小血管炎、免疫性疾病、凝血障礙、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥及其他原因共五大類(lèi)。由感染引起的DAH 在臨床上并不多見(jiàn)，特別是EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）復(fù)燃引起的DAH更為少見(jiàn)，相關(guān)報(bào)道也很少。本文就某院重癥醫(yī)學(xué)科曾經(jīng)收治的1 例EBV 復(fù)燃導(dǎo)致DAH 的病例進(jìn)行分析探討，以期為臨床診斷和治療提供參考。

1 病例資料

患者男性，63 歲，主因“咳嗽、咳痰、喘憋伴發(fā)熱1 周，加重3 天，腹痛1 天”于2022 年9 月12 日入院?；颊哂谌朐呵? 周（9 月5 日）無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為白色黏痰，量不多，伴喘憋，活動(dòng)后加劇，夜間不能平臥，端坐呼吸。自覺(jué)發(fā)熱，體溫最高達(dá)37.5℃，無(wú)明顯畏寒、寒戰(zhàn)。無(wú)胸悶、胸痛等其他不適。入院前3 天（9 月9 日）喘憋癥狀加重，咳粉紅色泡沫樣痰，就診于外院，診斷：心功能不全，肺部感染，呼吸衰竭，心房顫動(dòng)。收住心內(nèi)科監(jiān)護(hù)病房，予以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、利尿、增強(qiáng)心功能、抗感染以及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)支持等對(duì)癥治療，患者病情好轉(zhuǎn)。入院前1 天（9 月11 日）患者出現(xiàn)上腹痛，腹部超聲檢查結(jié)果提示膽囊壁增厚合并膽囊積液、胰腺體積增厚，肝腎間強(qiáng)回聲；心臟超聲檢查結(jié)果提示：左心大，主動(dòng)脈瓣鈣化伴反流（重度），二尖瓣前瓣脫垂伴反流（重度）。為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入某院重癥醫(yī)學(xué)科?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，神志清楚，無(wú)頭暈、頭痛、胸悶、胸痛、惡心、嘔吐，小便較前有所減少，體重變化不詳。既往高血壓病史3 年余，平素口服硝苯地平治療。否認(rèn)其他病史。入院查體：神志清楚，鼻導(dǎo)管吸氧，心電監(jiān)護(hù)示：心率112 次/min，血壓96/59mmHg，呼吸20 次/min，外周血氧飽和度99%。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.0mm，對(duì)光反射存在；雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音；心律不齊，房顫心律，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音；腹部平軟，右上腹輕壓痛，無(wú)明顯反跳痛及肌緊張；雙下肢水腫。

入院前輔助檢查結(jié)果顯示，血常規(guī)檢查顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.55×109/L，中性粒細(xì)胞百分比85.9%，血紅蛋白141g/L，血小板計(jì)數(shù)201×109/L。血?dú)夥治觯核釅A度7.46，二氧化碳分壓21.9mmHg，氧分壓72mmHg。生化檢查顯示：肌酐143.8μmol/L，血鉀4.8mmol/L。EBV-DNA陰性。

入院診斷：心功能不全、肺部感染、呼吸衰竭、急性膽囊炎、急性胰腺炎、心房顫動(dòng)、腎功能不全、肝功能異常、低蛋白血癥、貧血、高血壓。

2 診療過(guò)程

入院后完善相關(guān)檢查，胸部X 線片提示雙肺感染性病變（圖1）?；?yàn)結(jié)果顯示，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.08×109/L，中性粒細(xì)胞百分比83.9%，血紅蛋白123g/L，血小板計(jì)數(shù)123×109/L。生化：血鉀4.70mmol/L，血鈉145.3mmol/L，肌酐219.8μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶921.5IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶523.1IU/L，白蛋白31.10g/L。B 型鈉尿肽3058.89pg/ml。降鈣素原1.15ng/ml。EBV 衣殼抗原IgM 1.98U/ml，EBV衣殼抗原IgG＞750U/ml，EBV 核抗原IgG 166U/ml。EBV-DNA 陽(yáng)性。免疫相關(guān)指標(biāo)均陰性。凝血功能：凝血酶原時(shí)間17.8s，D-二聚體3235μg/L，纖維蛋白原15.0mg/L。紅細(xì)胞沉降率5mm/h。淋巴細(xì)胞亞群：總T 淋巴細(xì)胞493/μl，輔助T 淋巴細(xì)胞316/μl。

圖1 患者入院時(shí)胸部正位X 線片檢查結(jié)果

相關(guān)檢查結(jié)果提示，患者心功能不全、肺部感染、呼吸衰竭診斷明確，伴有多臟器功能不全，予以強(qiáng)化抗感染治療，同時(shí)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、穩(wěn)定心功能以及臟器支持治療，患者炎癥指標(biāo)水平下降，心功能趨于穩(wěn)定，肝腎功能明顯好轉(zhuǎn)。EBV-DNA陰性。但是患者在入院5 天后（9 月17 日）出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高為37.5℃，伴咳嗽、呼吸困難及咯血，復(fù)查胸部X 線片及胸部CT 提示雙肺彌漫性斑片影（圖2）。復(fù)查化驗(yàn)結(jié)果顯示，EBV 抗體6項(xiàng)中，EBV 衣殼抗原IgM 61.5U/ml，EBV 衣殼抗原IgG＞750U/ml，EBV 核抗原IgG 130U/ml，EBV-DNA 陽(yáng)性。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.93×109/L，血紅蛋白110g/L，血小板計(jì)數(shù)128×109/L。生化：血鉀3.87mmol/L，血鈉145.8mmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶112.0IU/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶50.0IU/L，白蛋白33.60g/L，肌酐103.1μmol/L，降鈣素原0.37ng/ml。凝血功能：凝血酶原時(shí)間13.5s，D-二聚體3618μg/L，纖維蛋白原17.0mg/L。B 型鈉尿肽2023pg/ml。

圖2 患者2022 年9 月18 日復(fù)查胸部正位X 線片及胸部CT 檢查結(jié)果

針對(duì)患者病情變化，考慮：①感染加重可能。結(jié)合患者血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前有所升高，但降鈣素原呈下降趨勢(shì)，痰培養(yǎng)未見(jiàn)陽(yáng)性結(jié)果，考慮細(xì)菌感染可能性較小，而病毒或真菌感染可能較大，將抗菌藥物調(diào)整為亞胺培南（1g，q8h）+莫西沙星（0.4g，qd）+伏立康唑（0.2g，q12h）抗感染治療，經(jīng)治療后復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.48×109/L，血紅蛋白106g/L，血小板計(jì)數(shù)119×109/L。且降鈣素原0.25ng/ml。雖然感染相關(guān)指標(biāo)水平下降，但患者仍有咯血。②心功能不全。患者入院時(shí)B 型鈉尿肽升高、心功能不全，入院后予以強(qiáng)心治療后，B 型鈉尿肽較前下降，但仍偏高，且尿量不多（在1000ml/24h 左右波動(dòng)），遂予以床旁血液凈化治療，強(qiáng)化脫水、改善心功能不全后，患者咯血情況仍沒(méi)有明顯好轉(zhuǎn)。進(jìn)一步行纖維支氣管鏡檢查后，可吸出較多血性、偏稀薄痰液，并排除肺部感染性疾病及氣道局部病變引起的出血。③凝血功能惡化?；颊呖┭欠衽c凝血功能相關(guān)，對(duì)比病情變化前后凝血功能結(jié)果，未見(jiàn)明顯凝血功能惡化。于是重新梳理整個(gè)病情變化，回顧病史，患者有發(fā)熱、咯血、呼吸困難，血紅蛋白呈持續(xù)下降趨勢(shì)，胸部X 線及胸部CT 均提示彌漫性肺部浸潤(rùn)，調(diào)整抗菌藥物、加強(qiáng)心功能等治療后效果欠佳，支氣管鏡可吸出血性液體。在病情變化后5 天（9月22 日）綜合以上情況考慮患者DAH。

患者病情前后變化過(guò)程中，強(qiáng)化抗細(xì)菌及聯(lián)合抗真菌治療后效果欠佳，在病因篩查過(guò)程中，排除了血管炎、免疫性疾病、藥物相關(guān)性、凝血功能異常等常見(jiàn)病因。而EBV 衣殼抗原IgM 較前明顯升高（ 從1.98U/ml 升至61.5U/ml），EBV-DNA 再次轉(zhuǎn)陽(yáng)，說(shuō)明患者存在EBV 復(fù)燃。結(jié)合胸部CT 等影像學(xué)表現(xiàn)，考慮病毒感染導(dǎo)致的肺泡出血。聯(lián)合應(yīng)用抗病毒（更昔洛韋，0.3g，q12h）、糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍，160mg）治療，但患者病情改善不明顯，伴氧合指數(shù)下降、血壓降低，予以氣管插管機(jī)械通氣后，仍吸出大量血性痰液?？紤]：抗病毒治療未充分覆蓋，激素用量不足，可聯(lián)合免疫抑制劑治療。遂予以聯(lián)合奧司他韋（75mg，bid）、甲潑尼龍（500mg）沖擊治療，并應(yīng)用環(huán)磷酰胺（0.2g），同時(shí)去甲腎上腺素0.5μg/（min·kg）維持血壓。調(diào)整治療2 天后（9 月25 日），患者氧合情況有所好轉(zhuǎn)，咯血量及次數(shù)有所減少，升壓藥可減量，復(fù)查胸部X 線片提示雙肺浸潤(rùn)明顯好轉(zhuǎn)（圖3）。患者病情雖有好轉(zhuǎn)，但仍然兇險(xiǎn)，隨時(shí)面臨生命危險(xiǎn)，患者家屬要求轉(zhuǎn)外院進(jìn)一步治療。后隨診，患者轉(zhuǎn)院后2 天死亡。

圖3 患者2022 年9 月25 日復(fù)查胸部X 線結(jié)果

3 討論

3.1 EBV 及EBV 復(fù)燃的定義與診斷

EBV 是皰疹病毒科嗜淋巴細(xì)胞病毒屬成員之一，其基因組為雙鏈線性DNA 分子［3］。病毒攜帶者和患者是該病的傳染源，主要傳播途徑為唾液傳播。EBV 侵入機(jī)體后主要感染口咽部的上皮細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞［3-4］。被EBV 感染的細(xì)胞可獲得EBV的基因組，從而產(chǎn)生各種抗原，例如EBV 核抗原、早期抗原、膜抗原、衣殼抗原以及淋巴細(xì)胞識(shí)別膜抗原等。EBV 可以很容易地將原代人類(lèi)B 細(xì)胞在培養(yǎng)中轉(zhuǎn)化為永生化類(lèi)淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系，因此又被稱(chēng)為人類(lèi)最強(qiáng)大的腫瘤病毒。EBV 感染機(jī)制包括潛伏感染和裂解性感染2 種。EBV 原發(fā)感染人體后一般呈潛伏感染狀態(tài)，當(dāng)人體免疫力低下時(shí)，EBV 被激活并增殖進(jìn)入裂解性感染階段［5-6］，即大量病毒釋放、持續(xù)存在且不能被清除［7］。非腫瘤疾病多為裂解性感染，伴隨EBV-DNA 轉(zhuǎn)錄，衣殼抗原、早期抗原充分表達(dá)，成熟病毒顆粒產(chǎn)生且伴有宿主細(xì)胞溶解死亡，因此裂解性感染又稱(chēng)為溶細(xì)胞感染［6］。EBV 感染的B 淋巴細(xì)胞大量進(jìn)入血液循環(huán)會(huì)造成全身性感染，并且EBV 可長(zhǎng)期潛伏在人體淋巴組織，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，潛伏的EBV 活化形成復(fù)燃［8］。目前EBV 復(fù)燃尚無(wú)公認(rèn)的定義標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)已發(fā)表的其他國(guó)際臨床研究中心的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9-10］并結(jié)合重癥醫(yī)學(xué)科的臨床診治經(jīng)驗(yàn)，將EBV 復(fù)燃定義為EBV-DNA 連續(xù)2 次拷貝數(shù)＞5×102/ml，并且此前血漿EBV-DNA 連續(xù)2 次拷貝數(shù)＜5×102/ml；若未行EBV-DNA 檢測(cè)或EBV-DNA 陰性，此前存在抗原IgG 陽(yáng)性、IgM 陰性，后IgM 轉(zhuǎn)陽(yáng)也可定義為復(fù)燃。不同年齡EBV 感染患者體內(nèi)病毒的復(fù)制及抗病毒免疫反應(yīng)存在差異。在EBV 急性感染期，患者病毒特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)絕對(duì)值一般會(huì)急劇增加，但老年患者的急性感染癥狀不明顯，且T 淋巴細(xì)胞總數(shù)及CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)甚至低于正常人群。本例患者在先前的治療中，EBV-DNA曾轉(zhuǎn)陰，但是在病情惡化后，復(fù)查EBV 抗原，可見(jiàn)EBV 衣殼抗原IgM 顯著升高，EBV-DNA 轉(zhuǎn)陽(yáng)，考慮EBV 被重新激活導(dǎo)致EBV 復(fù)燃。

3.2 DAH 的診斷及發(fā)生機(jī)制

臨床上的DAH 患者多數(shù)因發(fā)熱、咯血或呼吸困難而就診，容易誤診為肺炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核及肺栓塞等疾病，延誤治療時(shí)機(jī)。DAH 多發(fā)生在一系列嚴(yán)重疾病過(guò)程中，是一種危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。在各種因素（誘因）作用下，患者體內(nèi)細(xì)胞因子被激發(fā)并爆發(fā)釋放，致使彌漫性肺泡微循環(huán)損傷、肺微血管內(nèi)的血液進(jìn)入肺泡，導(dǎo)致呼吸衰竭［11］。DAH 病情進(jìn)展迅速、病死率高，其主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咯血、咳嗽、氣促等，癥狀不具有特征性。大部分DAH 患者具有不同程度的咯血，可從咳血絲痰到大量咯血；約1/3 的DAH 患者沒(méi)有咯血癥狀，這類(lèi)患者容易漏診。如果診斷困難，建議及早進(jìn)行支氣管肺泡灌洗，多段肺泡灌洗回收液呈血性或肺泡巨噬細(xì)胞含有含鐵血黃素可以確診DAH［12］。

DAH 患者常有發(fā)熱，典型的影像學(xué)改變是局部或彌漫性的肺部浸潤(rùn)、磨玻璃影或?qū)嵶冇埃?3］。對(duì)于存在發(fā)熱、咯血、貧血及肺部浸潤(rùn)的患者，若使用抗菌藥物治療后療效不佳，需懷疑DAH，并盡快行支氣管鏡檢查，排除肺部感染性疾病及氣道局部病變引起的出血。若多個(gè)肺段連續(xù)吸出血性液體或連續(xù)肺泡灌洗液都為血性，可證實(shí)存在肺泡出血［14］。DAH 的根本原因在于肺泡血管受損導(dǎo)致紅細(xì)胞進(jìn)入肺泡間隔和肺泡腔，其可以由多種原因引起。王維等［7］對(duì)138 例兒童DAH 的病因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示感染占10.1%。引起DAH 的感染性疾病中，免疫功能正常者感染的病原體主要為甲型流感病毒、鉤端螺旋體、瘧原蟲(chóng)及金黃色葡萄球菌等；免疫功能低下者感染的病原體主要為巨細(xì)胞病毒、腺病毒、肺炎支原體，以及曲霉等真菌［15］。EBV 導(dǎo)致肺泡出血較為少見(jiàn)，關(guān)于感染導(dǎo)致DAH的具體發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，特別是病毒感染尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道。不同病因?qū)е赂腥净颊叩牟〕?、病情及預(yù)后存在一定差別，病毒感染致DAH 與細(xì)菌感染機(jī)制可能也不完全相同，但可以作為參考。王曉陶等［16］認(rèn)為，細(xì)菌感染導(dǎo)致DAH 可能與以下幾方面有關(guān)：①細(xì)菌直接侵入肺泡生長(zhǎng)，引起毛細(xì)血管的擴(kuò)張充血，紅細(xì)胞外滲。②細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)毒素，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。③細(xì)菌感染引起壞死性肺炎，侵襲肺血管，引起彌漫性出血。④某些細(xì)菌（如銅綠假單胞菌）可產(chǎn)生蛋白水解酶，可廣泛降解肺血管基底膜。

3.3 甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療EBV 復(fù)燃致DAH 的療效

在DAH 的診治過(guò)程中，尋找病因、針對(duì)病因選擇合適的治療方案尤為關(guān)鍵。大劑量激素和免疫抑制治療是大多數(shù)DAH 患者的首選。本例患者雖然沒(méi)有自身免疫性疾病的基礎(chǔ)，但入院時(shí)已有感染情況且伴心功能不全癥狀，淋巴細(xì)胞亞群水平也提示患者免疫功能下降。此外，EBV 衣殼抗原IgG＞750U/ml，EBV 核抗原IgG 166U/ml，EBV-DNA 陽(yáng)性，考慮患者感染EBV，經(jīng)過(guò)治療后EBV-DNA 轉(zhuǎn)陰，隨著病情進(jìn)展，患者免疫狀態(tài)惡化，EBV 開(kāi)始呈裂解式增殖，并大量釋放，復(fù)查EBV 衣殼抗原IgM 61.5U/ml，EBV 衣殼抗原IgG＞750U/ml；EBV 核 抗 原IgG 130U/ml，EBVDNA 陽(yáng)性。EBV 感染過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生多種抗體，也是人類(lèi)多種自身免疫性疾病的相關(guān)因素，因此予以大劑量激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，同時(shí)強(qiáng)化抗病毒等綜合治療，治療后患者氧合指數(shù)、影像學(xué)檢查均有所好轉(zhuǎn)，考慮治療有效。此后因患者家屬要求轉(zhuǎn)外院治療，轉(zhuǎn)外院后2 天死亡。由此可見(jiàn)，EBV導(dǎo)致的DAH 一旦發(fā)生，進(jìn)展迅速，常危及生命。

4 小結(jié)

近年來(lái)，隨著DAH 患者的增多及對(duì)相關(guān)疾病認(rèn)識(shí)的加深，除常見(jiàn)可引發(fā)DAH 的因素以外，臨床還需關(guān)注感染因素導(dǎo)致的DAH。目前成人EBV 感染的發(fā)病率逐漸增高，提示臨床中需進(jìn)一步關(guān)注病毒感染，提高對(duì)病毒感染的認(rèn)識(shí)，這有利于疾病的早期診斷及治療。EBV 復(fù)燃病情進(jìn)展極快，需要盡早識(shí)別，及時(shí)予以大劑量激素沖擊，必要時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，為挽救患者生命爭(zhēng)取一線生機(jī)。