呼吸系統(tǒng)腫瘤用藥——2023 版新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（一）

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

■ 吉非替尼（gefitinib）

制劑：片劑；規(guī)格：250mg；適應(yīng)癥：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。

（2）腫瘤組織和血液均可用于EGFR基因突變檢測，但組織檢測優(yōu)先。本標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。

（3）吉非替尼單藥的推薦劑量為250mg/次，每日1 次，口服，空腹或與食物同服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。

（4）治療期間因藥物毒性不可耐受時(shí)，可在同一代藥物之間替換，如疾病進(jìn)展則不能在同一代藥物之間替換。

（5）治療過程中影像學(xué)顯示緩慢進(jìn)展但臨床癥狀未發(fā)生惡化的患者，可以繼續(xù)使用原藥物；顯示寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展患者，可以繼續(xù)使用原藥物加局部治療；對于廣泛進(jìn)展的患者，建議改換為其他治療方案。本條標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。

（6）用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應(yīng)和腹瀉；應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎、肝臟毒性和眼部癥狀的發(fā)生。

（7）如確診藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，建議永久停用。本條標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。

（8）藥物相互作用劑量調(diào)整：①CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑：如果未出現(xiàn)重度藥品不良反應(yīng)，吉非替尼日劑量可增加至500mg，中斷CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑給藥后7 天，重新開始250mg 給藥。②CYP3A4 抑制劑：CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑能降低吉非替尼代謝，增加血漿濃度。吉非替尼與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測藥品不良反應(yīng)。

（9）在某些腫瘤急癥的情況下如腦轉(zhuǎn)移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情況下，對不吸煙的肺腺癌患者，可考慮在驅(qū)動基因不明的情況下盡快用藥。一旦病情緩解，必須補(bǔ)充進(jìn)行EGFR突變的組織或血液檢測。本標(biāo)準(zhǔn)也適用于其他EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。特殊情況下增加適應(yīng)癥用藥專家共識。

■ 厄洛替尼（erlotinib）

制劑：片劑；規(guī)格：100mg 和150mg；適應(yīng)癥：EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。

（2）有腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因突變的NSCLC 患者和21 外顯子L858R 置換突變陽性晚期NSCLC患者，可選擇厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療。

（3）厄洛替尼單藥用于NSCLC 的推薦劑量為150mg/次，每日2 次，口服，至少在飯前1h 或飯后2h 服用。

（4）用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應(yīng)和腹瀉。應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎、肝功能損傷和眼部癥狀的發(fā)生。

（5）避免與CYP3A4 強(qiáng)效抑制劑或強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。避免與能顯著且持續(xù)升高胃液pH 值的藥物聯(lián)合使用。

（6）吸煙會導(dǎo)致厄洛替尼的暴露量降低，建議患者戒煙。

（7）美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱用于局部晚期、無法切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療。目前國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，可在與患者充分溝通的情況下使用。用法為100mg，每日1 次，口服。特殊情況下增加適應(yīng)癥用藥專家共識。

■ ?？颂婺幔╥cotinib）

制劑：片劑；規(guī)格：125mg；適應(yīng)癥：①EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。②Ⅱ～ⅢA 期伴有EGFR基因敏感突變NSCLC的術(shù)后輔助治療（國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會分期系統(tǒng)IASLC/AJCC 第7 版分期）。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR 敏感突變。

（2）EGFR基因敏感突變的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC患者完全腫瘤切除術(shù)后推薦埃克替尼輔助治療。

（3）常規(guī)劑量是125mg/次，每日3 次，口服，空腹或與食物同服，高熱量食物可能會明顯增加藥物的吸收。對于21 外顯子L858R 置換突變陽性晚期NSCLC 患者，可以使用250mg/次，每日3 次，口服。

（4）有腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因突變的NSCLC 患者，可選擇?？颂婺?。

（5）藥品不良反應(yīng)主要為常見的1～2 級皮疹和腹瀉，應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（6）?？颂婺嶂饕ㄟ^CYP2C19 和CYP3A4代謝，對CYP2C9 和CYP3A4 有明顯的抑制作用，與CYP2C19 和CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑、CYP2C9 和CYP3A4 底物聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)注意藥物相互作用。

■ 阿法替尼（afatinib）

制劑：片劑；規(guī)格：20、30mg 和40mg；適應(yīng)癥：①具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，既往未接受過EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI） 治療患者。②含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞組織學(xué)類型的NSCLC 患者。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC 患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR基因敏感突變。

（2）雖然藥品說明書顯示阿法替尼無需進(jìn)行基因檢測可用于二線治療含鉑化療期間或化療后進(jìn)展的晚期肺鱗癌患者，但仍然不推薦用于EGFR基因突變陰性的患者。

（3）對于非常見EGFR基因突變患者（如L861Q、G719X、S768I），優(yōu)先使用阿法替尼。

（4）推薦劑量為40mg/次，每日1 次，口服，可根據(jù)患者耐受性調(diào)整劑量，劑量調(diào)整方案見表1。

（5）對于臨床醫(yī)生評價(jià)為耐受性差的患者，推薦劑量為30mg/次，每日1 次，口服。

（6）阿法替尼不應(yīng)與食物同服，應(yīng)當(dāng)在進(jìn)食后至少3h 或進(jìn)食前至少1h 服用。

（7）用藥期間必須注意腹瀉、皮膚相關(guān)藥品不良反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎等不良事件。

（8）如需要使用P-糖蛋白抑制劑，應(yīng)采用交錯(cuò)劑量給藥，盡可能延長與阿法替尼給藥的間隔時(shí)間。P-糖蛋白抑制劑應(yīng)在阿法替尼給藥后間隔6h（P-糖蛋白抑制劑每日2 次給藥）或12h（P-糖蛋白抑制劑每日1 次給藥）給藥。

（9）阿法替尼不通過CYP 酶系代謝，體外試驗(yàn)研究顯示與CYP 抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用時(shí)，對阿法替尼的暴露量無明顯影響。

（10）本品含有乳糖，患有罕見遺傳性半乳糖不耐癥、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用此藥品。

■ 達(dá)可替尼（dacomitinib）

制劑：片劑；規(guī)格：15mg 和45mg；適應(yīng)癥：單藥用于EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的一線治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變陽性的患者。

（2）對于21 外顯子L858R 置換突變陽性患者，優(yōu)先推薦達(dá)可替尼。

（3）推薦劑量為45mg/次，每日1 次，口服，可與食物同服或不同服。對于臨床醫(yī)生評價(jià)為耐受性差的年老體弱患者，起始劑量可為30mg/次，每日1 次，口服。

（4）達(dá)可替尼常見藥品不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、甲溝炎、口腔黏膜炎、皮膚干燥等，應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（5）如果出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者的耐受性，以每次減量15mg 的方式逐步降低本品的劑量：①首次減量至30mg/次，每日1 次，口服。②第2 次減量至15mg/次，每日1 次，口服。如果患者不耐受15mg/次、每日1 次的給藥劑量，應(yīng)永久停用。

（6）不建議對肝功能損傷或輕中度腎功能損傷的患者調(diào)整劑量。尚未確定本品對重度腎功能損傷患者的推薦劑量。

（7）服用本品時(shí)，避免同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑。可使用局部作用的抗酸劑或H2受體拮抗劑代替質(zhì)子泵抑制劑；必須臨時(shí)服用H2受體拮抗劑的情況下，至少提前6h 或滯后10h 后給予本品。

（8）達(dá)可替尼主要通過CYP2D6 代謝，服用本品時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)使用CYP2D6 底物。

■ 奧希替尼（osimertinib）

制劑：片劑；規(guī)格：40mg 和80mg；適應(yīng)癥：①用于ΙB～ⅢA 期EGFR19 外顯子缺失突變或21外顯子L858R 置換突變的NSCLC 患者的術(shù)后輔助治療，并由醫(yī)生決定接受或不接受輔助化療（國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會分期系統(tǒng)IASLC/AJCC第7 版分期）。②具有EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的一線治療。③既往經(jīng)EGFRTKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）術(shù)后輔助用藥或一線用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變陽性的患者。

（2）對于既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFRT790M 突變。

（3）EGFR基因敏感突變的ΙB～ⅢA 期NSCLC患者完全腫瘤切除術(shù)后推薦奧希替尼輔助治療（國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會分期系統(tǒng)IASLC/AJCC 第7 版分期）。

（4）基于與一代EGFR-TKI 對比的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果，EGFR突變陽性的腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移患者推薦優(yōu)先使用三代EGFR-TKI。本條標(biāo)準(zhǔn)適用于奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼。

（5）奧希替尼推薦劑量為80mg/次，每日1 次，口服，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg/次，每日1 次，口服。

（6）用藥期間必須注意常見的皮膚反應(yīng)和腹瀉，需注意心電圖QTc 間期延長，應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（7）避免與CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑、乳腺癌耐藥蛋白底物以及P-糖蛋白底物聯(lián)合使用。

（8）2022 年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及2022 年版歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）《EGFR突 變 陽性NSCLC 管理共識》推薦奧希替尼用于EGFR少見突變（S768I、L861Q 或G719X 突變）晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的治療。特殊情況下增加適應(yīng)癥用藥專家共識。

■ 阿美替尼（almonertinib）

制劑：片劑；規(guī)格：55mg；適應(yīng)癥：①具有EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的一線治療。②既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）阿美替尼推薦劑量為110mg/次，每日1次，口服，空腹或餐后服用均可，整片吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎或掰斷藥片。對于無法整片吞咽藥物和需經(jīng)鼻胃管喂飼的患者，可將藥片直接溶于不含碳酸鹽的飲用水中完全分散后服用。

（2）一線用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變。

（3）對于既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFRT790M 突變。

（4）阿美替尼常見藥品不良反應(yīng)為皮疹、血肌酸激酶升高和瘙癢等，腹瀉的發(fā)生率相對較低。需警惕間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（5）避免與CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用，應(yīng)慎用乳腺癌耐藥蛋白和P-糖蛋白敏感底物的窄治療窗藥物。避免與升高血肌酸磷酸激酶的藥物（如他汀類藥物）聯(lián)合使用。

■ 伏美替尼（furmonertinib）

制劑：片劑；規(guī)格：40mg；適應(yīng)癥：①具有EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的一線治療。②既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）一線用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFR19 外顯子缺失突變或21 外顯子L858R 置換突變。

（2）對于既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFRT790M 突變。

（3）推薦劑量為80mg/次，每日1 次，空腹口服。使用本品過程中如出現(xiàn)不良事件，可根據(jù)具體情況暫停給藥、降低劑量或永久停用。如果需要減量，則劑量可減至40mg/次，每日1 次。

（4）伏美替尼常見藥品不良反應(yīng)（超過20%）為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）/谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）升高。需警惕間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（5）避免與CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用。

■ 貝福替尼（befotertinib）

制劑：膠囊；規(guī)格：25mg 和50mg；適應(yīng)癥：適用于既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）對于既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到EGFRT790M 突變。

（2）貝福替尼的推薦用法為從75mg/次起始劑量開始服用，每日1 次，口服，連續(xù)服用21 天；若無嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)或未發(fā)生≥2 級的血小板減少和（或）未發(fā)生≥2 級的頭痛，21 天后劑量調(diào)整為100mg/次，每日1 次，口服。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（3）患者服藥前醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行COMPASS-CAT評分，針對高風(fēng)險(xiǎn)患者（≥7 分）評估其用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；如使用本品，可給予預(yù)防性抗凝治療。

（4）貝福替尼常見藥品不良反應(yīng)為血小板減少癥、皮疹、貧血、靜脈血栓栓塞、頭痛等，需警惕間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

（5）目前的臨床研究數(shù)據(jù)和群體藥動學(xué)分析表明，老年患者在醫(yī)生指導(dǎo)下使用時(shí)無需調(diào)整起始劑量。

（6）避免與CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合使用。

■ 克唑替尼（crizotinib）

制劑：膠囊；規(guī)格：200mg 和250mg；適應(yīng)癥：①間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。②ROS1 陽性的晚期NSCLC 患者的治療。

合理用藥要點(diǎn)：

（1）用藥前必須明確有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法檢測到的ROS1 陽性或ALK陽性。

（2）用藥期間必須注意常見的肝功能損傷和視覺異常。在治療開始的最初2 個(gè)月應(yīng)每周檢測1 次，之后每月檢測1 次患者的肝功能，肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用克唑替尼進(jìn)行治療。

（3）推薦劑量為250mg/次，每日2 次，口服，可與食物同服或不同服。如果出現(xiàn)CTCAE（5.0 版）3 級或4 級的不良事件，需按以下方法減少劑量：①第1 次減少劑量：200mg/次，每日2 次，口服。②第2 次減少劑量：250mg/次，每日1 次，口服；如果仍無法耐受，應(yīng)永久停用。

（4）應(yīng)避免聯(lián)合使用CYP3A 強(qiáng)效抑制劑或CYP3A 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，如果無法避免聯(lián)合使用CYP3A 強(qiáng)效抑制劑，應(yīng)減少克唑替尼的劑量。應(yīng)謹(jǐn)慎與CYP3A 中效抑制劑聯(lián)合使用。克唑替尼可延長QTc 間期，應(yīng)避免聯(lián)合使用可延長QTc 間期的藥物?？诉蛱婺峥梢鹦膭舆^緩，應(yīng)避免聯(lián)合使用可引起心動過緩的藥物。

（5）2022 年版NCCN 指南推薦克唑替尼作為可選藥物之一用于cMET14 外顯子跳躍突變的晚期NSCLC 患者的一線/二線治療。美國FDA 批準(zhǔn)的克唑替尼適應(yīng)癥還包括：治療ALK 陽性的復(fù)發(fā)或難治性的系統(tǒng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤的1 歲及以上的兒童患者及年輕成人患者。目前國內(nèi)尚未獲批此適應(yīng)癥，可在與患者充分溝通的情況下按照美國FDA 批準(zhǔn)的方法使用。根據(jù)體表面積，推薦劑量為280mg/m2，每日2 次，口服。特殊情況下增加適應(yīng)癥用藥專家共識。