182 例非重癥型新型冠狀病毒肺炎患者臨床觀察及合并心血管疾病的情況分析

單迎光，郜旌宏，李風(fēng)祥，郭羽西，邱春光

新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）患者之間臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異很大，從無癥狀到死亡?，F(xiàn)有研究顯示非重癥型占新冠肺炎的大多數(shù)，此類患者癥狀輕，流動性較重癥型患者大，且病情隱匿，飛沫和接觸為傳播途徑，極易造成進(jìn)一步的傳播[1-3]。因此，如何做好非重癥型新冠肺炎患者的管理是阻止疫情蔓延的重中之重。然而，目前尚缺乏專門針對非重癥型新冠肺炎患者的研究。筆者對182 例非重癥型新冠肺炎患者進(jìn)行回顧性分析，觀察其臨床特點(diǎn)以及病情轉(zhuǎn)歸，以期對此類患者臨床特點(diǎn)和預(yù)后有整體了解，用以指導(dǎo)臨床決策和評估預(yù)后。

1 資料與方法

研究對象：隨機(jī)抽取2020 年2 月5 日至2020年3 月7 日在武漢市江漢方艙醫(yī)院收治的確診新冠肺炎患者182 例，所有患者入院前均經(jīng)咽試紙檢查陽性。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65 歲；（2）根據(jù)中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》[4]對患者的臨床分型，入選輕型和普通型患者，具體分型如下：（1） 輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。（2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。（3）重型：符合下列任何一條：出現(xiàn)氣促,呼吸頻率（RR）＞30 次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度＜93%；動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（4）危重型：符合以下情況之一：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需收入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）進(jìn)行治療。本研究入選182 例患者占江漢方艙醫(yī)院總患者（1 848）例數(shù)的9.8%，年齡（49.1±11.3）歲，男性96 例（52.7%）。

研究方法：通過電話或詢問患者本人，收集患者一般資料，包括性別、年齡、既往基礎(chǔ)疾病、接觸史、首發(fā)癥狀、診療經(jīng)過及出院后情況，隨訪日期截止到2020 年3 月17 日。結(jié)合電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床用藥、血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、核酸及胸部CT 檢查結(jié)果。所有患者根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸分為兩組：方艙治愈出院組（n=142）和轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院組（n=40），對兩組患者臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計描述和對比分析。

統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS 20.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計描述與分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)，組間比較采用卡方檢驗、連續(xù)性修正的卡方檢驗或Fisher’s 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線資料比較（表1）：與方艙治愈出院組比較，轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院組患者年齡偏大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01）；在合并癥方面，轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院組患者無合并癥患者比例較低，合并高血壓、冠心病的比例較高，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。其余各項指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

兩組患者臨床表現(xiàn)比較（表2）：所有入選患者中，無癥狀患者8例（4.4%），均來自方艙治愈出院組?；颊甙l(fā)病癥狀中，排名前四位的分別是發(fā)熱157 例（86.3%）、乏力84 例（46.2%）、咳嗽68 例（37.4%）和胸悶39 例（21.4%），其中咳嗽患者大多數(shù)[46 例（67.6%）]無痰。兩組患者臨床表現(xiàn)對比分析，除了方艙治愈出院組腹瀉比例較多（17.6% vs.5.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義外（P=0.048），其它臨床表現(xiàn)兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[例（%）]

表2 兩組患者臨床表現(xiàn)比較[例（%）]

實驗室檢查及影像學(xué)變化（表3）：兩組患者血常規(guī)、hs-CRP 及胸部影像學(xué)檢查差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。典型患者不同時間段CT 變化示例見圖1。

表3 實驗室檢查及首次胸部CT 檢查特點(diǎn)

圖1 2 例患者不同時間段CT 對比

治療和轉(zhuǎn)歸：所有患者給予標(biāo)準(zhǔn)化治療，均給予口服藥物：奧司他韋或阿比多爾抗病毒，配合連花清瘟及中藥湯劑，根據(jù)癥狀由臨床醫(yī)師選擇是否應(yīng)用抗生素，其中抗病毒連續(xù)用藥時間不超過10 d。出院標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足以下三條：（1）體溫恢復(fù)正常至少3 d；（2）呼吸道癥狀完全緩解，肺部影像學(xué)炎癥明顯吸收；（3）連續(xù)兩次（至少間隔1 d）呼吸道病原體檢測陰性。

兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸對比（表4）：兩組患者發(fā)病到就診時間、發(fā)病到首次胸部CT 時間、發(fā)病到確診時間及發(fā)病到住院時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院組住院時間較方艙出院組明顯延長[（29.6±6.0）d vs.（16.3±5.8）d，P＜0.001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。方艙治愈出院組從發(fā)病到出院平均時間（30.0±8.7）d，轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院組患者從發(fā)病到轉(zhuǎn)院平均時間（31.4±9.5）d。本研究對出院患者隨訪，有71 例（方艙治愈出院組70 例，轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院組1 例）出院2 周復(fù)查核酸，其中有1 例（1/71，1.4%）復(fù)陽。該復(fù)陽患者為34 歲男性，既往無基礎(chǔ)病，首發(fā)癥狀為發(fā)熱、乏力、腹瀉及頭暈，CT 檢查顯示雙側(cè)磨玻璃影，發(fā)病到治愈出院時間27 d，方艙治愈出院后于隔離點(diǎn)繼續(xù)隔離觀察，無再次接觸史。但該患者在出院第16 天復(fù)查轉(zhuǎn)陰，隨后又連續(xù)查三次核酸（最后一次是出院后第28 d）均陰性。

表4 兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸對比（d,）

表4 兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸對比（d,）

注：*轉(zhuǎn)院定點(diǎn)醫(yī)院組15 例患者已出院，未出院患者總住院天數(shù)=隨訪日期-方艙住院日期。-：無

本研究中轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院繼續(xù)治療的患者，最常見的原因是核酸持續(xù)陽性（17 例，42.5%）。其它轉(zhuǎn)出原因為胸悶（9 例，22.5%）、CT 吸收＜50%（4 例，10.0%）、高熱不退（3 例，7.5%）、腹瀉（2 例，5.0%）、頭暈（2 例，5.0%）、肝?。? 例，2.5%）、高血壓（1 例，2.5%）和咳嗽（1 例，2.5%）。

3 討論

早期相關(guān)研究顯示,新冠肺炎預(yù)后不良，病死率4.7%～11%不等[2,5]?？紤]前期住院人群主要為重癥及老年患者，可能是死亡率高的原因。新冠肺炎患者中非重癥患者占大多數(shù)。本研究僅入選18～65歲非重癥型患者，在方艙醫(yī)院僅給予口服藥物治療，結(jié)果顯示多數(shù)患者（78.0%）治愈出院，且所有182例患者零死亡。本研究結(jié)果提示對于年輕的非重癥型新冠肺炎患者，集中隔離治療是安全且有效的。

既往研究顯示新冠肺炎合并心血管疾病患者的危重癥比例及死亡率增高，是預(yù)后差的相關(guān)危險因素[5]。本研究中新冠肺炎患者合并心血管疾病比例為25.2%，低于既往其它研究，這可能跟入選患者為年輕且非重癥型有關(guān)[2,5]。本研究顯示，高齡、合并冠心病及高血壓的非重癥型新冠肺炎患者治療效果差，需轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院繼續(xù)治療，與方艙治愈出院組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。而糖尿病、消化系統(tǒng)疾病以及腦血管疾病等其他病史兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，非重癥型新冠肺炎患者的心血管疾病病史對預(yù)后的判斷有一定的臨床價值。研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）在心肌細(xì)胞高表達(dá)，通過激活Mas 受體使血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）失活，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[6]。而新冠肺炎通過病毒表面棘突蛋白與細(xì)胞表面ACE2 結(jié)合來感染宿主，導(dǎo)致被感染細(xì)胞表面ACE2 表達(dá)下降甚至缺失[7]，進(jìn)而導(dǎo)致RASS 活性增強(qiáng)使心血管疾病加重。這可能是合并心血管疾病的新冠肺炎患者預(yù)后不良的原因之一，提示應(yīng)遵照相關(guān)專家共識加強(qiáng)此類患者的管理，以改善預(yù)后[8]。

本研究顯示，非重癥型新冠肺炎患者起病臨床癥狀中發(fā)熱及乏力所占比例最高，分別占86.3%（157/182）和46.2%（84/182），而發(fā)熱患者中有58.0%（91/152）的患者體溫≥38.5℃，咳嗽患者多以干咳為主，這些癥狀與之前報道相比比例略偏低，考慮與本研究入選人群特點(diǎn)有關(guān)[5,9]。所有患者腹瀉發(fā)生的比例是14.8%，明顯高于先前文獻(xiàn)報道的2%～3%[2,9]，且方艙治愈出院組患者腹瀉比例較轉(zhuǎn)定點(diǎn)醫(yī)院組明顯偏高，這是否提示以腹瀉為首發(fā)表現(xiàn)的患者預(yù)后較好，有待進(jìn)一步的研究驗證。本研究中有8 例（4.4%）患者無臨床癥狀，且該8 例患者全部來自方艙治愈出院組，提示無癥狀患者預(yù)后良好，而無癥狀患者是否會成為傳染源，有待進(jìn)一步的研究來證實。

前期研究顯示，淋巴細(xì)胞減少是新冠肺炎患者特征之一，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值＞3.13 提示預(yù)后不良[5,10]。本研究中患者中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞中位數(shù)均在正常范圍，且hs-CRP 也未見升高，考慮入選患者癥狀偏輕有關(guān)，提示本研究中患者全身炎癥反應(yīng)較輕，而全身炎癥風(fēng)暴是影響預(yù)后的重要因素，這可能是本研究入選患者預(yù)后良好的原因之一。本研究中患者胸部CT 多表現(xiàn)為雙側(cè)發(fā)病，且大部分患者具有典型的磨玻璃影，屬于新冠肺炎患者的典型特征。需要指出的是，有3 例患者CT 檢查未見明顯異常，提示早期CT 無異常的疑似患者可能需要擇期復(fù)查CT 進(jìn)一步明確診斷。

治愈患者出院后復(fù)陽率是大家普遍關(guān)心的問題。Lan 等[11]隨訪了4 例治愈出院的新冠肺炎患者，出院5～13 d 復(fù)查核酸均陽性，此后3～5 d 復(fù)查，結(jié)果也均為陽性。其后，各省市陸續(xù)出現(xiàn)復(fù)陽患者，廣東省治愈出院患者復(fù)陽率更是高達(dá)14%[12]。本研究發(fā)現(xiàn)隨訪患者中僅有1 例復(fù)陽，僅占比1.4%?？紤]可能跟方艙醫(yī)院患者住院時間長，有足夠的恢復(fù)時間，且患者病情較輕有關(guān)。就現(xiàn)有資料統(tǒng)計，Lan等報道的4 例患者中男性2 例，年齡在30～36 歲之間，3 例患者發(fā)病時出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，1 例患者無癥狀，CT均有“磨玻璃影”，從發(fā)病到治愈時間12～32 d，復(fù)陽后無明顯不適。綜合分析，本研究中復(fù)陽患者與Lan 等報道的患者臨床特點(diǎn)十分相似，是否此類年輕患者更易復(fù)陽，需要進(jìn)一步的研究證實。復(fù)陽原因和機(jī)理研究尚不明確，推測可能與前期檢測假陰性、患者所處的病程周期以及間歇排毒有關(guān)。而關(guān)于復(fù)陽患者是否會再次發(fā)病及是否有傳染性的問題目前研究尚少，還需要更大樣本量的患者進(jìn)行長期的隨訪研究。

綜上所述，成人非重癥型新冠肺炎患者大多數(shù)預(yù)后良好，治愈出院后復(fù)陽患者鮮見。應(yīng)重視高齡以及合并高血壓、冠心病的患者，可能加重病情延長住院時間。本研究存在一定局限性，首先，本研究為單中心觀察性研究，收集的相關(guān)檢查指標(biāo)以及總病例數(shù)有限，難以用多因素回歸分析準(zhǔn)確評估各因素與預(yù)后的相關(guān)性；其次，隨訪時間短，缺乏對疾病遠(yuǎn)期預(yù)后的評估，期待未來更多的研究加以完善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突