冠狀動(dòng)脈中度狹窄進(jìn)行性加重的血流動(dòng)力學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素分析

謝艷輝，祝萬潔，宋恒良，肖明洋，李貴琦，董靜，張娟，萬大國(guó)

冠心病是發(fā)達(dá)國(guó)家高發(fā)病率和死亡率的主要疾病之一，在發(fā)展中國(guó)家其發(fā)病率也在不斷攀升，但冠心病的基本機(jī)制還不夠明確。當(dāng)前普遍認(rèn)為冠心病是一種與炎癥相關(guān)的疾病[1-3]，但是血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)因素在冠心病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，有研究表明低壁面切應(yīng)力（wall shear stress，WSS）血流分布區(qū)域更易于動(dòng)脈粥樣硬化的形成[4-6]。而處于動(dòng)脈分叉處或彎曲較大處血管附近紊亂的血流與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和內(nèi)膜增厚有關(guān)[7-9]。既往評(píng)估血管血流動(dòng)力學(xué)的方式是通過一些有創(chuàng)的方式，高的檢查費(fèi)用和有創(chuàng)導(dǎo)致很多患者缺乏好的依從性，因此很難通過這種方法來觀察血管內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)特征變化。

計(jì)算流體力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）技術(shù)則是一種無創(chuàng)的數(shù)學(xué)模擬方法，廣泛用于模擬冠狀動(dòng)脈的血流情況，可應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、識(shí)別高危斑塊和斑塊進(jìn)展方面，尤其是近年隨著個(gè)體化CFD 技術(shù)的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈的三維重建也越來越多的用于動(dòng)脈內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的研究和預(yù)測(cè)[5，10-14]。本研究借用CFD 模擬冠狀動(dòng)脈狹窄血管內(nèi)血流，擬從血流動(dòng)力學(xué)方向來尋找冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄加重的原因與危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果示冠狀動(dòng)脈血管為中度狹窄（50%≤血管狹窄程度＜70%）；（2）有完整的、高質(zhì)量的CT（DICOM） 數(shù)據(jù)，可用于血管重建和CFD 模擬；（3）在1 年后有完整的冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他由于非動(dòng)脈粥樣硬化因素導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈狹窄病例；（2）影像資料質(zhì)量無法進(jìn)行清晰的血流動(dòng)力學(xué)模擬及分析。

對(duì)象和分組：選擇2016 年1 月至2018 年6 月就診于我院心內(nèi)科行冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果示冠狀動(dòng)脈血管為中度狹窄患者共110 例，其中男69 例，女性41 例。根據(jù)美國(guó)冠狀動(dòng)脈外科研究中的冠狀動(dòng)脈病變血管診斷標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄的定義[15-16]，輕度狹窄為最嚴(yán)重血管的狹窄率＜50%;中度狹窄為最嚴(yán)重血管的狹窄率＜70%但≥50%；重度狹窄為最嚴(yán)重血管的狹窄率≥70%。本研究選擇中度狹窄患者為研究對(duì)象，冠狀動(dòng)脈狹窄加重定義為在1 年隨訪后的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示狹窄程度進(jìn)展為重度狹窄，進(jìn)行量化后可認(rèn)為中度狹窄程度增加了20%后即發(fā)展為重度狹窄。因此，本研究將冠狀動(dòng)脈狹窄加重定義為在1 年隨訪后的心血管造影結(jié)果顯示狹窄程度較第1 次造影結(jié)果狹窄增加了20%以上。每個(gè)病例的影像結(jié)果采用雙盲法審閱，分別由兩位5 年工作經(jīng)驗(yàn)以上的心血管介入醫(yī)師對(duì)每個(gè)病例影像結(jié)果進(jìn)行審閱并得出結(jié)果，如果結(jié)果不一致則由一位10 年工作經(jīng)驗(yàn)以上的心血管介入醫(yī)師進(jìn)行決定。我們將加重組（25 例）定義為第二次造影結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈狹窄程度增加了20%以上；而其他則定義為穩(wěn)定組（85 例）。所有入組患者均給予阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀作為基礎(chǔ)治療，控制危險(xiǎn)因素如合并其他疾病則給予對(duì)應(yīng)的個(gè)體化對(duì)癥治療[如合并糖尿病的患者，將空腹血糖控制在5.6 mmol/L 以下，餐后血糖控制在8 mmol/L以下；合并高血壓患者，血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下]?？偰懝檀几哂?.2 mmol/L；甘油三酯高于1.7 mmol/L;低密度脂蛋白膽固醇高于3.4 mmol/L；如包含其中任意一項(xiàng)則定義為高血脂。

冠狀動(dòng)脈狹窄模型的建立和網(wǎng)格劃分：假設(shè)前提及入口條件的設(shè)定均根據(jù)既往研究進(jìn)行設(shè)置[17]。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其他觀察指標(biāo)，應(yīng)用ANSYS CFX軟件對(duì)結(jié)果中的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行可視化處理，得到各項(xiàng)參數(shù)的直觀圖像，并選擇測(cè)量以狹窄為中心的長(zhǎng)度3 mm、橫斷面90°的狹窄區(qū)域計(jì)算其血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。通過數(shù)值后處理獲得以下血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：（1） WSS：狹窄處血管的平均WSS 值；（2）血流速度（velocity，V）:狹窄平面處的V；（3）血管壁壓力（wall pressure，WP）:狹窄處血管的平均WP 值；（4）渦流數(shù)目：流線圖中出現(xiàn)渦流的數(shù)目。其他指標(biāo)包括一般指標(biāo)（患者性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病和高血脂）及影像學(xué)指標(biāo)（血管狹窄程度）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 17.0（Chicago，Illinois，美國(guó)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于計(jì)量因子首先采用單樣本 K-S 檢驗(yàn)確定數(shù)據(jù)的正態(tài)分布特征，符合近似正態(tài)分布的采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，其結(jié)果表述為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（），不符合正態(tài)分布的采用威爾科克森符號(hào)秩檢驗(yàn)（Wilcoxon's sign rank test），其結(jié)果表述為中位數(shù)（四分位數(shù)）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的臨床基線資料（表1）：共納入110例患者，1 年后狹窄加重者有25 例，穩(wěn)定者有85例；在加重組中，有14 例為男性，9 例有吸煙史，6例有高血壓病史，4 例有糖尿病病史，8 例有高脂血癥史；而在穩(wěn)定組，有55 例為男性，29 例有吸煙史，19 例有高血壓病史，16 例有糖尿病病史，18 例有高脂血癥史。兩組之間低密度脂蛋白膽固醇水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組之間一般指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較（）

表1 兩組之間一般指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較（）

注：WSS:壁面切應(yīng)力；WP:血管壁壓力；V:血流速度；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇

影像學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（表1）：所有納入病例中，冠狀動(dòng)脈狹窄程度平均值為（61.49±5.18）%，渦流數(shù)目平均值為（1.98±1.03）個(gè)，WSS 平均值為（5.78±1.39） Pa，WP 平均值為（4.68±1.23） kPa，V 平均值為（0.55±0.21）m/s。在穩(wěn)定組中，狹窄處的WP 值略高于加重組[（4.78±1.29 ） kPa vs.（4.52±1.54 ） kPa]，而狹窄處V 值略低于加重組[（0.55±0.19）m/s vs.（0.61±0.21） m/s]，但兩者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；渦流數(shù)目[（1.58±0.98）個(gè) vs.（2.47±1.01）個(gè)，P＜0.05]和WSS 值[（4.82±1.03）Pa vs.（6.77±1.51） Pa，P＜0.05]均低于加重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1 是1 例冠狀動(dòng)脈狹窄在1 年后進(jìn)行性加重的患者，對(duì)比圖1A 和1B 可以看到箭頭所指方向冠狀動(dòng)脈狹窄明顯加重；通過使用血流動(dòng)力學(xué)后處理軟件，用流線圖模擬出血管內(nèi)血流速度大?。▓D1C），圖中左上角色階代表速度大小，藍(lán)色為速度低值，紅色為速度高值，速度具體數(shù)值為色階右側(cè)數(shù)值，流線圖中可以看到在狹窄遠(yuǎn)心端有4 個(gè)渦流（圖1C，黑色箭頭）。1D 為WSS 分布圖，色階與數(shù)值意義同流線圖，可見狹窄處血管WSS 較狹窄近端及遠(yuǎn)端血管明顯更高。1E 與1F 分別代表血管的壓力分布圖以及血管狹窄處截面速度圖。

圖2 是1 例冠狀動(dòng)脈狹窄在1 年后還保持穩(wěn)定的患者，從圖2A 和2B 可以看到箭頭所指方向冠狀動(dòng)脈狹窄未發(fā)生明顯變化；通過使用血流動(dòng)力學(xué)后處理軟件模擬血流發(fā)現(xiàn)，在血流流線圖中未發(fā)現(xiàn)血管狹窄下方有渦流產(chǎn)生（圖2C，黑色箭頭）。而2D即血管WSS 分布圖可以發(fā)現(xiàn)狹窄處血管WSS 僅稍高于狹窄近端及遠(yuǎn)端血管。2E 與2F 分別代表血管的壓力分布圖以及血管狹窄處截面速度圖，與圖1加重患者的壓力分布圖以及血管狹窄處截面速度圖相比，未見明顯差異。

圖1 一例冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)行性加重患者冠狀動(dòng)脈造影和血流動(dòng)力學(xué)變化

圖2 一例冠狀動(dòng)脈狹窄穩(wěn)定的患者冠狀動(dòng)脈造影和血流動(dòng)力學(xué)變化

3 討論

本研究通過對(duì)比冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化性中度狹窄患者1 年后狹窄加重與穩(wěn)定的患者之間的相關(guān)指標(biāo)的差異，發(fā)現(xiàn)在兩組的基本信息與影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)差異未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)方面，我們發(fā)現(xiàn)在加重組有更多的血流渦流以及更高的WSS 值，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

人們普遍認(rèn)為，在存在危險(xiǎn)因素的情況下，WSS在早期動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[18]。低 WSS 是一種公認(rèn)的刺激因素，它通過在內(nèi)皮血管細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)答而促進(jìn)炎癥過程，并導(dǎo)致內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[5]。因此，WSS 被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局灶性發(fā)生的重要因素，并且許多研究主要研究 WSS 與動(dòng)脈粥樣硬化早期階段之間的關(guān)系[5-6，19]。Wahle 等[20]以血管內(nèi)超聲圖像的三維重建為基礎(chǔ)，研究48 例血管 WSS 和斑塊分布之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)局部 WSS和斑塊厚度之間呈反比關(guān)系。他們的研究結(jié)果證實(shí)，相對(duì)較低的WSS 與早期斑塊發(fā)展有關(guān)?？傊@些研究證實(shí)了生物力學(xué)的作用，特別是WSS 在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的起始中的作用。

CFD 研究的另一個(gè)主要目的之一是確定造成斑塊狹窄進(jìn)一步進(jìn)展或破裂的機(jī)械因素。Stone 等[21]報(bào)道了一項(xiàng)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展的數(shù)據(jù)，他們通過血管內(nèi)超聲測(cè)量血管壁厚度，發(fā)現(xiàn)在低WSS 斑塊中與斑塊的進(jìn)展和持續(xù)向血管外突出相關(guān)，但這些斑塊的WSS 值在6 個(gè)月后逐漸增加。Samady 等[12]最近也對(duì)此進(jìn)行了研究，他們對(duì)20 例患者斑塊的類型和數(shù)量進(jìn)行監(jiān)測(cè)，目的是探究WSS 與斑塊進(jìn)展之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在低WSS 和高WSS 處的冠狀動(dòng)脈斑塊是更易破裂的類型。然而，以上研究分析中均沒有包括斑塊表型數(shù)據(jù)。Corban 等[22]已經(jīng)解決了這個(gè)限制，他們研究探討了斑塊進(jìn)展和易損性以及斑塊的脆弱性，大斑塊和高WSS 的呈正比關(guān)系，即隨著內(nèi)膜增厚，冠狀動(dòng)脈中高WSS 的斑塊在隨訪期間易損斑塊轉(zhuǎn)化率會(huì)更高。

這些研究強(qiáng)調(diào)了局部WSS 值的價(jià)值，結(jié)合冠狀動(dòng)脈斑塊的形態(tài)和組成特征來預(yù)測(cè)斑塊進(jìn)展和脆弱性。另外有研究表明，低WSS 在早期斑塊進(jìn)展中，可能導(dǎo)致管腔變窄，斑塊繼續(xù)侵入腔內(nèi)，WSS 恢復(fù)正常，之后WSS 又開始升高。由此產(chǎn)生的高WSS可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，增加基質(zhì)金屬蛋白酶，從而誘導(dǎo)斑塊纖維帽變薄，使其更容易發(fā)生裂隙或破裂[17，23]。還有一些臨床研究支持高WSS 與斑塊易損性，斑塊破裂和擴(kuò)張性血管重塑相關(guān)的證據(jù)[24-25]。本研究的研究對(duì)象為冠狀動(dòng)脈中度狹窄患者，在加重組中表現(xiàn)為更高的WSS 值，這一結(jié)果與既往文獻(xiàn)研究結(jié)果類似，我們考慮在早期動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的形成可能與狹窄處血管壁的低WSS 值相關(guān)，而對(duì)于狹窄形成后，如中度狹窄患者狹窄進(jìn)一步加重則呈現(xiàn)高WSS 值。因此，通過使用CFD 技術(shù)，冠狀動(dòng)脈中度狹窄患者進(jìn)行臨床識(shí)別狹窄加重的高危風(fēng)險(xiǎn)，從而早期進(jìn)行干預(yù)，防止狹窄進(jìn)一步發(fā)展，從而避免嚴(yán)重不良后果的發(fā)生。

然而，本研究還是存在一些局限性，首先本研究是一項(xiàng)回顧性研究，可能證據(jù)等級(jí)比較低，因此，有望于將來能夠有大樣本量、前瞻性研究來進(jìn)一步研究。其次，血流動(dòng)力學(xué)模擬條件的設(shè)定還不是很完善，比如剛性壁、牛頓流體、血管出入口設(shè)置、血管滲透性等還沒有做到完全與真實(shí)的冠狀動(dòng)脈血管特征完全一致，最后，由于本文主要是在血流動(dòng)力學(xué)變化這一方面進(jìn)行分析，而對(duì)與冠狀動(dòng)脈狹窄相關(guān)的其他因素沒有考慮在內(nèi)（如血管的病理狀態(tài)等），因此可能對(duì)結(jié)果也帶來一定的誤差。

通過本研究我們發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用高分辨率CT 圖像可以準(zhǔn)確的重建出冠狀動(dòng)脈的三維血管模型。并且我們通過對(duì)比冠狀動(dòng)脈中度狹窄患者隨訪加重和穩(wěn)定的兩組患者，發(fā)現(xiàn)血管狹窄進(jìn)一步加重，可能與狹窄處更多的渦流以及更高的WSS 值相關(guān)，這為臨床做出決策提供了一些理論依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突