尿結(jié)晶檢查案例分析及診斷價值

張時民， 孔 虹， 賈 茹

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科，北京 100730；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院檢驗科，遼寧 沈陽 110004；3.梅河口市中心醫(yī)院檢驗科，吉林 通化 135099）

人體中許多代謝物和水分通過尿液排出，有形成分和溶質(zhì)均可作為廢物從尿液排出體外，有時這些物質(zhì)會凝結(jié)，形成某種特定結(jié)構(gòu)晶體，稱為尿結(jié)晶。形成結(jié)晶的因素很多，例如當(dāng)溶質(zhì)濃度增加或尿pH值增加時，可形成晶體。尿液中出現(xiàn)結(jié)晶有時是生理性的，但有時也能反映機(jī)體出現(xiàn)的問題，例如嚴(yán)重腹痛、發(fā)燒、脫水、黃疸、尿中帶血、疲勞等。當(dāng)出現(xiàn)尿結(jié)晶時可通過飲食、飲水、改變生活方式等來進(jìn)行調(diào)節(jié)，如果比較嚴(yán)重可進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)。

尿液有形成分檢驗包括尿結(jié)晶種類及形態(tài)檢驗，常分為生理性結(jié)晶、病理性結(jié)晶以及藥物結(jié)晶，這些結(jié)晶的出現(xiàn)與尿pH值有關(guān)[1]，其常見成分及劃分見表1。

臨床上對尿生理性結(jié)晶可能會不關(guān)注、不報告，實(shí)際上生理性結(jié)晶有時也有診斷價值。除常見結(jié)晶外，還有一些少見但并不罕見的藥物結(jié)晶，或許因認(rèn)識不足導(dǎo)致漏檢，需引起注意。本研究列舉了相關(guān)案例，希望能為檢驗工作提供參考。

1 病歷資料

1.1 病例1

患者，女，2歲，5 d前無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性腹痛伴惡心，進(jìn)食后嘔吐10余次，嘔吐后腹痛緩解；伴發(fā)熱，大便4 d未排。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，彩色B超提示腹腔淋巴結(jié)腫大，考慮胃腸炎，予以頭孢類抗菌藥物靜滴，腹痛未見緩解，為進(jìn)一步診治至中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院就醫(yī)。實(shí)驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)14.93×109/L，C反應(yīng)蛋白11.00 mg/L，總膽紅素28.2 μmol/L，結(jié)合膽紅素16.2 μmol/L，非結(jié)合膽紅素12.0 μmol/L，血淀粉酶192 U/L，脂肪酶267.9 U/L。尿常規(guī)檢查：隱血陰性，蛋白質(zhì)弱陽性，葡萄糖正常，酮體3+，亞硝酸鹽陰性，白細(xì)胞酯酶陰性，膽紅素1+，尿膽原1+，pH值6.5，比重1.030，除尿結(jié)晶（104.70個/μL）明顯增高外，其余有形成分均正常。其他檢驗結(jié)果未見明顯異常。彩色B超提示膽總管囊腫，盆腔少量積液。經(jīng)檢查后以“膽總管囊腫”收治入院，準(zhǔn)備擇期手術(shù)。因尿結(jié)晶增多，鏡檢發(fā)現(xiàn)3種不同形態(tài)結(jié)晶，非常罕見。除草酸鈣結(jié)晶外，還見到尿酸銨結(jié)晶，通過化學(xué)溶解試驗鑒定發(fā)現(xiàn)，個體較大的結(jié)晶為磷酸氨鎂結(jié)晶（圖1）。一般認(rèn)為尿酸銨結(jié)晶、磷酸氨鎂結(jié)晶只在堿性尿中出現(xiàn)，但該例在pH6.5尿中被檢出，這是一個偏中性的pH值，說明以上3種結(jié)晶都可在近中性（pH6.5～7.0）尿中出現(xiàn)。

表1 尿中常見3種結(jié)晶及尿酸堿度關(guān)系

圖1 同一視野下3種結(jié)晶（×400）

1.2 病例2

患者，男，21歲，曾有多次嚴(yán)重腎結(jié)石發(fā)作史，曾于2016年和2017年2次在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院行輸尿管軟鏡碎石取石術(shù)，結(jié)石成分經(jīng)鑒定為少見胱氨酸結(jié)石。此次發(fā)病無明顯誘因，腰疼3 d，有間斷性血尿，超聲檢查結(jié)果提示左側(cè)輸尿管上段結(jié)石、雙腎結(jié)石合并左腎積水，為進(jìn)一步確診收治入院。尿常規(guī)檢查：pH7.5，紅細(xì)胞計數(shù)23.1個/μL，其余結(jié)果正常。尿沉渣檢查：發(fā)現(xiàn)無色6邊形薄片樣結(jié)晶，邊緣清晰、折光性強(qiáng)，有的結(jié)晶單獨(dú)存在，有的結(jié)晶堆疊在一起，有大有?。▓D2），從形態(tài)上判斷可確定為典型的6邊形胱氨酸結(jié)晶。

圖2 胱氨酸結(jié)晶（×400）

1.3 病例3

亮氨酸結(jié)晶是一種病理性結(jié)晶，本例為膽石癥伴急性膽囊炎患者尿液中出現(xiàn)亮氨酸結(jié)晶，也是非常罕見的病例?；颊撸?，57歲，入院前5 h進(jìn)食后出現(xiàn)上腹陣發(fā)性鈍痛，向右肩背部呈放射痛，無惡心、嘔吐，既往有膽囊結(jié)石病史，曾自行口服胃藥及治療膽囊結(jié)石等藥物，為進(jìn)一步診治于梅河口市醫(yī)院就診，門診以“膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎”收入院。患者否認(rèn)肝炎病史及其密切接觸史。查體：上腹部及右上腹壓痛陽性，右上腹顯著，局部腹肌緊張，無反跳痛，Murphy征陽性。實(shí)驗室檢查：總膽紅素29.3 μmol/L，直接膽紅素21.6 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶227 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶489 U/L，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶731 U/L；乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物及腫瘤標(biāo)志物檢測未見異常。尿常規(guī)檢查：外觀微黃色，pH6.0，隱血弱陽性，蛋白質(zhì)陰性，膽紅素陰性，白細(xì)胞陰性，尿膽原陰性，尿沉渣鏡檢可見大量草酸鈣結(jié)晶以及帶有同心圓、放射狀條紋圓形晶體，經(jīng)化學(xué)溶解實(shí)驗和硫酸銅染色證明為罕見亮氨酸結(jié)晶（圖3）。

圖3 亮氨酸結(jié)晶（×400）

1.4 病例4

尿中草酸鈣結(jié)晶通常被認(rèn)為是一種生理性結(jié)晶，無診斷價值。但是在一種少見草酸鹽腎病的確診中是有意義的，特別是出現(xiàn)草酸鈣結(jié)晶管型時更具診斷價值。

患者，男，81歲，3個月內(nèi)血清肌酐顯著增加，有糖尿病史，但控制良好，否認(rèn)有任何泌尿系統(tǒng)癥狀、血尿、腹痛或腎結(jié)石病及體質(zhì)量減輕、不適、發(fā)燒或其他體質(zhì)癥狀，沒有腎臟病史。實(shí)驗室檢查：初診時尿蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞均陰性，尿蛋白定量258 mg/24 h，血清蛋白電泳正常，但有貧血及低水平尿輕鏈（IgM κ輕鏈）。首次就診后幾周內(nèi)出現(xiàn)癥狀加重的腎損傷表現(xiàn)，惡心、嘔吐，血清肌酐高達(dá)598 μmol/L。進(jìn)行尿沉渣鏡檢時發(fā)現(xiàn)含草酸鈣結(jié)晶管型（圖4）。住院后復(fù)查：血清肌酐554 μmol/L，尿素42.8 mmol/L，血紅蛋白73 g/L，血小板計數(shù)83×109/L。超聲檢查顯示腎臟大小正常，無阻塞或結(jié)石，前列腺輕度增大，腎損傷原因仍不確定。復(fù)查尿液依然發(fā)現(xiàn)有粗顆粒管型和典型草酸鈣結(jié)晶管型。腎臟組織活檢顯示腎小管內(nèi)草酸含量增多，因此確診為急性腎小管損傷、輕度腎小球改變與糖尿病和高血壓腎病一致、輕度間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。

圖4 草酸鈣結(jié)晶管型（×400）

2 討論

病例1中出現(xiàn)的3種結(jié)晶雖都屬于生理性結(jié)晶，常認(rèn)為沒有診斷價值，但本病例為幼兒，每日尿量少，腎小管濃縮、稀釋功能較差，腎臟不能有效地排出過多水分和溶質(zhì)，腎小管吸收功能差，因此，尿中出現(xiàn)3種體積較大結(jié)晶對患兒泌尿系統(tǒng)損傷理論上要比成人大。兒童尿石癥發(fā)病率逐年增高可能與兒童泌尿系統(tǒng)生理及代謝特殊性、發(fā)生尿路感染和尿路畸形等因素有關(guān)。通過分析本例結(jié)晶形態(tài)，對尿液中多次出現(xiàn)大量、多種類且個體巨大結(jié)晶患者，哪怕是生理性結(jié)晶也應(yīng)予以重視，在檢驗報告中應(yīng)有所描述，提示臨床。建議定期監(jiān)測尿有形成分，必要時與臨床溝通，通過藥物干預(yù)或利尿等措施調(diào)整尿pH值，阻斷形成結(jié)石的條件，以預(yù)防和減少尿液結(jié)晶的產(chǎn)生。

病例2尿液中出現(xiàn)大量胱氨酸即可判定為胱氨酸尿癥。胱氨酸尿癥是一種常染色體隱性遺傳疾病，是一種腎小管遺傳性缺陷，由于腎小管重吸收胱氨酸能力弱，尿中胱氨酸含量增加，并常伴胱氨酸結(jié)石形成。其特征是胱氨酸、賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸在近端腎小管和胃腸道上皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)受損，在涉及到的4種氨基酸中，唯一對臨床有影響的是胱氨酸。尿胱氨酸結(jié)晶僅出現(xiàn)在胱氨酸尿癥患者中，因此也有一定診斷價值。尿中胱氨酸水平升高及過飽和是形成結(jié)石的主要原因，在尿路結(jié)石癥中，1%～3%的病例為胱氨酸結(jié)石。胱氨酸形成結(jié)石后不易經(jīng)藥物化解，質(zhì)地較硬，且經(jīng)常復(fù)發(fā)，男性復(fù)發(fā)率高于女性。該男性患者曾多次發(fā)生嚴(yán)重腎結(jié)石，并伴腎絞痛，間歇血尿，胱氨酸結(jié)晶的發(fā)現(xiàn)為臨床診斷提供了有力證據(jù)。對胱氨酸引起的尿石癥患者，癥狀顯著時應(yīng)持續(xù)碎石，同時需進(jìn)行抗結(jié)石治療，多飲水，適當(dāng)運(yùn)動，并定期行超聲檢查，同時配合尿有形成分檢查。

亮氨酸是蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物，呈淡黃色、褐色小球形或油滴狀，有同心圓或密集輻射狀條紋，也有淡黃色或褐色小球形或油滴狀，折光性強(qiáng)，是一種病理性結(jié)晶，出現(xiàn)后多提示預(yù)后不良，與嚴(yán)重肝病有關(guān)，見于急性肝壞死、組織大量壞死性疾病、急性磷中毒、糖尿病昏迷、白血病、代謝紊亂性疾病。亮氨酸結(jié)晶與酪氨酸結(jié)晶?？赏瑫r出現(xiàn)，但病例3無此表現(xiàn)。此膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎患者在輔助檢查中出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大幅度升高，提示可能存在肝損傷，雖尿中膽紅素未升高，但亮氨酸結(jié)晶的出現(xiàn)是該病的表現(xiàn)之一，因此發(fā)現(xiàn)這種結(jié)晶應(yīng)及時與臨床溝通，防止肝損傷加重。

病例4為尿液中反復(fù)發(fā)現(xiàn)草酸鈣結(jié)晶管型，而草酸鈣多來源于食物和藥物，患者飲食習(xí)慣也印證了醫(yī)師的判斷，患者日常飲食包括小麥胚芽、杏仁奶、番茄醬、榛子、核桃、開心果、杏仁等，每天服用500 mg維生素C。維生素C一般建議成人每日攝取量為50～100 mg，患者食物中已含有較多維生素C，屬于攝入量過多，這也是導(dǎo)致尿中出現(xiàn)草酸鈣結(jié)晶的原因。長期大量服用維生素C會導(dǎo)致尿中草酸鹽、尿酸鹽和半胱氨酸等水平升高，尿pH值下降，引發(fā)高草酸鹽尿癥、草酸鹽沉積癥、尿酸鹽性腎結(jié)石等。草酸鹽腎病臨床表現(xiàn)有以下幾方面：（1）泌尿道結(jié)石及血尿，草酸與尿中鈣鹽形成草酸鈣結(jié)晶，小結(jié)晶形成可導(dǎo)致血尿，大結(jié)晶形成可導(dǎo)致泌尿道結(jié)石；（2）腎臟鈣化，腎臟皮質(zhì)及髓質(zhì)細(xì)胞對草酸鹽吸收明顯改變，髓質(zhì)細(xì)胞草酸鹽蓄積隨著時間延長而加重，腎髓質(zhì)草酸鹽蓄積可導(dǎo)致髓質(zhì)草酸鈣結(jié)晶形成，最終形成腎臟鈣化；（3）慢性腎功能衰竭，腎髓質(zhì)鈣化可導(dǎo)致髓質(zhì)缺氧性損傷，由于髓質(zhì)主要部分為腎小管，腎小管缺氧直接影響小管形態(tài)和功能，最后導(dǎo)致慢性腎功能衰竭?；颊咦罱K被診斷為急性腎損傷和急性腎小管壞死，原因是飲食中草酸過量導(dǎo)致繼發(fā)草酸鹽腎病，建議患者改用低草酸鹽飲食，多流質(zhì)飲食，停用維生素C，并服用醋酸鈣（可在腸道內(nèi)與草酸結(jié)合），以減少體內(nèi)草酸含量。該患者經(jīng)過一段時間飲食調(diào)整后，血清肌酐水平緩慢下降，電解質(zhì)正常，復(fù)查尿液無明顯異常，無管型或草酸鹽結(jié)晶[2]。

以往我們了解的藥物結(jié)晶多限于各種磺胺類藥物結(jié)晶，其形態(tài)特點(diǎn)獨(dú)特，易于辨認(rèn)。目前因藥物劑型改進(jìn)，溶解度提升，已較少出現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象。但其他抗細(xì)菌和抗病毒藥物也會出現(xiàn)結(jié)晶，這一點(diǎn)不一定會被人們了解和認(rèn)識，目前青霉素類藥物結(jié)晶最常見，包括天然青霉素（青霉素G等）、耐酶青霉素（苯脞青霉素等）、廣譜青霉素[氨芐青霉素、悛芐青霉素、羥氨芐青霉素（阿莫西林）等]，而氨芐青霉素、羥氨芐青霉素（阿莫西林）最易導(dǎo)致尿液結(jié)晶。2019年，我國發(fā)現(xiàn)3例這種藥物結(jié)晶案例[3]，均屬于使用藥物不當(dāng)導(dǎo)致，但因其形態(tài)不詳，許多檢驗工作人員不能正確識別，因此在《實(shí)用尿液有形成分分析技術(shù)》[4]中介紹了該類藥物結(jié)晶。我們在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)過2例這類藥物結(jié)晶，見圖5和圖6。

圖5 氨芐西林藥物結(jié)晶（×400）

圖6 氨芐西林藥物結(jié)晶（×100）

青霉素類藥物結(jié)晶特點(diǎn)：一般無色，聚集成堆后可呈暗色；單體多呈細(xì)長、薄棱柱狀或針狀、長短不一，粗細(xì)不同，兩端尖銳或平整；單體可隨機(jī)分布，也可交叉重疊或聚集成束，低溫環(huán)境下易形成較大聚集體或成掃帚樣排列；折光性強(qiáng)，在偏振光顯微鏡下可呈明顯雙折射現(xiàn)象；易見于酸性尿，特別是體內(nèi)水?dāng)z入量不足時，易形成結(jié)晶并通過尿排泄。青霉素類藥物結(jié)晶因形態(tài)與酪氨酸近似，應(yīng)注意鑒別，特別是要結(jié)合藥物治療情況進(jìn)行判別。此類結(jié)晶一般伴隨青霉素類藥物抗菌治療而出現(xiàn)，當(dāng)藥物過量使用時可導(dǎo)致急性腎功能衰竭、血尿、尿路結(jié)石，這種情況在兒童中高發(fā)，或許與兒童用藥量不規(guī)范或排泄能力差有關(guān)。

尿液中藥物結(jié)晶檢查在臨床中起重要作用，可提示藥物用量、排泄、血尿、結(jié)石以及腎功能損傷問題。遇到尿液藥物結(jié)晶時應(yīng)注意：不明針狀結(jié)晶時應(yīng)考慮用藥因素，應(yīng)及時詢問臨床醫(yī)師或患者是否服用過某種藥物，包括劑型和用量；檢查患者腎功能；核對用藥劑量是否符合要求，靜脈給藥時滴注速度是否過快；囑患者大量飲水，必要時減少或停用藥物，防止出現(xiàn)急性腎功能損傷和衰竭；監(jiān)控患者尿液分析結(jié)果，應(yīng)特別關(guān)注尿沉渣中是否出現(xiàn)結(jié)晶。

總之，尿液檢查應(yīng)配合顯微鏡檢查并制訂相應(yīng)復(fù)檢規(guī)則，發(fā)現(xiàn)尿液中結(jié)晶增加時，無論是生理性還是病理性結(jié)晶，均應(yīng)報告，特別是伴血細(xì)胞出現(xiàn)時，注意發(fā)現(xiàn)和報告結(jié)晶管型。報告各類結(jié)晶可定量報告，也可采用少量、中量、大量方式進(jìn)行描述，或采用加號格式，如1～4個/高倍鏡視野定義為1+、5～9個/高倍鏡視野定義為2+、＞10個/高倍鏡視野定義為3+、滿視野為4+[5]。自動化或智能化尿液有形成分分析儀目前還不能準(zhǔn)確報告結(jié)晶類別，特別是亞類和形態(tài)特殊的少見種類，此時應(yīng)進(jìn)行人工復(fù)核并確認(rèn)。尿液結(jié)晶不要籠統(tǒng)報告，應(yīng)劃分到具體亞類；形態(tài)難以鑒別的尿液結(jié)晶應(yīng)配合尿pH值、化學(xué)溶解實(shí)驗加以確定；不要漏檢藥物結(jié)晶，這對臨床診斷和治療監(jiān)控有重要價值。